CN103562181A - 半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法 - Google Patents

半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103562181A
CN103562181A CN201280024711.1A CN201280024711A CN103562181A CN 103562181 A CN103562181 A CN 103562181A CN 201280024711 A CN201280024711 A CN 201280024711A CN 103562181 A CN103562181 A CN 103562181A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituent
formula
compd
alkyl
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280024711.1A
Other languages
English (en)
Inventor
岛崎泰治
王维奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of CN103562181A publication Critical patent/CN103562181A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

通过包括下述工序A的半胺缩醛化合物(1)的制造方法、以及包括下述工序A及工序B的氰基胺化合物(4)的制造方法，能够以优异的收率制造半胺缩醛化合物(1)及氰基胺化合物(4)。〔工序A〕为在碱的存在下，使酰胺化合物(2)与(Ms+)l/sH4-mAl-(OR5)m所示的还原剂进行反应的工序。〔工序B〕为使半胺缩醛化合物(1)与氰化剂进行反应的工序。

Description

半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及半胺缩醛(hemiaminal)化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法等。
背景技术
式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐、以及式(4)所示的氰基胺化合物或其盐作为医药农药的制造中间体等是有用的(例如，参照WO98/19998)。
Figure BDA0000419146890000011
[式中，环W表示可以具有取代基的杂环。R1及R2各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基或可以具有取代基的芳香族烃基。R3及R4各自独立地表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的烷硫基或可以具有取代基的芳硫基。]
Figure BDA0000419146890000012
[式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。]
在Tetrahedron，Vol.62(2006)p.6361-6369中记载了如下方法：通过将N-苄基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al(注册商标))进行还原，接着利用氰化钠及乙酸进行处理，由此以收率66％获得N-苄基-2-氰基吡咯烷。
Figure BDA0000419146890000021
发明内容
本发明提供以高收率制造式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐以及式(4)所示的氰基胺化合物或其盐的方法。
根据本发明，如下所述地制造式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐。
[1]式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐的制造方法，其包括下述工序A：
Figure BDA0000419146890000022
[式中，环W表示可以具有取代基的杂环。R1及R2各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基或可以具有取代基的芳香族烃基。R3及R4各自独立地表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的烷硫基或可以具有取代基的芳硫基。]
〔工序A〕
在碱的存在下，使式(2)所示的酰胺化合物与式(3)所示的还原剂进行反应的工序。
Figure BDA0000419146890000031
[式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。]
(Ms+)l/sH4-mAl-(OR5)m
[式中，R5表示可以具有取代基的烷基。Ms+表示金属离子。s表示金属离子的价数。m表示1、2或3。]
另外，根据本发明，如下所述地制造式(4)所示的氰基胺化合物或其盐。
[2]式(4)所示的氰基胺化合物或其盐的制造方法，其包括上述工序A及下述工序B，
Figure BDA0000419146890000032
[式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。]
〔工序B〕
使工序A中获得的式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐与氰化剂进行反应的工序。
Figure BDA0000419146890000041
[式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。]
具体实施方式
作为R1、R2、R3及R4所示的脂肪族烃基，可列举出例如，烷基、烯基、炔基。
在此，作为烷基，可列举出例如，直链或支链的C1～C10烷基，具体来说可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。优选可列举出甲基、乙基、异丙基、仲丁基及叔丁基。作为烯基，可列举出例如，直链或支链的C2～C10烯基，具体来说可列举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。作为炔基，可列举出例如，直链或支链的C2～C10炔基，具体来说可列举出乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬基、癸炔基等。
作为R1、R2、R3及R4所示的脂环式烃基，可列举出例如，环烷基、环烯基、环炔基。
在此，作为环烷基，可列举出例如，C4～C10环烷基，具体来说可列举出环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。作为环烯基，可列举出例如，C4～C10环烯基，具体来说可列举出环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等。作为环炔基，可列举出例如，C4～C10环炔基，具体来说可列举出环丁炔基、环戊炔基、环己炔基、环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基等。
作为R1、R2、R3及R4所示的芳香族烃基，可列举出例如，C6～C10芳基，具体来说可列举出苯基及萘基等。
作为R3及R4所示的杂环基，可列举出例如，包含选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子的单环或二环式的芳香族或非芳香族的杂环基。
具体来说，可列举出例如，吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基等的5元芳香族杂环基；吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等的6元芳香族杂环；吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基等的5元非芳香族杂环基；哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等的6元非芳香族杂环基；吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基等的二环式芳香族杂环基；吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并吡喃基等的二环式非芳香族杂环基。
作为R3及R4所示的烷氧基，可列举出例如，直链或支链的C1～C10烷氧基，具体来说可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
作为R3及R4所示的烷硫基，可列举出例如，直链或支链的C1～C10烷硫基，具体来说可列举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基、癸硫基等。
作为R3及R4所示的芳氧基，可列举出例如，C6～C10芳氧基，具体来说可列举出苯氧基、萘氧基等。
作为R3及R4所示的芳硫基，可列举出例如，C6～C10芳硫基，具体来说可列举出苯硫基、萘硫基等。
