JP2000136183A - Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法 - Google Patents
Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬あるいは工業中間体などとして有用なN-
ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の、工業的に優れ
た新規製造方法を提供する。 【解決手段】 水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミ
ニウムナトリウムと環状アミン(I)から誘導された還元
剤を用い、必要に応じてアルカリ金属低級アルコラート
(IV)を加え、N-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(I
I)を還元する。 【化１】
ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の、工業的に優れ
た新規製造方法を提供する。 【解決手段】 水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミ
ニウムナトリウムと環状アミン(I)から誘導された還元
剤を用い、必要に応じてアルカリ金属低級アルコラート
(IV)を加え、N-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(I
I)を還元する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】N-ベンジル-4-ホルミルピペリジ
ンは、例えば老年性痴呆症・アルツハイマー病の治療薬
である塩酸ドネペジル(Donepezil Hydrochloride)の重
要な製造中間体として利用されている。従って本発明
は、医薬等の工業中間体として有用なN-ベンジル-4-ホ
ルミルピペリジンの、工業的に優れた新規製造方法に関
する。
ンは、例えば老年性痴呆症・アルツハイマー病の治療薬
である塩酸ドネペジル(Donepezil Hydrochloride)の重
要な製造中間体として利用されている。従って本発明
は、医薬等の工業中間体として有用なN-ベンジル-4-ホ
ルミルピペリジンの、工業的に優れた新規製造方法に関
する。
【０００２】
【従来技術】従来N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
は、主に下記合成法により製造されてきた。 (1) N-ベンジル-4-ピペリドンとMe2S(O)=CH2を反応させ
て6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンと
し、次いで三フッ化ホウ素・エーテル錯体で処理する。
(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.) (2) N-ベンジル-4-ピペリドンとメトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウム塩を反応させてN-ベンジル-4-(メト
キシメチレン)ピペリジンとし、次いで加水分解する。
(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.、特開昭64-79,151号公
報の実施例3a) (3) N-ベンジル-4-ピペリドンとトリメチルシリルジア
ゾメタンを、過剰量のジイソプロピルアミンの存在下に
反応させてエナミンとし、次いでアルデヒドに転換す
る。(Synlett,2,109,1994.) (4) N-ベンジルピペリジンカルボン酸エチルを水素化ジ
イソブチルアルミニウムで還元する。(US-5,428,043号
公報の実施例2)
は、主に下記合成法により製造されてきた。 (1) N-ベンジル-4-ピペリドンとMe2S(O)=CH2を反応させ
て6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンと
し、次いで三フッ化ホウ素・エーテル錯体で処理する。
(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.) (2) N-ベンジル-4-ピペリドンとメトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウム塩を反応させてN-ベンジル-4-(メト
キシメチレン)ピペリジンとし、次いで加水分解する。
(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.、特開昭64-79,151号公
報の実施例3a) (3) N-ベンジル-4-ピペリドンとトリメチルシリルジア
ゾメタンを、過剰量のジイソプロピルアミンの存在下に
反応させてエナミンとし、次いでアルデヒドに転換す
る。(Synlett,2,109,1994.) (4) N-ベンジルピペリジンカルボン酸エチルを水素化ジ
イソブチルアルミニウムで還元する。(US-5,428,043号
公報の実施例2)
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】しかし、(1)の方
法で用いるMe2S(O)=CH2は不安定で市販もされていない
ため要時調製する必要があり、工業的に利用することは
できなかった。(2)で用いるメトキシメチルトリフェニ
ルホスホニウム塩、例えば塩化メトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウムは、収率や反応性上は優れた試薬であ
るが、高価である上に、分子量が極めて大きいため大量
の反応残渣の処理が大変であり、工業的製造法としては
適していなかった。(3)で用いるトリメチルシリルジア
ゾメタンはヘキサン溶液で市販されているが、極めて引
火性が高く刺激性もありかつ高価であるため、工業的製
造法としては適していなかった。(4)で用いる水素化ジ
イソブチルアルミニウムは、トルエンまたはTHF溶液と
して市販されているが、湿気により失活しやすく発火性
・引火性が高い上に、収率も低く、さらに超低温(-78
℃)下に反応させる必要もあり、工業的製造法としては
適していなかった。このように、N-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジンの工業的に優れた製造方法は、いまだに確
立されていないのが現状であり、新たな優れた方法が求
められていた。
法で用いるMe2S(O)=CH2は不安定で市販もされていない
ため要時調製する必要があり、工業的に利用することは
できなかった。(2)で用いるメトキシメチルトリフェニ
ルホスホニウム塩、例えば塩化メトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウムは、収率や反応性上は優れた試薬であ
るが、高価である上に、分子量が極めて大きいため大量
の反応残渣の処理が大変であり、工業的製造法としては
適していなかった。(3)で用いるトリメチルシリルジア
ゾメタンはヘキサン溶液で市販されているが、極めて引
火性が高く刺激性もありかつ高価であるため、工業的製
造法としては適していなかった。(4)で用いる水素化ジ
イソブチルアルミニウムは、トルエンまたはTHF溶液と
して市販されているが、湿気により失活しやすく発火性
・引火性が高い上に、収率も低く、さらに超低温(-78
℃)下に反応させる必要もあり、工業的製造法としては
適していなかった。このように、N-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジンの工業的に優れた製造方法は、いまだに確
立されていないのが現状であり、新たな優れた方法が求
められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
後述の方法により、目的とするN-ベンジル-4-ホルミル
ピペリジンを高収率、簡便、安全かつ安価に得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。従って本発明
は、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの工業的に優れ
た製造法を提供するものである。
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
後述の方法により、目的とするN-ベンジル-4-ホルミル
ピペリジンを高収率、簡便、安全かつ安価に得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。従って本発明
は、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの工業的に優れ
た製造法を提供するものである。
【０００５】続いて本発明について詳述する。本発明は
N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの製造法であり、下
記化学反応式で表される。（式中Rは、前記と同様の意
味を有する。）
N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの製造法であり、下
記化学反応式で表される。（式中Rは、前記と同様の意
味を有する。）
【０００６】
【化３】
【０００７】ここで本発明にかかる環状アミン(I)は、>
