JPH07502536A - ベンゾピラン及び関連のｌｔｂ↓４アンタゴニスト - Google Patents

ベンゾピラン及び関連のｌｔｂ↓４アンタゴニスト

Info

Publication number
JPH07502536A
JPH07502536A JP51318493A JP51318493A JPH07502536A JP H07502536 A JPH07502536 A JP H07502536A JP 51318493 A JP51318493 A JP 51318493A JP 51318493 A JP51318493 A JP 51318493A JP H07502536 A JPH07502536 A JP H07502536A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
carboxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP51318493A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2765757B2 (ja
Inventor
コウク，ケビン
Original Assignee
フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアイザー・インコーポレイテツド filed Critical フアイザー・インコーポレイテツド
Publication of JPH07502536A publication Critical patent/JPH07502536A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2765757B2 publication Critical patent/JP2765757B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾピラン及び関連のＬＴＢ４アンタゴニスト本発明は新規のベンゾピラン及 び他のベンゾ縮合ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）アンタゴニスト、上記化合物 を含む薬剤組成物及びＬＴＢ４アンタゴニストとして上記化合物を使用する方法 に関わる。
本発明の化合物はＬＴＢ４の作用を阻止し、そのため、慢性関節リウマチ、変形 性関節症、炎症性腸疾患、乾癖及び湿疹、紅斑皮膚、掻痒症、ざ癒のような他の 皮膚疾患、脳卒中及び他の形態の再潅流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）疾患、移植 片拒絶反応、自己免疫性疾患、喘息並びに顕著な好中球湿潤が発生している他の 状態を含む炎症性疾患のようなＬＴＢ４誘因の病気の治療に有用である。
ＬＴＢ、アンタゴニストはヨーロッパ特許公告２７６０６４と２９２　９７７に 開示されており、これらの明細書はそれぞれ、ジフェニルエーテル、ベンゾフェ ノン及び２つのフェニル基を含む他の化合物、７−（３−アルコキシ−４−アル カノイル−フェノキシ）アルコキシベンゾビラン誘導体を言及している。
本発明によれば、式Ｉ ＡはＯ，ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ，又はＮ（０１〜ｃ、アルキル）。
ｎは０，１又は２： の、ｂ位又はＣ位における置換基： Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲＩＧは水素であるが又はそれぞれが独立してフルオロ、 クロロ、ＣＩ〜Ｃａフルキル、ｃ１〜Ｃ８アルコキン、０１〜Ｃ４ペルフルオロ アルキル、０１〜Ｃ４ペルフルオロアルコキン、０１〜ｃ６アルキルチオ、ｃｌ 〜Ｃ６アルキルスルフイニル又はＣ１〜ｃ６アルキルスルホニルの１つもしくは 任意の２つ； Ｒ３は−（ＣＨ２）　−ＣＨＲ”ＲＩ２、−　（ＣＨ２）、Ｒ”、０　（ＣＨ２ ）、ＣＨＲ”Ｒ”又は−（ＣＨ２）、ＲＩ２　（式中、ｐは０．１又は２、ｑは ０．１．２又は３である）；Ｒ４はカルボキン、テトラゾリル又はＲ１３Ｓ　Ｏ ｚＮ　ＨＣＯ： Ｒ目は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＲ８置換フェニル（式中、Ｒ８は上記定義 の通りである）；Ｒ１２及びＲ１３は水素であるか又はそれぞれが独立してＣ１ 〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は、それぞれが任意でフ ェニル、Ｒ９もしくはＲ９置換フェニル（式中、Ｒ９は上記定義の通りである） で置換された、フェニル、チェニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キノリル、 イソキノリル、ピリミジニルもしくはピラジニルである］の化合物、並びにカル ボキシ基を含む式ｌの上記化合物の塩及びエステル（前記エステルは、０１〜Ｃ ６アルキル、フェニル（Ｃ，〜Ｃｓ）アルキル、Ｃ８〜Ｃ７シクロアルキル及び 、フルオロ、クロロ、ＣＩ−Ｃ，アルキルもしくは０１〜Ｃ６アルコキンで置換 された、フェニル及びベンジルから成る群から選択されたエステル基を含む） がＬＴＢ４アンタゴニスト特性を有することが見いだされた。