作为R1、R2、R3及R4所示的脂肪族烃基、烷氧基、烷硫基的取代基，可列举出例如，羟基、卤素原子、硝基、C1～C10烷氧基、环烷氧基、芳基(该芳基可以被C1～C10烷基、卤素原子或硝基取代)。在此，作为环烷氧基，可列举出例如，C4～C10环烷氧基，具体来说可列举出环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、环壬氧基、环癸氧基等。
作为R1、R2、R3及R4所示的脂环式烃基、芳香族烃基、杂环基、芳氧基或芳硫基的取代基，可列举出例如，C1～C10烷基、羟基、卤素原子、硝基、卤素取代C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、环烷氧基、芳基(该芳基可以被C1～C10烷基、卤素原子或硝基取代)。在此，作为环烷氧基，可列举出上述基团。
作为R3及R4所示的氨基的取代基，可列举出例如，C1～C10烷基、C2～C10烯基、C7～C11芳烷基、C6～C10芳基、(C1～C10烷氧基)羰基、(C7～C11芳烷氧基)羰基，可独立地取代1个或2个。
作为环W中的杂环，可列举出例如，包含1～2个的氮原子、0～2个的氧原子及0～1个的硫原子的单环性的5～7元杂环、二环性的6～11元杂环及三环性的8～15元杂环。具体来说，可列举出吡咯烷环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、氮杂双环[3.1.0]己烷环、氮杂双环[3.3.0]辛烷环等。
R1优选为氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的烯基或可以具有取代基的芳基，更优选为C1～C10烷基、C2～C10烯基或可以具有取代基的C6～C10芳基，进一步优选为C1～C6烷基、C2～C6烯基或苯基(该苯基可以具有卤素原子或C1～C10烷氧基)。
R2优选为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基，更优选为氢原子、C1～C10烷基或可以具有取代基的C6～C10芳基，进一步优选为氢原子、C1～C6烷基或苯基(该苯基可以具有卤素原子或烷氧基)。
R3优选为可以具有取代基的烷基或氢原子，更优选为氢原子。
R4优选为可以具有取代基的烷基或氢原子，更优选为氢原子。
环W优选为单环性的5～7元杂环(该杂环可以具有取代基)或二环性的6～11元杂环(该杂环可以具有取代基)。
根据本发明的制造方法，通过经过工序A，能够以高收率制造式(1)所示的半胺缩醛化合物(半胺缩醛化合物(1))或其盐。另外，通过经过工序A及工序B，能够以高收率制造式(4)所示的氰基胺化合物或其盐。以下，对工序A及工序B进行详细说明。
〔工序A〕
Figure BDA0000419146890000071
[式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。]
工序A是在碱的存在下，使式(2)所示的酰胺化合物(酰胺化合物(2))与式(3)所示的还原剂(还原剂(3))进行反应的工序。
(Ms+)l/sH4-mAl-(OR5)m
[式中，R5、Ms+、s及m各自表示与上述相同的意思。]
酰胺化合物(2)可利用市售的化合物，另外，还可以利用市售的化合物容易地制备。例如，可以按照Synthetic Communications，2009，vol.39，p.2297-2303进行制备。另外，在酰胺化合物(2)具有不对称碳的情况下，可以作为该不对称碳带来的光学活性体或外消旋体而存在。在使用光学活性体的酰胺化合物(2)的情况下，通过工序A及工序B，其光学纯度得以维持。
作为酰胺化合物(2)，可例示以下的式(2-1)～(2-75)所示的化合物等及式(2-1)～(2-75)所示的化合物等的光学活性体。
Figure BDA0000419146890000081
Figure BDA0000419146890000091
Figure BDA0000419146890000101
Figure BDA0000419146890000111
用于工序A的还原剂(3)中，作为Ms+中的“金属离子”，可列举出例如，碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)等的离子，优选可列举出锂离子、钠离子及钾离子。另外，还原剂(3)中的R5所示的可以具有取代基的烷基的例子与在R1所示的脂肪族烃基中的上述可以具有取代基的碳数1～10的烷基的例子相同。
作为还原剂(3)，优选下式所示的还原剂，更优选双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
(Ms+)l/sH4-mAl-[O(CH2)nOR6]m
[式中，R6表示烷基或环烷基。n、Ms+、s及m各自表示与上述相同的意思。]
若使用二异丁基氢化铝等的还原剂，对酰胺化合物(2)进行还原，则会大量副生成在半胺缩醛化合物(1)的阶段没有停止而进一步进行还原的过还原体，若使用还原剂(3)，则能够良好地防止过还原体的副生成。
Figure BDA0000419146890000121
[式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。]
R6所示的烷基及环烷基的具体例子涉及R1、R2、R3及R4所示的脂肪族烃基及脂环式烃基，与上述C1～C10烷基及C4～C10环烷基相同。
在分子内具有1个氢的还原剂(3)[m为3的还原剂(3)]的情况下，相对于酰胺化合物(2)1摩尔，还原剂(3)的使用量为例如0.8～10摩尔、优选为1～5摩尔、更优选为1.2～4摩尔、进一步更优选为1.4～3.2摩尔。在分子内具有2个氢的还原剂(3)[m为2的还原剂(3)]的情况下，相对于酰胺化合物(2)1摩尔，还原剂(3)的使用量为例如0.4～5摩尔、优选为0.5～2.5摩尔、更优选为0.6～2摩尔、进一步更优选为0.7～1.5摩尔。在分子内具有3个氢的还原剂(3)[m为1的还原剂(3)]的情况下，相对于酰胺化合物(2)1摩尔，还原剂(3)的使用量为例如0.27～3.3摩尔、优选为0.33～1.7摩尔、更优选为0.4～1.1摩尔、进一步更优选为0.47～1.1摩尔。另外，为了抑制过还原体的副生成，添加碱是有效的。
作为用于工序A的碱，可列举出例如，烷基金属烷醇盐(叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、乙醇锂、甲醇锂等)、碱土金属烷醇盐(甲醇钙、甲醇镁甲等)、氢氧化碱金属(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、氢氧化碱土金属(氢氧化钙、氢氧化镁等)、碳酸碱金属(碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)、碳酸碱土金属(碳酸钙、碳酸镁等)、具有2个以上氮原子、或1个以上氧原子的胺(N，N’-二甲基乙二胺、N，N，N’，N”，N”-五甲基二乙三胺、双(2-二甲基氨基乙基)醚、双(2-甲氧基乙基)胺、1-(2-二甲基氨基乙基)-4-甲基哌嗪、双(2-吗啉代乙基)醚等)，优选可列举出烷基金属烷醇盐、具有2个以上氮原子的胺等，进一步优选可列举出叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、N，N’-二甲基乙二胺等。相对于酰胺化合物(2)1摩尔，碱的使用量为例如0.01～10摩尔、优选为0.1～3摩尔、更优选为0.1～0.5摩尔。其中在工序A中使用的碱为胺的情况下，例如，在为N，N’-二甲基乙二胺的情况下，相对于酰胺化合物(2)1摩尔，碱的使用量优选为1摩尔以上。
作为溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚(四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)、或它们的混合溶剂。另外，还可以添加少量的醇(甲醇、乙醇、2-丙醇等)。作为优选的溶剂，可列举出芳香族烃及醚，作为更优选的溶剂，可列举出甲苯及醚，作为特别优选的溶剂，可列举出甲苯、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚及二甲氧基乙烷。相对于酰胺化合物(2)的重量，溶剂的使用量为例如1倍～50倍的量、优选为1.5倍～20倍的量、更优选为2倍～10倍的量。
反应温度为例如-80℃～60℃、优选为-40℃～40℃、更优选为-20℃～30℃、进一步更优选为-10℃～20℃。反应温度低，则能够抑制过还原体的副生成。反应时间可以确认反应的进行及副产物的量后进行适当选择，例如为30分钟～40小时、优选为1小时～10小时。
上述反应终止后，获得包含半胺缩醛化合物(1)的反应混合物。优选将所得反应混合物直接供给到后述工序B，也可以将反应混合物供给到后处理，分离半胺缩醛化合物(1)后，供给到工序B。例如，通过将反应混合物和水混合，从而使还原剂水解，根据需要加入可与水分液的有机溶剂，进行分液，由此可以使还原剂水解后的无机成分分配到水层、半胺缩醛化合物(1)分配到有机层。在无机成分析出的情况下，还可以通过过滤操作除去无机成分。
与反应混合物混合的水可以是中性水，也可以是碱性水溶液，还可以是酸性水溶液。优选使用碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属重碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱土金属碳酸盐(碳酸镁、碳酸钙等)等的无机碱的水溶液。