NH基を含む環状アミンの遊離体であれば限定されない
が、具体的には例えばピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、N-メチルピペラジン等を挙げることができ、単独
でも混合物でもよい。これらの中でもピロリジンがより
好ましい結果を与える。なお環状アミン(I)に代えて、
ジエチルアミン等の鎖状アミンを用いても反応は進行す
るが、反応が目的とするアルデヒド体で止まらずアルコ
ール体まで過剰に進行する問題点があり、環状アミン
(I)の使用が選択性において極めてよい結果を与える。
（比較例１参照）
NH基を含む環状アミンの遊離体であれば限定されない
が、具体的には例えばピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、N-メチルピペラジン等を挙げることができ、単独
でも混合物でもよい。これらの中でもピロリジンがより
好ましい結果を与える。なお環状アミン(I)に代えて、
ジエチルアミン等の鎖状アミンを用いても反応は進行す
るが、反応が目的とするアルデヒド体で止まらずアルコ
ール体まで過剰に進行する問題点があり、環状アミン
(I)の使用が選択性において極めてよい結果を与える。
（比較例１参照）
【０００８】また本発明において還元剤として利用する
水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウ
ムは、化学式 [(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na で表され[CAS登
録番号:22722-98-1]、通常はトルエン溶液として市販さ
れている。
水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウ
ムは、化学式 [(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na で表され[CAS登
録番号:22722-98-1]、通常はトルエン溶液として市販さ
れている。
【０００９】次に本発明にかかるN-ベンジルピペリジン
カルボン酸誘導体(II)は下記一般式で表される。
カルボン酸誘導体(II)は下記一般式で表される。
【００１０】
【化４】
【００１１】式中、Rは水素原子、置換されていてもよ
い低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニ
ル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換さ
れていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていて
もよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリー
ル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換さ
れていてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。
い低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニ
ル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換さ
れていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていて
もよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリー
ル基、置換されていてもよいアラルキル基または置換さ
れていてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。
【００１２】ここでRの定義としてより具体的には、例
えば水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ハロゲン
化アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル
基、シアノ低級アルキル基、ニトロ低級アルキル基、低
級アルキルチオアルキル基、メルカプト低級アルキル
基、低級アシルアルキル基、窒素原子が置換されていて
もよいアミノ低級アルキル基、ヘテロ原子を含む環から
誘導された基、アリール基、低級アルキルアリール基、
低級アルコキシアリール基、ハロゲン化アリール基、シ
アノアリール基、ニトロアリール基、ヒドロキシアリー
ル基、メルカプトアリール基、アシルアリール基、ヘテ
ロアリール基、低級アルキルヘテロアリール基、低級ア
ルコキシヘテロアリール基、ハロゲン化ヘテロアリール
基、シアノヘテロアリール基、ニトロヘテロアリール
基、ヒドロキシヘテロアリール基、メルカプトヘテロア
リール基、アシルヘテロアリール基、アラルキル基、低
級アルキルアラルキル基、低級アルコキシアラルキル
基、ハロゲン化アラルキル基、シアノアラルキル基、ニ
トロアラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、メルカプ
トアラルキル基、アシルアラルキル基、へテロアリール
アルキル基、低級アルキルへテロアリールアルキル基、
低級アルコキシへテロアリールアルキル基、ハロゲン化
へテロアリールアルキル基、シアノへテロアリールアル
キル基、ニトロへテロアリールアルキル基、ヒドロキシ
へテロアリールアルキル基、メルカプトへテロアリール
アルキル基またはアシルへテロアリールアルキル基等を
挙げることができる。これらの中でも低級アルキル基が
より好ましい。
えば水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ハロゲン
化アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル
基、シアノ低級アルキル基、ニトロ低級アルキル基、低
級アルキルチオアルキル基、メルカプト低級アルキル
基、低級アシルアルキル基、窒素原子が置換されていて
もよいアミノ低級アルキル基、ヘテロ原子を含む環から
誘導された基、アリール基、低級アルキルアリール基、
低級アルコキシアリール基、ハロゲン化アリール基、シ
アノアリール基、ニトロアリール基、ヒドロキシアリー
ル基、メルカプトアリール基、アシルアリール基、ヘテ
ロアリール基、低級アルキルヘテロアリール基、低級ア
ルコキシヘテロアリール基、ハロゲン化ヘテロアリール
基、シアノヘテロアリール基、ニトロヘテロアリール
基、ヒドロキシヘテロアリール基、メルカプトヘテロア
リール基、アシルヘテロアリール基、アラルキル基、低
級アルキルアラルキル基、低級アルコキシアラルキル
基、ハロゲン化アラルキル基、シアノアラルキル基、ニ
トロアラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、メルカプ
トアラルキル基、アシルアラルキル基、へテロアリール
アルキル基、低級アルキルへテロアリールアルキル基、
低級アルコキシへテロアリールアルキル基、ハロゲン化
へテロアリールアルキル基、シアノへテロアリールアル
キル基、ニトロへテロアリールアルキル基、ヒドロキシ
へテロアリールアルキル基、メルカプトへテロアリール
アルキル基またはアシルへテロアリールアルキル基等を
挙げることができる。これらの中でも低級アルキル基が
より好ましい。
【００１３】なお本発明における低級アルキル基とは、
炭素数１〜６の鎖状または分枝状のアルキル基を意味
し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等を挙げることができる。低級アルコ
キシ基とは、前記低級アルキル基に酸素原子が結合した
基を意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ
基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、
i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基等を挙げることができる。ハロゲン原子と
してより具体的には、例えば塩素原子、臭素原子、フッ
素原子等を挙げることができる。
炭素数１〜６の鎖状または分枝状のアルキル基を意味
し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等を挙げることができる。低級アルコ
キシ基とは、前記低級アルキル基に酸素原子が結合した
基を意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ
基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、
i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基等を挙げることができる。ハロゲン原子と
してより具体的には、例えば塩素原子、臭素原子、フッ
素原子等を挙げることができる。
【００１４】ここで、N-ベンジルピペリジンカルボン酸
誘導体(II)の具体例として、例えば下記化合物を挙げる
ことができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸メチル (2) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸エチル (3) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸プロピル (4) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸フェニル (5) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル なおN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)は、4-
ピリジンカルボン酸等から合成することもできるし、医
薬原料・試薬・工業原料等として入手することも可能で
ある。
誘導体(II)の具体例として、例えば下記化合物を挙げる
ことができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸メチル (2) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸エチル (3) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸プロピル (4) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸フェニル (5) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル なおN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)は、4-
ピリジンカルボン酸等から合成することもできるし、医
薬原料・試薬・工業原料等として入手することも可能で
ある。
【００１５】最後に本発明にかかるN-ベンジル-4-ホル
ミルピペリジン(III)は、本発明の目的化合物であり、
下記化学式で表される。 [CAS登録番号:22065-85-6]
ミルピペリジン(III)は、本発明の目的化合物であり、
下記化学式で表される。 [CAS登録番号:22065-85-6]
【００１６】
【化５】
【００１７】次に、本発明の反応方法について述べる。
（化３参照） 本発明においては、まず水素化ビス(2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウムと環状アミン(I)を反応させ
て還元剤を調製する(工程１)。本還元剤は新規化合物で
あり、カルボン酸あるいはエステルを還元して選択的に
アルデヒドを得る反応において有用である。
（化３参照） 本発明においては、まず水素化ビス(2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウムと環状アミン(I)を反応させ
て還元剤を調製する(工程１)。本還元剤は新規化合物で
あり、カルボン酸あるいはエステルを還元して選択的に
アルデヒドを得る反応において有用である。
【００１８】水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニ
ウムナトリウムと環状アミン(I)の使用量は限定されな
いが、通常は水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニ
ウムナトリウムをN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導
体(II)に対し１当量以上、より好ましくは１〜３当量以
上、環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエトキシ)
アルミニウムナトリウムに対し１当量以上使用すること
が好ましい。
ウムナトリウムと環状アミン(I)の使用量は限定されな
いが、通常は水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニ
ウムナトリウムをN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導
体(II)に対し１当量以上、より好ましくは１〜３当量以
上、環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエトキシ)
アルミニウムナトリウムに対し１当量以上使用すること
が好ましい。
【００１９】上記により調製した還元剤は、それ単独で
優れた反応性および選択性を有するが、さらにアルカリ
金属アルコラート(IV)を加えることにより、副生物の生
成を抑制して、より効率的に目的物を得ることができ
る。
優れた反応性および選択性を有するが、さらにアルカリ
金属アルコラート(IV)を加えることにより、副生物の生
成を抑制して、より効率的に目的物を得ることができ
る。
【００２０】ここで本発明にかかるアルカリ金属アルコ
ラート(IV)とは、アルカリ金属と炭素数１〜６の低級ア
ルコールもしくはフェノール類が反応して得られるもの
であれば限定されないが、具体的には例えばナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、ナ
トリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシ
ド、ナトリウム・フェノキシド等を挙げることができ
る。これらの中でもカリウム・t-ブトキシド、ナトリウ
ム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシド、ナ
トリウム・フェノキシドがより好ましい。
ラート(IV)とは、アルカリ金属と炭素数１〜６の低級ア
ルコールもしくはフェノール類が反応して得られるもの
であれば限定されないが、具体的には例えばナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、ナ
トリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシ
ド、ナトリウム・フェノキシド等を挙げることができ
る。これらの中でもカリウム・t-ブトキシド、ナトリウ
ム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシド、ナ
トリウム・フェノキシドがより好ましい。
【００２１】なお本発明にかかるアルカリ金属アルコラ
ート(IV)は、試薬・工業原料等として入手可能であり、
アルカリ金属と低級アルコールもしくはフェノール類か
ら製造することもできる。
ート(IV)は、試薬・工業原料等として入手可能であり、
アルカリ金属と低級アルコールもしくはフェノール類か
ら製造することもできる。
【００２２】アルカリ金属アルコラート(IV)の使用量も
限定されないが、通常はN-ベンジルピペリジンカルボン
酸誘導体(II)に対し0.01〜0.3当量を、好ましくは0.03
〜0.25当量を、さらに好ましくは0.05〜0.2当量を使用
する。
限定されないが、通常はN-ベンジルピペリジンカルボン
酸誘導体(II)に対し0.01〜0.3当量を、好ましくは0.03
〜0.25当量を、さらに好ましくは0.05〜0.2当量を使用
する。
【００２３】本反応において、溶媒は使用あるいは不使
用いずれでもよいが、撹拌効率を高め反応温度のコント
ロールを容易にする目的では使用が好ましい。利用でき
る溶媒としては、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アル
ミニウムナトリウム、環状アミン(I)あるいはアルカリ
金属アルコラート(IV)に対して不活性な溶媒であれば限
定されないが、通常はベンゼン、トルエン、キシレン、
石油ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン(以下、THF)、ジオ
キサン、ジオキソラン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等を用いることができ、中でもTHF、t-ブチルメ
チルエーテルがより好ましい。
用いずれでもよいが、撹拌効率を高め反応温度のコント
ロールを容易にする目的では使用が好ましい。利用でき
る溶媒としては、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アル
ミニウムナトリウム、環状アミン(I)あるいはアルカリ
金属アルコラート(IV)に対して不活性な溶媒であれば限
定されないが、通常はベンゼン、トルエン、キシレン、
石油ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン(以下、THF)、ジオ
キサン、ジオキソラン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等を用いることができ、中でもTHF、t-ブチルメ
チルエーテルがより好ましい。
【００２４】溶媒の使用量も限定されないが、通常は環
状アミン(I) 1gに対して、0.1〜100mlを、より好ましく
は0.5〜50mlを、さらに好ましくは1〜30mlを使用する。
状アミン(I) 1gに対して、0.1〜100mlを、より好ましく
は0.5〜50mlを、さらに好ましくは1〜30mlを使用する。
【００２５】反応温度も限定されないが、通常は-78℃
〜室温、好ましくは -50℃〜室温、より好ましくは -30
℃〜室温の範囲から選択される。
〜室温、好ましくは -50℃〜室温、より好ましくは -30
℃〜室温の範囲から選択される。
【００２６】反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等に