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの式中、Ａが酸素である化合物、ｎが１である 化合物、Ｒ１がＣ位の置換基である化合物、Ｒ２が水素又はモノフルオロである 化合物、及びＲ３がペンシル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、 ４−　（４−フルオロフェニル）ベンジル、フェネチル又はフェノキシ、好まし くはベンジル又は４−フェニルベンジルである化合物である。
より特定の式Ｉの化合物は、式中、Ａが酸素、ｎが１、Ｒ１がＣ位の置換基であ る化合物、及び、Ａが酸素、ｎが１、Ｒ１がＣ位にある、２−カルボキシフェニ ル、３−カルボキシフェニル、２−カルボキシ−３−フルオロフェニル、２−カ ルボキン−４−フルオロフェニル、２−カルボキン−５−フルオロフェニル、２ −カルボキシ−６−フルオロフェニル、２−カルボキシ−５−トリフルオロメチ ルフェニル、２−テトラゾリル−５−フルオロフェニル、２−カルボキシ−５− クロロフェニル又は２−カルボキシ−５−メトキノフェニル　Ｒ２が水素又はモ ノフルオロ、Ｒ３がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、 ４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、フェネチル又はフェノキンである化合 物である。
特定の化合物は、式中、Ａが酸素、ｎが１、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、４− フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−　（４−フルオロフェニル）ベ ンジル、フェネチル又はフェノキシ及び、Ｒ１がＣ位にある、２−カルボキシフ ェニル、３−カルボキシフェニル、２−カルボキシ−３−フルオロフェニル、２ −カルボキシ−４−フルオロフェニル、２−カルボキシ−５−フルオロフェニル 、２−カルボキシ−６−フルオロフェニル、２−カルボキシ−５−トリフルオロ メチルフェニル、２−テトラゾリル−５−フルオロフェニル、２−カルボキシ− ５−クロロフェニル又は２−カルボキシ−５−メトキシフェニルである化合物、 及びこれらの特定の化合物のなかで、Ｒ３と隣接するヒドロキシ基がトランスで ある化合物である。
本発明はまた、ＬＴＢ、誘因の病気の治療に有効な量の上記に定義された式■の 化合物及び薬学的に許容できるキャリヤを含む、ＬＴＢ４誘因の病気の治療のた めの薬剤組成物に関わる。
本発明は更に、上記に定義された式Ｉの化合物をＬＴＢ４の受容体結合抑制が必 要な患者に投与することによる、前記抑制のための方法を包含する。
本発明は更に、式■ ［式中、Ａ、ｎ、Ｒ２及びＲ３は式Ｉに関して上記定義の通りであり、Ｒ１は式 ■ （式中、ＲＩＯは式Ｉに関して上記定義の通りである）の、ｂ又は０位における 置換基である］の中間化合物の製造方法を包含し、前記製造方法は、式■ （式中、Ｒ”は上記定義の通りである）の化合物をｎ−ブ（式中、Ｒ２、Ｒ３、 Ａ及びｎは式Ｉに関して上記定義の通りであり、ＣＦ３ＳＯ３基はｂ位又は０位 にある）の化合物（式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はイオドであり、ＲＩＯは上記 定義の通りである）の化合物と反応させることからなる。
上記式Ｖの化合物は、式■ の中で星印で示されている２個の不斉炭素原子を有する。
チルリチウム、続いてＺｎＸｚＣ式中、Ｘは上記定義の通りである）と反応させ ることによって現場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）製造される。
ｒ　Ｃ＋〜Ｃ６アルキル」という語がＲ１〜ＲＩ４の定義等の本文の説明に使用 される場合は常に、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル等の１〜 ６個の炭素原子を有する一価の直鎖又は枝分かれ飽和脂肪族炭化水素基を指す。