另外，在混合反应混合物和水或碱性水溶液的情况下，还可以进一步混合螯合剂。作为螯合剂，可列举出例如，葡萄糖酸钠、酒石酸钠、酒石酸钾钠、乙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、次氮基三乙酸(nitrilotriacetic acid)等。优选可列举出葡萄糖酸钠等。通过混合这些螯合剂，分液性变得更加优异。
作为使用酸性水溶液时的酸，可列举出例如，氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸。
这些水、碱、酸及螯合剂的使用量没有特别限定。还可以使用用于使通过还原剂的水解而产生的无机物溶解所必需的量，并且可以仅使用还原剂的水解所必需的量，通过过滤操作除去所产生的无机成分。
作为上述可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
通过分液获得的有机层可以进一步赋予水清洗、碱性水溶液清洗或酸性水溶液清洗等。水清洗、碱性水溶液清洗或酸性水溶液清洗等可以反复进行。另外，用于水清洗的水中可以预先溶解无机盐等。
也可以将包含所得半胺缩醛化合物(1)的有机层赋予浓缩、蒸留、重结晶、柱色谱精制等，使半胺缩醛化合物(1)分离并精制。重结晶中，通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有机酸，可以将半胺缩醛化合物(1)以酸加成盐的形式取出。
作为半胺缩醛化合物(1)，可例示以下的式(1-1)～(1-75)所示的化合物等及式(1-1)～(1-75)所示的化合物等的光学活性体、以及它们的酸加成盐。
Figure BDA0000419146890000151
Figure BDA0000419146890000161
Figure BDA0000419146890000171
Figure BDA0000419146890000181
〔工序B〕
Figure BDA0000419146890000182
[式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。]
工序B是使工序A中获得的半胺缩醛化合物(1)与氰化剂进行反应的工序。通过进行工序B，制造了式(4)所示的氰基胺化合物(氰基胺化合物(4))或其盐。工序B中，优选将工序A中获得的反应混合物直接提供到工序B中，也可以使用工序A中分离的半胺缩醛化合物(1)。
在将工序A中获得的反应混合物直接提供到工序B中的情况下，可以混合工序A中获得的反应混合物和氰化剂的同时，进一步混合水、酸或醇。水、酸或醇可以分别混合使用，也可以进一步与上述螯合剂混合后使用。
与反应混合物混合的水可以是中性水，也可以是碱性水溶液，还可以是酸性水溶液。
作为碱性水溶液，使用例如碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属重碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱土金属碳酸盐(碳酸镁、碳酸钙等)等的无机碱的水溶液。
作为使用酸性水溶液时的酸，可列举出例如，无机酸(盐酸、溴化氢酸、硫酸、磷酸等)、有机酸(乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等)。优选可列举出盐酸及乙酸。
另外，作为混合的醇，可列举出例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇。优选可列举出甲醇。
这些水、醇、酸及螯合剂的使用量没有特别限定。
作为氰化剂，可列举出例如，氰化金属(氰化钠、氰化钾等的氰化碱金属、氰化钙、氰化镁等的氰化碱土金属等)、氰化氢、氰化三甲基甲硅烷，优选可列举出氰化钠及氰化钾。这些氰化剂可以使用被溶解在水或有机溶剂中而成的溶液状态的物质。相对于半胺缩醛化合物(1)的理论量1摩尔，氰化剂的使用量为0.8～30摩尔、优选为1～5摩尔、更优选为1.2～3摩尔。
优选添加酸。作为添加的酸，可列举出无机酸(盐酸、溴化氢酸、硫酸、磷酸等)、有机酸(乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等)，优选可列举出有机酸，更优选可列举出乙酸。相对于半胺缩醛化合物(1)的理论量1摩尔，酸的使用量为0.01～30摩尔、优选为0.1～10摩尔、更优选为0.2～5摩尔。
作为溶剂，可以直接使用工序A中使用的溶剂，其使用量也适合使用工序A的使用量。
反应温度为例如-80℃～100℃、优选为-20℃～30℃、更优选为0℃～10℃、进一步更优选为0℃～5℃。反应时间可以确认反应的进行及副产物的量后适当选择，例如为30分钟～40小时、优选为1小时～20小时。
在半胺缩醛化合物(1)与氰化剂的反应终止后，获得包含氰基胺化合物(4)的反应混合物。该反应混合物可以根据常规方法赋予后处理。
例如，还可以根据需要加入水或水及可与水分液的有机溶剂进行分液，由此使过量的氰化剂分配到水层。另外，还可以使氰基胺化合物(4)分配到有机层。进一步，后处理时的pH为碱性，则可以有效地将氰化剂、还原剂及它们水解后的无机成分分配到水层，因而优选。上述后处理时混合反应混合物和水后，加入碱而使其呈碱性，或者，作为与反应混合物混合的水，使用碱性水溶液。后处理操作中的pH的范围为例如8～14的范围、优选为11～13的范围。
作为后处理中的碱，使用氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾等的碱金属碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属重碳酸盐等的无机碱。
作为上述的可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
所得有机层还可以进一步赋予水清洗、利用碱性水溶液或酸性水溶液的清洗等。水清洗、利用碱性水溶液或酸性水溶液的清洗等可以反复进行。另外，用于水清洗的水中还可以预先溶解无机盐等。
为了使剩余的氰化剂分解，可以使用次氯酸钠或过氧化氢等进行后处理。
通过对包含所得氰基胺化合物(4)的有机层赋予浓缩、蒸留、重结晶、柱色谱精制等，能够使氰基胺化合物(4)分离并精制。重结晶中，通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等的无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等的有机酸，能够使氰基胺化合物(4)以酸加成盐的形式提取出。
作为氰基胺化合物(4)，可例示以下的式(4-1)～(4-75)所示的化合物等及式(4-1)～(4-75)所示的化合物等的光学活性体、以及它们的酸加成盐。
Figure BDA0000419146890000211
Figure BDA0000419146890000231
Figure BDA0000419146890000241
工序B中获得的氰基胺化合物(4)可以基于例如美国专利第4691022号说明书中记载的方法，衍生为氨基酸化合物或其盐。
实施例
以下，根据实施例对本发明进一步详细说明。
实施例1
〔工序A〕：(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇(化合物A1)的合成
混合(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(化合物E)64.6g(300mmol)、叔丁醇钾6.70g(59.7mmol)及甲苯129g，冷却至-11℃。在-10℃下用1小时20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、240mmol)69.3g，在相同温度下，搅拌2小时20分钟。然后，在10℃下用20分钟将该反应混合液滴加到2％氢氧化钠水溶液195g与葡萄糖酸钠9.8g的混合液中。然后，静置、分液，将所得有机层用2％氢氧化钠水溶液130g清洗2次、用2％氢氧化钠水溶液66g清洗1次、用5％氯化钠水溶液66g清洗1次。将所得有机层用无水硫酸镁11g干燥后，在减压下馏去溶剂，获得包含61.2g(282mmol：收率93.9％)化合物A1的白色结晶62.4g。使用HPLC并在下述条件下分析收率。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33～7.26(5H，m)，4.18(1H，s)，3.87(1H，d，J＝14Hz)，3.75(1H，d，J＝14Hz)，3.10(1H，dd，J＝9Hz，4Hz)，2.62(1H，d，J＝9Hz)，1.35～1.28(2H，m)，1.08(3H，s)，0.96(3H，s)
[HPLC条件]
柱：CAPCELLPAC C18MGIII、4.6mmφ×100mm，3μm(资生堂制)
流速：1.35ml/min
检测波长：UV220nm
移动相：A液(0.1％磷酸)/B液(乙腈)
梯度条件：
时间(分钟) 0 45
A液 95 30
B液 5 70
柱温度：35℃
实施例2
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合化合物E10.0g(46.4mmol)、甲醇钠0.50g(9.25mmol)及甲苯20g，冷却至10℃。在10℃下用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、30.2mmol)8.72g，在相同温度下，搅拌3小时。利用HPLC分析该反应混合液。HPLC条件与实施例1的条件相同。