より異なるが、通常は数時間以内に終了する。なお添加
する順序も限定されず、水素化ビス(2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウムを環状アミン(I)に加えても
よいし、逆に環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエ
トキシ)アルミニウムナトリウムに加えてもよい。ま
た、アルカリ金属アルコラート(IV)を加える場合にも、
アルカリ金属アルコラート(IV)、水素化ビス(2-メトキ
シエトキシ)アルミニウムナトリウムおよび環状アミン
(I)を加える順序は限定されない。また本反応は、窒
素、アルゴン等の不活性ガス気流下に行うことにより、
目的物の収率あるいは純度において、よりよい結果が得
られる。
より異なるが、通常は数時間以内に終了する。なお添加
する順序も限定されず、水素化ビス(2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウムを環状アミン(I)に加えても
よいし、逆に環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエ
トキシ)アルミニウムナトリウムに加えてもよい。ま
た、アルカリ金属アルコラート(IV)を加える場合にも、
アルカリ金属アルコラート(IV)、水素化ビス(2-メトキ
シエトキシ)アルミニウムナトリウムおよび環状アミン
(I)を加える順序は限定されない。また本反応は、窒
素、アルゴン等の不活性ガス気流下に行うことにより、
目的物の収率あるいは純度において、よりよい結果が得
られる。
【００２７】続いて本発明においては、上記新規還元剤
を用いてN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)を
還元し、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
(III)を得る(工程２)。本反応の温度も限定されない
が、通常は-78℃〜室温、好ましくは -50℃〜室温、よ
り好ましくは -30℃〜室温の範囲から選択される。反応
時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通
常は数時間以内に終了する。なお添加する順序も限定さ
れず、上記還元剤をN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘
導体(II)に加えてもよいし、逆にN-ベンジルピペリジン
カルボン酸誘導体(II)を上記還元剤に加えてもよい。ま
た本反応は、窒素等の不活性ガス気流下に行うことによ
り、よりよい結果が得られる。
を用いてN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)を
還元し、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
(III)を得る(工程２)。本反応の温度も限定されない
が、通常は-78℃〜室温、好ましくは -50℃〜室温、よ
り好ましくは -30℃〜室温の範囲から選択される。反応
時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通
常は数時間以内に終了する。なお添加する順序も限定さ
れず、上記還元剤をN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘
導体(II)に加えてもよいし、逆にN-ベンジルピペリジン
カルボン酸誘導体(II)を上記還元剤に加えてもよい。ま
た本反応は、窒素等の不活性ガス気流下に行うことによ
り、よりよい結果が得られる。
【００２８】反応終了後は、過剰の還元剤をアセトン等
でクエンチし、不溶物を濾別した後、適宜水洗・乾燥・
濃縮して粗生成物が得られるし、反応液をアルカリ水溶
液に加えて分解した後、抽出・水洗・乾燥・濃縮しても
よい。粗生成物は各種カラムクロマトグラフィー、蒸留
等の常法により精製することもできるし、無精製で次の
工程に用いても差し支えない純度も有する。
でクエンチし、不溶物を濾別した後、適宜水洗・乾燥・
濃縮して粗生成物が得られるし、反応液をアルカリ水溶
液に加えて分解した後、抽出・水洗・乾燥・濃縮しても
よい。粗生成物は各種カラムクロマトグラフィー、蒸留
等の常法により精製することもできるし、無精製で次の
工程に用いても差し支えない純度も有する。
【００２９】なお特開昭51-125,003号公報には、以下の
発明が開示されている。 (1) 有機カルボン酸もしくはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3
で示される化合物で還元することを特徴とするアルデヒ
ドの新規製法。 (2) 水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化アルミ
ニウムに約１〜３モル比の第２級アミンを反応させるこ
とを特徴とする一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3で
示される化合物の製法。 特開昭51-125,003号公報もカルボン酸またはエステルか
らアルデヒドを得る方法に関する発明であるが、本発明
とは還元剤が全く異なる上、本発明にかかるN-ベンジル
-4-ホルミルピペリジン(III)を得る具体例の開示はな
い。
発明が開示されている。 (1) 有機カルボン酸もしくはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3
で示される化合物で還元することを特徴とするアルデヒ
ドの新規製法。 (2) 水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化アルミ
ニウムに約１〜３モル比の第２級アミンを反応させるこ
とを特徴とする一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3で
示される化合物の製法。 特開昭51-125,003号公報もカルボン酸またはエステルか
らアルデヒドを得る方法に関する発明であるが、本発明
とは還元剤が全く異なる上、本発明にかかるN-ベンジル
-4-ホルミルピペリジン(III)を得る具体例の開示はな
い。
【００３０】水素化リチウムアルミニウムは、単体の粉
末あるいはペレットでは発火性が高く、皮膚に対する腐
食性も有するため、工業的に取り扱うことは難しかっ
た。一方、発火性や取り扱い性の改善・向上を図るた
め、水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン
溶液等も開発・市販されているが、引火性や価格面での
難点は依然として改善されていなかった。さらに水素化
リチウムアルミニウムは、反応残渣の処理が大変であ
り、この点においても工業的製造法として適していなか
った。水素化アルミニウムに関しては不安定なため市販
されておらず、要時、水素化リチウムと塩化アルミニウ
ムをエーテル中で調製する必要があり、水素化リチウム
の発火性・易分解性、塩化アルミニウムの塩酸ガス発生
・易分解性、エーテルの引火性等、数多くの問題があ
り、工業的に用いることは不可能であった。
末あるいはペレットでは発火性が高く、皮膚に対する腐
食性も有するため、工業的に取り扱うことは難しかっ
た。一方、発火性や取り扱い性の改善・向上を図るた
め、水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン
溶液等も開発・市販されているが、引火性や価格面での
難点は依然として改善されていなかった。さらに水素化
リチウムアルミニウムは、反応残渣の処理が大変であ
り、この点においても工業的製造法として適していなか
った。水素化アルミニウムに関しては不安定なため市販
されておらず、要時、水素化リチウムと塩化アルミニウ
ムをエーテル中で調製する必要があり、水素化リチウム
の発火性・易分解性、塩化アルミニウムの塩酸ガス発生
・易分解性、エーテルの引火性等、数多くの問題があ
り、工業的に用いることは不可能であった。
【００３１】さらに特開昭51-125,003号公報の条件を、
例えばN-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルやN-ベン
ジル-4-イソニペコチン酸エチルに応用しても、実際に
はよい結果は得られなかった。（比較例２参照）
例えばN-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルやN-ベン
ジル-4-イソニペコチン酸エチルに応用しても、実際に
はよい結果は得られなかった。（比較例２参照）
【００３２】また下記の文献にも特開昭51-125,003号公
報と同様の発明が開示されているが、やはり本発明とは
還元剤が全く異なり、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジ
ン(III)への応用例や言及もない。 (1) Chemistry Letters,1447-1450,1974. (2) Chemistry Letters,215-218,1975. (3) Chemistry Letters,875-878,1975. (4) Helv.Chim.Acta,60,3025,1977. (5) Org.React.,36,249,1988.