从原料向产物的转化率：99.8％
转化率(％)：(化合物A1+过还原体)/(化合物A1+过还原体+原料)×100
另外，对于转化率(％)，在其他实施例中也同样地计算。
化合物A1与(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(过还原体)之比：100.0/0.0
化合物A1的HPLC面积百分率：98.9％
实施例3
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、叔丁醇钾0.10g(0.89mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、4.74mmol)1.37g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析反应混合液。GC条件如下所述。
从原料向产物的转化率：98.3％
化合物A1与过还原体之比：99.4/0.6
化合物A1的GC面积百分率：96.6％
[GC条件]
柱：DB-1701，0.25mmφ×30m，0.25μm(J&W Scientific公司制)
检测方法：FID
流速：1ml/min(氦气)
柱温度：
时间(分钟) 0 10 46 55
温度(℃) 100 100 280 280
进样温度：150℃
检测器温度：280℃
实施例4
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、叔丁醇钾100mg(0.89mmol)及甲基叔丁基醚2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、3.77mmol)1.09g，在相同温度下，搅拌22小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：99.2％
化合物A1与过还原体之比：99.8/0.2
化合物A1的GC面积百分率：97.7％
实施例5
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、叔丁醇钾0.10g(0.89mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、3.77mmol)1.09g，在相同温度下，搅拌1小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向化合物A1的转化率：98.7％
化合物A1与过还原体之比：99.6/0.4
化合物A1的GC面积百分率：97.1％
实施例6
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、叔丁醇钾0.16g(1.40mmol)及四氢呋喃3.0g，加热至20℃。在20℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：98.1％
化合物A1与过还原体之比：99.7/0.3
化合物A1的GC面积百分率：96.1％
实施例7
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、叔丁醇钾0.16g(1.40mmol)及四氢呋喃3.0g，加热至40℃。在40℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：98.2％
化合物A1与过还原体之比：99.0/1.0
化合物A1的GC面积百分率：88.8％
实施例8
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、甲醇钠38mg(0.70mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下，搅拌25小时。利用HPLC分析该反应混合液。HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
从原料向产物的转化率：99.9％
化合物A1与过还原体之比：97.8/2.2
化合物A1的HPLC面积百分率：96.7％
实施例9
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、甲醇钠75mg(1.39mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下，搅拌1小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向化合物A1的转化率：98.4％
化合物A1与过还原体之比：99.2/0.8
化合物A1的GC面积百分率：92.7％
实施例10
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、甲醇钠151mg(2.79mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.67mmol)1.64g，在相同温度下，搅拌25小时。利用HPLC分析该反应混合液。HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
从原料向产物的转化率：100.0％
化合物A1与过还原体之比：99.7/0.3
化合物A1的HPLC面积百分率：98.5％
实施例11
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、乙醇钠95mg(1.40mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下，搅拌25小时。利用HPLC分析该反应混合液。HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
从原料向产物的转化率：99.8％
化合物A1与过还原体之比：99.7/0.3
化合物A1的HPLC面积百分率：98.1％
实施例12
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合0.43g(含量99.3％、1.86mmol)化合物E、N，N’-二甲基乙二胺0.17g(1.93mmol)及四氢呋喃3.7g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、2.98mmol)0.86g，在相同温度下，搅拌22小时。然后，在-10℃下滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、2.04mmol)0.59g，在相同温度下，搅拌3小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向化合物A1的转化率：95.3％
化合物A1与过还原体之比：100/0
化合物A1的GC面积百分率：95.3％
实施例13
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.05g(含量95.6％、4.64mmol)化合物E、N，N’-二甲基乙二胺0.20g(2.27mmol)及二甘醇二甲基醚2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件如下所述。
从原料向产物的转化率：87.9％
化合物A1与过还原体之比：100.0/0.0
化合物A1的GC面积百分率：87.8％
[GC条件]
柱：DB-1，0.25mmφ×30m，0.25μm(J&WScientific公司制)
检测方法：FID
流速：1ml/min(氦气)
柱温度：
时间(分钟) 0 10 46 55
温度(℃) 100 100 280 280
进样温度：150℃
检测器温度：280℃
实施例14
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.05g(含量95.6％、4.64mmol)化合物E、N，N’-二甲基乙二胺61mg(0.69mmol)及二甘醇二甲基醚2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例13的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：97.5％
化合物A1与过还原体之比：96.2/3.8
化合物A1的GC面积百分率：93.8％
实施例15
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、0.40g(2.32mmol)N，N，N’，N”，N”-五甲基二乙三胺及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。然后，在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：98.3％
化合物A1与过还原体之比：80/20
化合物A1的GC面积百分率：78.3％
实施例16
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、1-(2-二甲基氨基乙基)-4-甲基哌嗪0.40g(2.34mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下，搅拌25小时。然后，利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：98.1％