報と同様の発明が開示されているが、やはり本発明とは
還元剤が全く異なり、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジ
ン(III)への応用例や言及もない。 (1) Chemistry Letters,1447-1450,1974. (2) Chemistry Letters,215-218,1975. (3) Chemistry Letters,875-878,1975. (4) Helv.Chim.Acta,60,3025,1977. (5) Org.React.,36,249,1988.
【００３３】次に特公昭50-28,404号(US-3,660,416号公
報)には、「0℃を超えない温度で、……エーテルまたは
芳香族炭化水素溶媒中で、一般式R3COOR4……で表され
るエステル類を、一般式NaAlHx(OR8)4-xで表されるナト
リウムアルミニウムハイドライドで還元することを特徴
とする一般式R3CHO……で表されるアルデヒド類の製造
法」が開示されている。しかし後述の比較例３のごと
く、本発明にかかるN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘
導体(II)に特公昭50-28,404号の方法を適用しても、副
生物が多く、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジン(III)の収率は低かった。以上述べたように、本発
明は従来技術と比較して、驚くべき優れた効果を有して
いることが明らかである。
報)には、「0℃を超えない温度で、……エーテルまたは
芳香族炭化水素溶媒中で、一般式R3COOR4……で表され
るエステル類を、一般式NaAlHx(OR8)4-xで表されるナト
リウムアルミニウムハイドライドで還元することを特徴
とする一般式R3CHO……で表されるアルデヒド類の製造
法」が開示されている。しかし後述の比較例３のごと
く、本発明にかかるN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘
導体(II)に特公昭50-28,404号の方法を適用しても、副
生物が多く、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジン(III)の収率は低かった。以上述べたように、本発
明は従来技術と比較して、驚くべき優れた効果を有して
いることが明らかである。
【００３４】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ N-ベンジル-4-ホルミルピペリジ
ンの合成
ンの合成
【００３５】
【化６】
【００３６】65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アル
ミニウムナトリウム／トルエン溶液6.22g(20mmol)を無
水THF(20ml)に溶解し、窒素気流下、-10℃にて攪拌しつ
つ、ピロリジン 1.56g(22mmol)／無水THF(6.5ml)溶液を
15分かけて滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌
して還元試薬を調製した。N-ベンジル-4-イソニペコチ
ン酸メチル 2.33g(10mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、
この溶液を-10℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還
元試薬を30分を要して滴下し、さらに1時間同温にて反
応させた。次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセ
トン(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下し
た。析出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(2
0ml)にて洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物
1.95gを得た。この淡黄色油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル系)を用いて精
製し、無色油状の標題化合物 1.55gを得た。(収率；76.
6%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.63(2H,dd,J=4Hz,10
Hz)、1.84(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.06(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、
2.24(1H,m)、2.82(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.50(2H,S)、7.28
(3H,S)、7.31(2H,S)、9.62(1H,S). IR； 2820,2720,1725cm-1. Mass； M+ 203.
ミニウムナトリウム／トルエン溶液6.22g(20mmol)を無
水THF(20ml)に溶解し、窒素気流下、-10℃にて攪拌しつ
つ、ピロリジン 1.56g(22mmol)／無水THF(6.5ml)溶液を
15分かけて滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌
して還元試薬を調製した。N-ベンジル-4-イソニペコチ
ン酸メチル 2.33g(10mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、
この溶液を-10℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還
元試薬を30分を要して滴下し、さらに1時間同温にて反
応させた。次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセ
トン(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下し
た。析出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(2
0ml)にて洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物
1.95gを得た。この淡黄色油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル系)を用いて精
製し、無色油状の標題化合物 1.55gを得た。(収率；76.
6%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.63(2H,dd,J=4Hz,10
Hz)、1.84(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.06(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、
2.24(1H,m)、2.82(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.50(2H,S)、7.28
(3H,S)、7.31(2H,S)、9.62(1H,S). IR； 2820,2720,1725cm-1. Mass； M+ 203.