化合物A1与过还原体之比：82/18
化合物A1的GC面积百分率：79.6％
实施例17
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、双(2-二甲基氨基乙基)醚0.37g(2.31mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，滴加终止后，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：97.9％
化合物A1与过还原体之比：85/15
化合物A1的GC面积百分率：83.2％
实施例18
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、双(2-吗啉代乙基)醚0.56g(2.29mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：97.8％
化合物A1与过还原体之比：81/19
化合物A1的GC面积百分率：77.1％
实施例19
〔工序A〕：化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、双(2-甲氧基乙基)胺0.31g(2.32mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件与实施例3的GC条件相同。
从原料向产物的转化率：97.9％
化合物A1与过还原体之比：94/6
化合物A1的GC面积百分率：89.0％
实施例20
〔工序A〕：1-苄基吖庚因(azepane)-2-醇(化合物A2)的合成
混合1-苄基吖庚因-2-酮8.02g(含量99.8％、39.35mmol)、甲醇钠0.43g(7.96mmol)及四氢呋喃24g，冷却至-10℃。在-8～-5℃之间用1小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、31.48mmol)9.09g。然后，在-10℃下搅拌3小时，加入双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、0.52mmol)0.15g，在相同温度下搅拌17小时。利用HPLC分析该反应混合液。HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
利用LC/MS确认化合物A2的结构。
MS，m/z：206[M+H]+，188[M-H2O]+
从原料向产物的转化率：100.0％
化合物A2与1-苄基-吖庚因(过还原体)之比：100.0/0.0
化合物A2的HPLC面积百分率：95.0％
实施例21
〔工序A+B〕：(1R，2S，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-腈(化合物B1)的合成
混合20.0g(92.9mmol)化合物E、甲醇钠1.00g(18.5mmol)及四氢呋喃40.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、74.3mmol)21.46g，在相同温度下，搅拌21小时。然后，在5℃下用30分钟将该反应混合液滴加到葡萄糖酸钠6.35g(29.1mmol)、氰化钠5.46g(111.4mmol)与水40g的混合液中。在5℃向该反应混合液中滴加乙酸1.67g(27.8mmol)，在相同温度下搅拌12小时后，加入甲苯10g并搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液89g(2.0％重量浓度)清洗4次后，进一步用食盐水42g(4.8％重量浓度)清洗。将所得有机层在减压条件下馏去溶剂后，获得包含21.2g(93.5mmol、收率100％)化合物B1的溶液27.0g。通过HPLC并在下述的HPLC条件下分析收率。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.23(5H，m)，3.83-3.70(3H，m)，2.98(1H，d，J＝10Hz)2.82(1H，dd，J＝5Hz，10Hz)，1.47(1H，d，J＝8Hz)，1.37(1H，dd，J＝4Hz，7Hz)，1.29(3H，s)，0.99(3H，s)
[HPLC条件]
柱：ZORBAXCN，4.6mmφ×250mm，5μm(Agilent制)
流速：1.00ml/min
检测波长：UV220nm
移动相：A液(己烷)/B液(四氢呋喃)
梯度条件：
时间(分钟) 0 5 30
A液(％) 95 95 75
B液(％) 5 5 25
柱温度：25℃
实施例22
〔工序A+B〕：化合物B1的合成
混合100.0g(464.5mmol)化合物E、甲醇钠5.02g(92.9mmol)及四氢呋喃200g，冷却至-10℃。在-10℃下用3小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、371.6mmol)107.32g，在相同温度下，搅拌21小时。在实施例1的HPLC条件下，算出以下的转化率及化合物A1与过还原体之比。然后，保持在4～8℃之间的同时将该反应混合液滴加到葡萄糖酸钠31.8g、氰化钠27.3g及水200g的混合液中，在相同温度下搅拌21小时。将所得反应混合液在相同温度下静置、分液。将甲苯50g加入到所得有机层中后，用氢氧化钠水溶液446g(2.0％重量浓度)清洗4次后，进一步用氯化钠水溶液210g(4.8％重量浓度)清洗。将所得有机层在减压条件下馏去溶剂后，获得包含102.8g(收率97.7％)化合物B1的溶液。利用HPLC并在实施例21的HPLC条件下分析收率。
从原料向产物的转化率：99.7％
化合物A1与过还原体之比：99.4/0.6
实施例23
〔工序A+B〕：化合物B1的合成
混合10.0g(46.45mmol)化合物E、甲醇钠0.50g(9.29mmol)及四氢呋喃20g，冷却至20℃。在20℃下用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、37.15mmol)10.73g，在相同温度下，搅拌1小时。在实施例1的HPLC条件下，算出以下的转化率及化合物A1与过还原体之比。然后，保持在4～7℃之间的同时将该反应混合液滴加到葡萄糖酸钠1.52g、氰化钠2.73g及水20g的混合液中，在相同温度下搅拌15小时。在相同温度下将次氯酸钠水14.4g(12％重量浓度)滴加到所得反应混合液中，加入甲苯10g。然后，搅拌并静置、分液。将所得有机层用氯化钠水溶液20g(10％重量浓度)在相同温度下清洗1次后，进一步用水20g清洗2次。将所得有机层在减压条件下馏去溶剂后，获得包含10.3g(收率97.6％)化合物B1的溶液。利用HPLC并在实施例21的HPLC条件下分析收率。
从原料向产物的转化率：99.8％
化合物A1与过还原体之比：99.3/0.7
实施例24
〔工序A+B〕：化合物B1的合成
混合10.0g(46.45mmol)化合物E、甲醇钠0.50g(9.29mmol)及甲苯20g，冷却至10℃。在10℃下用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、37.15mmol)10.73g，在相同温度下，搅拌16小时。在实施例1的HPLC条件下算出以下的转化率及化合物A1与过还原体之比。然后，保持在4～8℃之间的同时将该反应混合液滴加到葡萄糖酸钠1.52g、氰化钠2.73g、乙酸1.39g、及水20g的混合液中，在相同温度下搅拌24小时。在相同温度下将次氯酸钠水14.4g(12％重量浓度)滴加到所得反应混合液中，加入甲苯10g。然后，搅拌并静置、分液。将所得有机层用氯化钠水溶液20g(10％重量浓度)在相同温度下清洗1次，进一步用水20g清洗2次。将所得有机层在减压条件下馏去溶剂后，获得包含9.90g(收率94.3％)化合物B1的溶液。利用HPLC并在实施例21的HPLC条件下分析收率。
从原料向产物的转化率：99.8％
化合物A1与过还原体之比：99.2/0.8
实施例25
〔工序A+B〕：化合物B1的合成
混合10.0g(46.45mmol)化合物E、甲醇钠0.50g(9.29mmol)及甲苯20g，冷却至10℃。在10℃下用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、37.15mmol)10.73g，在相同温度下，搅拌2小时。在实施例1的HPLC条件下，算出以下的转化率及化合物A1与过还原体之比。然后，保持在5～7℃之间的同时将该反应混合液滴加到葡萄糖酸钠1.52g、氰化钠2.73g、异丙醇5.0g、及水20g的混合液中，在相同温度下搅拌18小时。在相同温度下将次氯酸钠水14.4g(12％重量浓度)滴加到所得反应混合液中，进一步加入甲苯10g并搅拌。然后，在相同温度下滴加亚硫酸钠水溶液14.6g(10％重量浓度)，搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氯化钠水溶液20g(10％重量浓度)在相同温度下清洗1次，进一步用水20g清洗2次。将所得有机层在减压条件下馏去溶剂后，获得包含10.00g(收率96.0％)化合物B1的溶液。利用HPLC并在实施例21的HPLC条件下分析收率。
从原料向产物的转化率：99.8％
化合物A1与过还原体之比：99.3/0.7
实施例26
〔工序A+B〕：化合物B1的合成
混合14.0g(65.0mmol)化合物E、叔丁醇钾1.46g(13.0mmol)及四氢呋喃28.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、52.0mmol)15.0g，在相同温度下，搅拌20小时。然后，将该反应混合液滴加到乙酸的甲醇溶液2.42g(48.3％重量浓度)中。在5℃下用35分钟将氰化钠水溶液17.8g(21.5％重量浓度、78.2mmol)滴加到该反应液中，在相同温度下搅拌11小时。然后，进一步在5℃下用5分钟滴加乙酸0.78g，在相同温度下搅拌15小时。然后，在相同温度下加入氰化钠0.32(6.52mmol)，搅拌3小时，进一步在相同温度下加入氰化钠0.64g(13.1mmol)，搅拌3小时。在10℃将所得反应混合液滴加到葡萄糖酸钠4.44g与氢氧化钠水溶液49.0g(2.85％重量浓度)的混合液中，在相同温度下搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液62.5g(2.0％重量浓度)清洗3次后，进一步用食盐水29.4g(4.8％重量浓度)清洗。将所得有机层在减压条件下馏去溶剂后，获得包含13.44g(59.4mmol、收率91％)化合物B1的溶液17.8g。利用GC并在实施例13的GC条件下分析收率。
实施例27
〔工序A+B〕：1-苄基吡咯烷-2-腈(化合物B2)的合成
混合1-苄基吡咯烷-2-酮8.00g(45.7mmol)、甲醇钠0.49g(9.07mmol)及四氢呋喃16.0g，冷却至-10℃。在-10℃至-5℃之间用3小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、36.5mmol)10.55g，在-10℃下搅拌19小时。利用与实施例13相同的GC条件分析该反应混合物，结果是没有生成1-苄基吡咯烷(过还原体)。然后，在-10℃下用5分钟将乙酸0.82g和甲醇0.88g的混合液滴加到该反应混合液中。在-10℃～-2℃之间用30分钟滴加氰化钠水溶液(25％重量浓度、54.9mmol)10.69g，升温至8℃后，在相同温度下搅拌2小时，加入氰化钠4.48g(91.4mmol)，搅拌2小时。进一步加入乙酸0.54g，搅拌1.5小时。然后，用30分钟在8～12℃之间将葡萄糖酸钠水溶液(12％重量浓度)27.1g滴加到该反应混合液中，加入甲苯50g，搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液(2％重量浓度)35g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)35g清洗4次。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，获得包含7.50g(40.29mmol：收率88.3％)化合物B2的溶液83.95g。利用GC并在实施例13的GC条件下分析收率。
化合物B2与1-苄基吡咯烷(过还原体)之比：100/0
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.26(5H，m)，3.92(1H，d，J＝13Hz)，3.71-3.69(1H，m)，3.67(1H，d，J＝13Hz)，2.97-2.91(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝9Hz，17Hz)，2.20-2.07(2H，m)，1.90-1.86(2H，m)
实施例28
〔工序A+B〕：1-苄基哌啶-2-腈(化合物B3)的合成
混合1-苄基哌啶-2-酮8.00g(42.27mmol)、甲醇钠0.46g(8.52mmol)及四氢呋喃16.0g，冷却至-10℃。在-10℃至-6℃之间用3小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、33.83mmol)9.77g，在-10℃下搅拌1.5小时。在与实施例13相同的GC分析条件下分析该反应混合物，结果是没有生成1-苄基哌啶(过还原体)。然后，在-10℃～-6℃之间用5分钟将乙酸0.76g与甲醇0.81g的混合液滴加到该反应混合液中。在-1℃～6℃之间用5分钟滴加氰化钠水溶液(23.7％重量浓度、50.8mmol)10.5g，在1℃搅拌0.6小时后，加入氰化钠水溶液(24％重量浓度、76.31mmol)15.74g，在相同温度下搅拌1小时。然后，在5～10℃之间将葡萄糖酸钠水溶液(11％重量浓度)26.9g加入到该反应混合液中后，加入甲苯24g，搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液(2％重量浓度)36g清洗2次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)36g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)17g清洗2次，获得包含7.74g(38.63mmol：收率91.4％)化合物B3的有机层41.2g。利用HPLC并在与实施例21相同的HPLC条件下分析收率。
化合物B3与1-苄基哌啶(过还原体)之比：100/0
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H，m)，3.74-3.72(1H，m)，3.69(1H，d，J＝13Hz)，3.53(1H，d，J＝13Hz)，2.81-2.73(1H，m)，2.46-2.40(1H，m)，1.88-1.54(6H，m)
实施例29
〔工序A+B〕：1-乙基吡咯烷-2-腈(化合物B4)的合成
混合1-乙基吡咯烷-2-酮10.00g(88.37mmol)、甲醇钠0.95g(17.59mmol)及四氢呋喃20.0g，冷却至-9℃。在-10℃至-8℃之间用3小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、70.71mmol)20.42g。然后，加入四氢呋喃20g，在-10℃下搅拌2小时。利用HPLC并在与实施例21相同的HPLC条件下进行分析。然后，在-10℃～-1℃之间用5分钟将乙酸1.59g与甲醇1.70g的混合液滴加到该反应混合液中。在0℃～7℃之间用5分钟滴加氰化钠水溶液(34％重量浓度、106.1mmol)15.2g，在5℃搅拌1小时。进一步加入氰化钠水溶液(34％重量浓度、159.2mmol)22.8g，在5℃搅拌1小时。然后，在5～13℃之间将葡萄糖酸钠水溶液(17％重量浓度)36g加入到该反应混合液后，加入甲苯30g，搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液(2％重量浓度)40g清洗1次、用氢氧化钠水溶液(20％重量浓度)40g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)40g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)21g清洗1次，获得包含7.73g(62.30mmol：收率70.5％)化合物B4的有机层87.25g。利用HPLC并在与实施例21相同的HPLC条件下分析收率。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(1H，dd，J＝3Hz，8Hz)，2.94-2.88(1H，m)，2.79-2.73(1H，m)，2.65-2.51(2H，m)，2.21-2.11(2H，m)，1.97-1.87(2H，m)，1.15(3H，t，J＝8Hz)
实施例30
〔工序A+B〕：1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-腈(化合物B5)的合成
混合1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-酮7.62g(含量98.4、59.98mmol)、甲醇钠0.65g(12.03mmol)及四氢呋喃15.0g，冷却至-10℃。在-10℃至-9℃之间用3小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、47.93mmol)13.84g。然后，在-10℃下搅拌1.5小时。在下述的GC条件下分析该反应混合物，但是没有生成1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷(过还原体)。将乙酸1.08g与甲醇1.15g的混合液在-11℃～4℃之间用8分钟滴加到该反应混合液。并且在-2℃～7℃之间用20分钟滴加氰化钠水溶液(25％重量浓度、179.8mmo1)35.24g，在5℃搅拌1小时20分钟后，加入乙酸0.72g。然后，在6～12℃下用10分钟将葡萄糖酸钠水溶液(15％重量浓度)27g滴加到该反应混合物中后，加入甲苯23g，搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液(2％重量浓度)30g清洗1次、用氢氧化钠水溶液(10％重量浓度)40g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)30g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)15g清洗1次，获得包含7.30g(53.60mmol：收率89.4％)化合物B5的有机层42.57g。利用GC并在与实施例13相同的GC条件下分析收率。