【００３７】実施例２〜４ N-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジンの合成 実施例１のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、
モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例１と同様の条
件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
ペリジンの合成 実施例１のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、
モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例１と同様の条
件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
【００３８】実施例５〜８ N-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジンの合成 実施例１の N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルに代
えて、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10
mmol)を用い、環状アミンとしてピロリジン、N-メチル
ピペラジン、モルホリン、ピペリジン(各20mmol)を用い
て、実施例１と同様の条件・操作にて処理し、以下の結
果を得た。
ペリジンの合成 実施例１の N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルに代
えて、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10
mmol)を用い、環状アミンとしてピロリジン、N-メチル
ピペラジン、モルホリン、ピペリジン(各20mmol)を用い
て、実施例１と同様の条件・操作にて処理し、以下の結
果を得た。
【００３９】実施例９ N-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジンの合成 65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナト
リウム／トルエン溶液93.3g(0.3mol)を無水THF(300ml)
に溶解し、窒素気流下、-15〜-10℃にて攪拌しつつ、ピ
ロリジン 21.3g(0.3mol)／無水THF(100ml)溶液を1時間
かけて滴下した。滴下終了後も-10℃にて1時間攪拌し、
還元試薬を調製した。N-ベンジル-４-イソニペコチン酸
エチル 49.4g(0.2mol)を無水THF(200ml)に溶解し、この
溶液を-15℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試
薬を1.5時間かけて滴下し、さらに1時間同温にて反応さ
せた。次いで-5℃にて、反応液を2N-水酸化ナトリウム
水溶液(200ml)／メタノール(200ml)の混合液中に1時間
かけて滴下した。有機層を分液し、水洗後、減圧濃縮し
て黄色油状物 41.4gを得た。これを、5N-塩酸(100ml)と
トルエン(100ml)に溶解し、0〜5℃にて2時間攪拌した
後、5N-水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を滴下してpH12
に調整し、トルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して淡
黄色油状物 40.7gを得た。これを精溜塔を付けて精密蒸
留し、沸点115℃/0.3mmHgにて、無色油状の標題化合物
30.4gを得た。(収率；74.9%) なお得られた生成物の1H-NMR、IR、Mass各データは、実施
例１の結果と一致した。
ジンの合成 65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナト
リウム／トルエン溶液93.3g(0.3mol)を無水THF(300ml)
に溶解し、窒素気流下、-15〜-10℃にて攪拌しつつ、ピ
ロリジン 21.3g(0.3mol)／無水THF(100ml)溶液を1時間
かけて滴下した。滴下終了後も-10℃にて1時間攪拌し、
還元試薬を調製した。N-ベンジル-４-イソニペコチン酸
エチル 49.4g(0.2mol)を無水THF(200ml)に溶解し、この
溶液を-15℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試
薬を1.5時間かけて滴下し、さらに1時間同温にて反応さ
せた。次いで-5℃にて、反応液を2N-水酸化ナトリウム
水溶液(200ml)／メタノール(200ml)の混合液中に1時間
かけて滴下した。有機層を分液し、水洗後、減圧濃縮し
て黄色油状物 41.4gを得た。これを、5N-塩酸(100ml)と
トルエン(100ml)に溶解し、0〜5℃にて2時間攪拌した
後、5N-水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を滴下してpH12
に調整し、トルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して淡
黄色油状物 40.7gを得た。これを精溜塔を付けて精密蒸
留し、沸点115℃/0.3mmHgにて、無色油状の標題化合物
30.4gを得た。(収率；74.9%) なお得られた生成物の1H-NMR、IR、Mass各データは、実施
例１の結果と一致した。
【００４０】実施例１０〜１２ N-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジンの合成 実施例９のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、
モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例９と同様の条
件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
ルピペリジンの合成 実施例９のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、
モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例９と同様の条
件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
【００４１】実施例１３ N-ベンジル-4-ホルミルピペ
リジンの合成 （カリウム・t-ブトキシドの添加）65%-水素化ビス(2-メ
トキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶
液72.6g(0.233mol)をt-ブチルメチルエーテル(以下、MT
BE) 188gに溶解し、窒素気流下、-25℃に冷却した。こ
こにピロリジン 21.1g(0.293mol)／MTBE 51.4g溶液を2
時間かけて滴下した。滴下終了後さらに2時間攪拌し
た。さらにカリウム・t-ブトキシド 1.85g(0.0164mol)／
THF 8.1g溶液を加え、1時間撹拌して還元試薬を調製し
た。N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチル 29.3g(0.1
18mol)をMTBE 86.6gに溶解し、窒素気流下に、約10℃で
攪拌しつつ、上記還元試薬を4時間かけて滴下し、室温
にてさらに1時間撹拌した。冷却下、反応液を4N-水酸化
ナトリウム水溶液(187ml)中に滴下した。30分撹拌した
後、水(200ml)を加え、有機層を分液した。有機層を、
水洗・乾燥・減圧濃縮して黄色油状の標題化合物 23.6g
を得た。（収率；97.8%、GLC純度；96.0%）
リジンの合成 （カリウム・t-ブトキシドの添加）65%-水素化ビス(2-メ
トキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶
液72.6g(0.233mol)をt-ブチルメチルエーテル(以下、MT
BE) 188gに溶解し、窒素気流下、-25℃に冷却した。こ
こにピロリジン 21.1g(0.293mol)／MTBE 51.4g溶液を2
時間かけて滴下した。滴下終了後さらに2時間攪拌し
た。さらにカリウム・t-ブトキシド 1.85g(0.0164mol)／
THF 8.1g溶液を加え、1時間撹拌して還元試薬を調製し
た。N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチル 29.3g(0.1
18mol)をMTBE 86.6gに溶解し、窒素気流下に、約10℃で
攪拌しつつ、上記還元試薬を4時間かけて滴下し、室温
にてさらに1時間撹拌した。冷却下、反応液を4N-水酸化
ナトリウム水溶液(187ml)中に滴下した。30分撹拌した
後、水(200ml)を加え、有機層を分液した。有機層を、
水洗・乾燥・減圧濃縮して黄色油状の標題化合物 23.6g
を得た。（収率；97.8%、GLC純度；96.0%）
【００４２】実施例１４〜１９ N-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジンの合成 （アルカリ金属アルコラート(IV)の添加）実施例13と同
様の条件・操作にて、アルカリ金属アルコラート(IV)を
下記条件にて添加し、以下の結果を得た。 * N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチルに対するアル
カリ金属アルコラート(IV)のモル比
ルピペリジンの合成 （アルカリ金属アルコラート(IV)の添加）実施例13と同
様の条件・操作にて、アルカリ金属アルコラート(IV)を
下記条件にて添加し、以下の結果を得た。 * N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチルに対するアル
カリ金属アルコラート(IV)のモル比
【００４３】製造例１ N-ベンジル-4-イソニペコチン
酸メチルの合成
酸メチルの合成
【００４４】
【化７】
【００４５】イソニコチン酸メチル 40g(0.29mol)、5%-
ロジウム／炭素触媒(50%湿性) 8gをメタノール(200ml)
に懸濁させ、中圧還元装置にて40℃、4kg/cm2の水素圧
で4時間接触還元した。不溶物を濾過後、減圧濃縮し
て、無色油状のイソニペコチン酸メチル 39.7gを得た。
(収率；94.7%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.44(1H,broad)、1.52
(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.82(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.34(1H.
m)、2.56(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、3.04(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、
3.63(3H,S).
ロジウム／炭素触媒(50%湿性) 8gをメタノール(200ml)
に懸濁させ、中圧還元装置にて40℃、4kg/cm2の水素圧
で4時間接触還元した。不溶物を濾過後、減圧濃縮し
て、無色油状のイソニペコチン酸メチル 39.7gを得た。
(収率；94.7%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.44(1H,broad)、1.52
(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.82(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.34(1H.
m)、2.56(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、3.04(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、
3.63(3H,S).