化合物B5与1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷(过还原体)之比：100/0
1H-NMR(CDCl3)δ：5.96-5.77(1H，m)，5.32(1H，dd，J＝1Hz，17Hz)，5.20-5.16(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝3Hz，7Hz)，3.40-3.34(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝7Hz，13Hz)，2.95-2.89(1H，m)，2.55(1H，ddd，J＝10Hz，10Hz，10Hz)，2.24-2.09(2H，m)，2.04-1.83(2H，m)
[GC条件]
柱：DB-1，0.25mmφ×30m，0.25μm(J&WScientific公司制)
检测方法：FID
流速：1ml/min(氦气)
柱温度：
时间(分钟) 0 10 56 65
温度(℃) 50 50 280 280
进样温度：150℃
检测器温度：280℃
实施例31
〔工序A+B〕：(5S)-1-苄基-5-(苄氧基甲基)吡咯烷-2-腈(化合物B6)的合成
混合(S)-1-苄基-5-(苄氧基甲基)吡咯烷-2-酮8.14g(含量98.3％、27.08mmol)、甲醇钠0.29g(5.37mmol)及四氢呋喃16g，冷却至-10℃。在-9℃下用3小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、21.67mmol)6.26g。然后，在-10℃下搅拌2.5小时，加入双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、1.35mmol)0.39g，在相同温度下搅拌1小时20分钟。在实施例13的GC条件下分析该反应混合物，但是没有生成1-苄基-5-(苄氧基甲基)吡咯烷(过还原体)。在-10℃～-4℃之间用3分钟将乙酸0.49g与甲醇0.52g的混合液滴加到该反应混合物中。并且在0℃～6℃之间用10分钟滴加氰化钠水溶液(33％重量浓度、81.2mmol)11.98g，在5℃搅拌16小时。加入乙酸0.48g，在相同温度下搅拌3小时30分钟，进一步加入乙酸0.48g，在相同温度下搅拌1小时20分钟。然后，在5～13℃之间用5分钟将葡萄糖酸钠水溶液(7％重量浓度)26g滴加到该反应混合液中后，加入甲苯24g，搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液(2％重量浓度)32g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)32g清洗2次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)17g清洗1次，获得包含7.06g(23.07mmol：收率85.2％)化合物B6的有机层37.2g。利用HPLC并在与实施例21相同的HPLC条件下分析收率。收率是将2种非对映异构体(83：17)合并而得的值。
化合物B6与1-苄基-5-(苄氧基甲基)吡咯烷(过还原体)之比：100/0
主异构体的1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.16(10H，m)，4.55(2H，s)，4.26(1H，d，J＝14Hz)，3.70(1H，d，J＝6Hz)，3.63(1H，d，J＝14Hz)，3.54(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，3.46(1H，dd，J＝6Hz，10Hz)，3.12-3.06(1H，m)，2.27-2.16(1H，m)，2.08-1.97(2H，m)，1.86-1.77(1H，m)
MS，m/z：307[M+H]+，280[M-CN]
参考例1：在不存在碱的条件下的化合物A1的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃下用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、4.74mmol)1.37g，在相同温度下，搅拌25小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件是与实施例3相同的GC条件。
从原料向产物的转化率：98.8％
化合物A1与过还原体之比：69/31
化合物A1的GC面积百分率：67.6％
参考例2：使用二异丁基氢化铝的化合物A1的合成
混合1.04g(含量96.2％，4.64mmol)化合物E及四氢呋喃10ml，冷却至-35℃。用25分钟滴加二异丁基氢化铝的庚烷溶液4.35g(19％重量浓度，5.80mmol)，在相同温度下，搅拌19小时。利用气相色谱法分析该反应混合液。GC条件是与实施例3相同的GC条件。
从原料向产物的转化率：63.2％
化合物A1与过还原体之比：33/67
化合物A1的GC面积百分率：17.3％
参考例3：化合物B2的合成(在不存在碱的条件下的还原)
混合1-苄基吡咯烷-2-酮4.50g(25.68mmol)及四氢呋喃9.0g，冷却至-10℃。在-10℃至-7℃用45分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、15.51mmol)4.48g，在-10℃下搅拌5小时。在与实施例3相同的分析条件下分析该反应混合物，结果是能够确认到1-苄基吡咯烷(过还原体)的生成。
然后，在-10℃下滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.16mmol)1.49g，在相同温度下搅拌19.5小时。在与实施例3相同的分析条件下分析该反应混合液，结果是能够确认到1-苄基吡咯烷(过还原体)的生成。然后，在-10℃～-7℃之间用5分钟将乙酸0.45g与甲醇0.49g的混合液滴加到该反应混合液中。在-10℃～-5℃之间用30分钟滴加氰化钠水溶液(25％重量浓度、30.65mmol)6.01g，升温至8℃后，在相同温度下搅拌1小时后，加入氰化钠2.52g(51.42mmol)，搅拌1小时。进一步加入乙酸0.30g，搅拌4小时。然后，升温至25℃，在相同温度下搅拌1小时。在25℃下用30分钟将葡萄糖酸钠水溶液(12％重量浓度)15.3g滴加到该反应混合液中后，加入甲苯28g，搅拌后，静置、分液。将所得有机层用氢氧化钠水溶液(2％重量浓度)20g清洗1次、用氯化钠水溶液(5％重量浓度)20g清洗4次。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，获得包含3.10g(16.63mmol：收率64.8％)化合物B2的浓缩液43.17g。利用GC并在与实施例13相同的GC条件下分析收率。
化合物B2与1-苄基吡咯烷(过还原体)之比：80/20
产业上的可利用性
根据本发明，能够以高收率制造作为医药农药的制造中间体等有用的、式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐及式(4)所示的氰基胺化合物或其盐。

Claims (9)

1.一种式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐的制造方法，包括下述工序A，
所述工序A是在碱的存在下，使式(2)所示的酰胺化合物与式(3)所示的还原剂进行反应的工序，
Figure FDA0000419146880000011
式中，环W表示可以具有取代基的杂环；R1及R2各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基或可以具有取代基的芳香族烃基；R3及R4各自独立地表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的烷硫基或可以具有取代基的芳硫基，
Figure FDA0000419146880000012
式中，R1～R4各自表示与上述相同的意思，
式(3)：(Ms+)l/sH4-mAl-(OR5)m
式中，R5表示可以具有取代基的烷基；Ms+表示金属离子；s表示金属离子的价数；m表示1、2或3。
2.一种式(4)所示的氰基胺化合物或其盐的制造方法，包括下述工序A及工序B，
所述工序A是在碱的存在下，使式(2)所示的酰胺化合物与式(3)所示的还原剂进行反应的工序，
所述工序B是使工序A中获得的式(1)所示的半胺缩醛化合物或其盐与氰化剂进行反应的工序，
式中，环W表示可以具有取代基的杂环；R1及R2各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基或可以具有取代基的芳香族烃基；R3及R4各自独立地表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的脂肪族烃基、可以具有取代基的脂环式烃基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的烷硫基或可以具有取代基的芳硫基，
Figure FDA0000419146880000022