【００４６】上記イソニペコチン酸メチル 27g(0.188mo
l)、炭酸水素ナトリウム 15.9g(0.19mol)、塩化ベンジ
ル 23.9g(0.19mol)、アセトン(70ml)、水(70ml)を混合
し、70℃にて3時間攪拌還流した。反応液を冷却後、ト
ルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物 40.2gを得た。これを減圧蒸留し、沸点
110〜112℃/0.1mmHgにて無色油状の標題化合物 38.8gを
得た。(収率；88.6%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.66(2H,dd,J=4Hz,10
Hz)、1.77(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、1.94(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、
2.22(1H,m)、2.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.40(2H,S)、3.58
(3H,S)、7.22(3H,S)、7.28(2H,S). Mass； M+ 233.
l)、炭酸水素ナトリウム 15.9g(0.19mol)、塩化ベンジ
ル 23.9g(0.19mol)、アセトン(70ml)、水(70ml)を混合
し、70℃にて3時間攪拌還流した。反応液を冷却後、ト
ルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物 40.2gを得た。これを減圧蒸留し、沸点
110〜112℃/0.1mmHgにて無色油状の標題化合物 38.8gを
得た。(収率；88.6%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.66(2H,dd,J=4Hz,10
Hz)、1.77(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、1.94(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、
2.22(1H,m)、2.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.40(2H,S)、3.58
(3H,S)、7.22(3H,S)、7.28(2H,S). Mass； M+ 233.
【００４７】製造例２ N-ベンジル-4-イソニペコチン
酸エチルの合成
酸エチルの合成
【００４８】
【化８】
【００４９】イソニペコチン酸エチル 236g(1.5mol)、
炭酸水素ナトリウム 136g(1.5mol)、塩化ベンジル 190g
(1.5mol)、エタノール(500ml)、水(500ml)を混合し、80
℃にて3時間攪拌・還流した。反応液を冷却後、トルエ
ン(500ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮し
粗生成物 373gを得た。これを減圧蒸留し、沸点112〜11
5℃/0.1mmHgにて、無色油状の標題化合物を 362g得た。
(収率；97.7%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=14Hz)、
1.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.88(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.04
(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.26(1H,m)、2.86(2H,dd,J=4Hz,10H
z)、3.48(2H,s)、4.15(2H,dd,J=8Hz,14Hz)、7.3(3H,s)、7.5
(2H,s). Mass； M+ 247.
炭酸水素ナトリウム 136g(1.5mol)、塩化ベンジル 190g
(1.5mol)、エタノール(500ml)、水(500ml)を混合し、80
℃にて3時間攪拌・還流した。反応液を冷却後、トルエ
ン(500ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮し
粗生成物 373gを得た。これを減圧蒸留し、沸点112〜11
5℃/0.1mmHgにて、無色油状の標題化合物を 362g得た。
(収率；97.7%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=14Hz)、
1.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.88(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.04
(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.26(1H,m)、2.86(2H,dd,J=4Hz,10H
z)、3.48(2H,s)、4.15(2H,dd,J=8Hz,14Hz)、7.3(3H,s)、7.5
(2H,s). Mass； M+ 247.
【００５０】比較例１ N-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジンの合成 （ジエチルアミンで修飾した水素化ビス(2-メトキシエ
トキシ)アルミニウムナトリウムでの還元）65%-水素化
ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／ト
ルエン溶液3.11g(10mmol)を無水THF(12ml)に溶解し、窒
素気流下-10℃にて攪拌しつつ、ジエチルアミン 0.73g
(10mmol)／無水THF(5ml)溶液を15分かけて滴下した。滴
下終了後、同温にて30分攪拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル1.24g(5mmol)を
無水THF(20ml)に溶解し、この溶液を-10℃にて窒素気流
下に攪拌しつつ、上記還元試薬を30分かけて滴下し、さ
らに1時間同温にて反応させた。反応液をGLCにてチェッ
クすると、目的のアルデヒド*1の生成率は36.6%であ
り、さらに還元が進行したアルコール*2が46.5%生成
し、原料*3も残存していた。*1 ； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン*2 ； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン*3 ； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル
ジンの合成 （ジエチルアミンで修飾した水素化ビス(2-メトキシエ
トキシ)アルミニウムナトリウムでの還元）65%-水素化
ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／ト
ルエン溶液3.11g(10mmol)を無水THF(12ml)に溶解し、窒
素気流下-10℃にて攪拌しつつ、ジエチルアミン 0.73g
(10mmol)／無水THF(5ml)溶液を15分かけて滴下した。滴
下終了後、同温にて30分攪拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル1.24g(5mmol)を
無水THF(20ml)に溶解し、この溶液を-10℃にて窒素気流
下に攪拌しつつ、上記還元試薬を30分かけて滴下し、さ
らに1時間同温にて反応させた。反応液をGLCにてチェッ
クすると、目的のアルデヒド*1の生成率は36.6%であ
り、さらに還元が進行したアルコール*2が46.5%生成
し、原料*3も残存していた。*1 ； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン*2 ； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン*3 ； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル
【００５１】GLC条件（図１参照） ─────────────────── カラム； DB-1(0.25μm、0.25mm×30m) 流速； 60ml/min. 温度； 150-250℃ ───────────────────
【００５２】比較例２ N-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジンの合成 （特開昭51-125,003号公報の方法での還元）下記処方に
て、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)をTHF(50ml)
に縣濁し、窒素気流下、-20℃にてピロリジン／THF(10m
l)溶液を滴下し1時間撹拌した。ここに-20℃にて、N-ベ
ンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10mmol)／THF
(10ml)溶液を滴下し、1時間後の反応液を上記GLC条件に
てチェックした。
ジンの合成 （特開昭51-125,003号公報の方法での還元）下記処方に
て、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)をTHF(50ml)
に縣濁し、窒素気流下、-20℃にてピロリジン／THF(10m
l)溶液を滴下し1時間撹拌した。ここに-20℃にて、N-ベ
ンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10mmol)／THF
(10ml)溶液を滴下し、1時間後の反応液を上記GLC条件に
てチェックした。
【００５３】 *1； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン*2 ； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン*3 ； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル ☆； 65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウ
ムナトリウム／トルエン溶液
ムナトリウム／トルエン溶液
【００５４】上記結果から明らかなように、特開昭51-1
25,003号の方法では、目的物(アルデヒド)が最高でも78
%しか生成せず、かつアルコールが大量に副成し、反応
選択性が乏しかった。一方、還元剤の使用量を減らすと
反応が完結せず、しかもアルコールが生成していた。
25,003号の方法では、目的物(アルデヒド)が最高でも78
%しか生成せず、かつアルコールが大量に副成し、反応
選択性が乏しかった。一方、還元剤の使用量を減らすと
反応が完結せず、しかもアルコールが生成していた。
【００５５】比較例３ N-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジンの合成 （特公昭50-28,404号の方法での還元）下表に従って、6