式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思，
式(3)：(Ms+)l/sH4-mAl-(OR5)m
式中，R5表示可以具有取代基的烷基；Ms+表示金属离子；s表示金属离子的价数；m表示1、2或3，
Figure FDA0000419146880000031
式中，环W及R1～R4各自表示与上述相同的意思。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
工序A中的式(3)所示的还原剂为下式所示的化合物，
式：(Ms+)l/sH4-mAl-[O-(CH2)n-OR6]m
式中，R6表示烷基或环烷基；n表示1、2、3或4；Ms+、s及m各自表示与上述相同的意思。
4.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
工序A中的式(3)所示的还原剂为下式所示的化合物，
式：(Ms+)l/sH4-mAl-[O-(CH2)n-OR6]m
式中，R6表示烷基或环烷基；n表示1、2、3或4；Ms+、s及m各自表示与上述相同的意思。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
工序A中的式(3)所示的还原剂为双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
工序A中的碱为碱金属烷醇盐。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
工序A中的碱为N，N’-二甲基乙二胺。
8.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
工序B中的氰化剂为氰化金属或氰化氢。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，
R1为可以具有取代基的苯基，R2为氢原子、可以具有取代基的C1～C10烷基或可以具有取代基的苯基。
CN201280024711.1A 2011-06-03 2012-05-25 半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法 Pending CN103562181A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011125580 2011-06-03
JP2011-125580 2011-06-03
JP2011273348A JP2013010733A (ja) 2011-06-03 2011-12-14 ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法
JP2011-273348 2011-12-14
PCT/JP2012/064246 WO2012165605A1 (ja) 2011-06-03 2012-05-25 ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103562181A true CN103562181A (zh) 2014-02-05

Family

ID=47259456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280024711.1A Pending CN103562181A (zh) 2011-06-03 2012-05-25 半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2013010733A (zh)
CN (1) CN103562181A (zh)
WO (1) WO2012165605A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02290887A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３‐ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造法
JP2000136183A (ja) * 1998-08-27 2000-05-16 Eisai Co Ltd Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法
CN1805931A (zh) * 2003-06-17 2006-07-19 先灵公司 制备(1r,2s,5s)－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3,1,0]己烷－2－羧酸酯或其盐的方法和中间体
CN101421238A (zh) * 2006-04-17 2009-04-29 住友化学株式会社 多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02290887A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３‐ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造法
JP2000136183A (ja) * 1998-08-27 2000-05-16 Eisai Co Ltd Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法
CN1805931A (zh) * 2003-06-17 2006-07-19 先灵公司 制备(1r,2s,5s)－6,6－二甲基－3－氮杂双环[3,1,0]己烷－2－羧酸酯或其盐的方法和中间体
CN101421238A (zh) * 2006-04-17 2009-04-29 住友化学株式会社 多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012165605A1 (ja) 2012-12-06
JP2013010733A (ja) 2013-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104507910B (zh) 部分饱和的含氮杂环化合物
CA2285548C (en) Nicotinamide derivatives
KR101820645B1 (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ６­아미노­니코틴아미드
EA027780B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2
SK284805B6 (sk) Spôsob syntézy 3,5-disubstituovaných-2-(fenyl alebo pyridyl)-pyridínov
CN107011272A (zh) 吡嗪衍生物
CN110204486B (zh) 一种喹啉衍生物的合成方法
CN105121436A (zh) 新的吡啶衍生物
CN108602785A (zh) 新的工艺和中间体
CN102292321A (zh) 作为前列环素(pgi2)受体调节剂用于治疗该受体相关病症的吡唑基取代的碳酸衍生物
UA121871C2 (uk) Гетероциклічна сполука
CN107001286A (zh) 二氢嘧啶‑2‑酮化合物和其医药用途
CA3048602A1 (en) Antitumor agent and bromodomain inhibitor
JPH07502536A (ja) ベンゾピラン及び関連のｌｔｂ↓４アンタゴニスト
Zhang et al. Application of asymmetric aminohydroxylation to heteroaromatic acrylates
CN103304447B (zh) (s)-卡巴拉汀的合成工艺
Bennasar et al. Synthesis of 4-functionalized aryl-3, 5-diacyl-1, 4-dihydropyridines
CN102040552A (zh) 1，2-二(环式基团)取代苯衍生物
CN112574112A (zh) 一种绿色氧化合成n-取代2h-吲唑类化合物的方法
Zhang et al. Novel asymmetric total synthesis of the natural (+)-6-epicastanospermine
DE2828578C2 (de) Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung
CN103562181A (zh) 半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法
CN108349872A (zh) 三联苯化合物的合成
CN108484500A (zh) 一种1-三氟乙基异喹啉的制备方法
Cremonesi et al. Stereoselective synthesis of β, ε-dihydroxy-α-amino acids by ring opening of 4, 5-dihydroisoxazolyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140205