5%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナト
リウム／トルエン溶液の所定量を無水THF(20ml)に溶解
し、窒素気流下、-50℃にて攪拌しながら、N-ベンジル-
4-イソニペコチン酸メチル 2.33g(10mmol)／無水THF(20
ml)溶液を30分間で滴下し、さらに1時間同温にて反応さ
せた。次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセトン
(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下した。析
出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(20ml)に
て洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。
この淡黄色油状物をGLCにて分析し、目的とするN-ベン
ジル-4-ホルミルピペリジンの生成比を求めた。
ジンの合成 （特公昭50-28,404号の方法での還元）下表に従って、6
5%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナト
リウム／トルエン溶液の所定量を無水THF(20ml)に溶解
し、窒素気流下、-50℃にて攪拌しながら、N-ベンジル-
4-イソニペコチン酸メチル 2.33g(10mmol)／無水THF(20
ml)溶液を30分間で滴下し、さらに1時間同温にて反応さ
せた。次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセトン
(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下した。析
出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(20ml)に
て洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。
この淡黄色油状物をGLCにて分析し、目的とするN-ベン
ジル-4-ホルミルピペリジンの生成比を求めた。
【００５６】 ☆； 水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナ
トリウム*1 ； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン*2 ； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン*3 ； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル
トリウム*1 ； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン*2 ； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン*3 ； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル
【００５７】上記結果から明らかなように、特公昭50-2
8,404号の方法では-50℃という超低温で反応を行ったに
もかかわらず、最大でも80%しか目的物が生成せず、し
かも原料が残存していた。またそれ以上還元剤の使用量
を増すと、原料は消費されるもののアルコールの生成が
増し、逆に目的物の生成比は低下した。
8,404号の方法では-50℃という超低温で反応を行ったに
もかかわらず、最大でも80%しか目的物が生成せず、し
かも原料が残存していた。またそれ以上還元剤の使用量
を増すと、原料は消費されるもののアルコールの生成が
増し、逆に目的物の生成比は低下した。
【図１】 比較例１におけるGLC測定チャートである。
Claims (9)
- 【請求項１】 水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミ
ニウムナトリウムと環状アミン(I)から誘導された還元
剤を用い、下記一般式で表されるN-ベンジルピペリジン
カルボン酸誘導体(II) 【化１】 （式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換
されていてもよい低級アルキニル基、置換されていても
よい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換
されていてもよいアラルキル基または置換されていても
よいへテロアリールアルキル基を意味する。）を還元す
ることを特徴とする、下記化学式で表されるN-ベンジル
-4-ホルミルピペリジン(III)の製造法。 【化２】 - 【請求項２】 環状アミン(I)がピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリンまたはN-メチルピペラジンから選ばれた
１種以上である請求項１記載のN-ベンジル-4-ホルミル
ピペリジン(III)の製造法。 - 【請求項３】 環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシ
エトキシ)アルミニウムナトリウムに対して１当量以上
使用することを特徴とする、請求項１または２記載のN-
ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の製造法。 - 【請求項４】 Rが低級アルキル基である請求項１ない
し３記載のN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の製
造法。 - 【請求項５】 水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミ
ニウムナトリウムと環状アミン(I)から誘導された還元
剤に、さらにアルカリ金属アルコラート(IV)を加えるこ
とを特徴とする、請求項１ないし４記載のN-ベンジル-4
-ホルミルピペリジン(III)の製造法。 - 【請求項６】 アルカリ金属アルコラート(IV)が、カリ
ウム・t-ブトキシド、ナトリウム・t-ブトキシド、ナトリ
ウム・メトキシエトキシドまたはナトリウム・フェノキシ
ドから選ばれた１種である、請求項１ないし５記載のN-
ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の製造法。 - 【請求項７】 アルカリ金属アルコラート(IV)の使用量
が、N-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に対し
0.01〜0.3当量である、請求項１ないし６記載のN-ベン
ジル-4-ホルミルピペリジン(III)の製造法。 - 【請求項８】 環状アミン(I)と水素化ビス(2-メトキシ
エトキシ)アルミニウムナトリウムから誘導される還元
剤。 - 【請求項９】 環状アミン(I)と水素化ビス(2-メトキシ
エトキシ)アルミニウムナトリウムから誘導され、さら
にアルカリ金属アルコラート(IV)を加えた還元剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24105999A JP4027539B2 (ja) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24167498 | 1998-08-27 | ||
| JP10-241674 | 1998-08-27 | ||
| JP24105999A JP4027539B2 (ja) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000136183A true JP2000136183A (ja) | 2000-05-16 |
| JP4027539B2 JP4027539B2 (ja) | 2007-12-26 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24105999A Expired - Fee Related JP4027539B2 (ja) | 1998-08-27 | 1999-08-27 | Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4027539B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012165605A1 (ja) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 住友化学株式会社 | ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法 |
| WO2012165607A1 (ja) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 住友化学株式会社 | プロリン化合物の製造方法 |
| CN105693596A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-06-22 | 上海金树树脂粉末有限公司 | 1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法 |
-
1999
- 1999-08-27 JP JP24105999A patent/JP4027539B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012165605A1 (ja) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 住友化学株式会社 | ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法 |
| WO2012165607A1 (ja) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 住友化学株式会社 | プロリン化合物の製造方法 |
| CN103562181A (zh) * | 2011-06-03 | 2014-02-05 | 住友化学株式会社 | 半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法 |
| CN103619815A (zh) * | 2011-06-03 | 2014-03-05 | 住友化学株式会社 | 脯氨酸化合物的制造方法 |
| CN105693596A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-06-22 | 上海金树树脂粉末有限公司 | 1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法 |
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| JP4027539B2 (ja) | 2007-12-26 |
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