同様に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び０３〜Ｃ８ンクロアルキルという語はシ クロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル等の３〜７又は８個の炭素原子 をそれぞれ有するシクロアルキル基を指す。
式■の化合物でＡが酸素、ｎが１であるとき、前記化合物は３，４−ノヒドロペ ンゾピラン又はクロマンと記載してもよい。
本発明の化合物は式 その立体異性体は標準的な命名法に従ってＲ，Ｓ表示法によって示し得る。ここ で、Ｓ、Ｒ又はＲ，Ｓと表示されていれば、１つの鏡像体的に純粋な化合物を意 味し、一方Ｓ“、Ｒ及びＲ“、Ｓｌはラセミ混合物を示す。本発明は、式１のラ セミ混合物及び光学異性体を含む。
本発明の特定の方法によれば、上記の式■（式中、Ｒ１は式■の置換基である） の中間化合物は、上記に定義された式■の化合物を上記に定義された式Ｖの化合 物と反応させることによって製造される。この反応は一般的に、例えばテトラヒ ドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１．４ −ジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン等のエーテル溶剤のような溶剤の 中で実施する。反応には、触媒Ｉの触媒、特に、反応条件の下でパラジウム（Ｐ ｄ″）を与える任意のパラジウム源、特に、例えばテトラキストリフェニルホス フィンパラジウムのようなパラジウム触媒を存在させる。反応は普通、使用され る溶剤の還流温度又はほぼ還流温度、好ましくは約７８℃で実施される。反応時 間は一般的に約１〜２４時間、例えば約３時間である。
式Ｖの化合物は、上記の式■の化合物を約−７８℃の低温でヘキサン中のｎ−ブ チルリチウム又は５ｅｃ−ブチルリチウムと反応させ、次に一般的に約０〜７８ ℃で約１〜４時間、Ｚ　ｎ　Ｘ　２　（式中、Ｘはイオド、ブロモ又はクロロで ある）と反応させることによって現場で製造される。
式■のケトン（式中、Ａ、ｎ、Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は式Ｉに関して定義された通 りである）は、水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、式Ｉの対応するヒド ロキシル化合物に還元され得る。一般的に還元は溶剤の中で実施される。
適当な溶剤は１〜６個の炭素原子を有する低級アルコール、低級アルコールと例 えばテトラヒドロフラン又はジオキサンのような有機溶剤との混合物及び水混和 性の低級アルコール又は他の水混和性の有機溶剤と水との混合物である。
前記溶剤は、好ましくはメタノール又はエタノールのような低級アルコールであ る。反応温度は一般的には約−７８０Ｃ〜約１００°Ｃ１普通約０°Ｃ〜約２５ ℃である。
還元工程の結果、 トランス　シス の構造を有する式■の化合物の立体異性体混合物が生じる。
上記のシス及びトランス異性体は従来のカラムクロマトグラフィーによって分離 できる。
シス及びトランス異性体の分離後に生じる鏡像体混合物の分割は当業者に公知の 方法で実施され得る。１つの方法では、式Ｉ　（式中、Ｒ＋はカルボキシル基Ｃ ｏｏｌ−１を含む）の化合物をエーテルのような極性溶剤中でメチルベンジルア ミンのようなキラル塩基と反応させてジアステレオマー塩を生成し、前記塩を分 離してから水性又はメタノール性塩化水素のような酸との処理によって光学的に 純粋な酸に転化させる。別の方法では、式ｌ（式中、Ｒ１はエステル基を含む） の化合物をＲ−マンデル酸又はＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファ ンのような光学活性酸と反応させてジアステレオマーエステルを生成し、前記エ ステルを例えばクロマトグラフィーによって分離して光学的に純粋なエステルに 転化させる。分割エステル基の除去及びＲ１のカルボン酸エステル基の加水分解 は、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属のような水性塩基で、およそ室温 から使用される溶剤又は溶剤混合物の還流又沸騰温度までの間の温度で実施され るのが好都合である。反応をメタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等 の補助溶剤の存在下で実施してもよい。
式■　（式中、Ｒ４はオキサシリルである）の化合物は、まず任意にジメチルス ルホキシドの存在下で、ヨウ化メチルと反応させてから水性の水酸化ナトリウム 等の塩基と反応させることによって、対応する式Ｉ　（式中、Ｒ４はカルボキシ である）の化合物に転化させる。
式■［式中、Ｒ３は（ＣＨ２）　ｑＣＨＲ”ＲＩ２又は（ＣＨｚ）ＱＲ’２であ る］の化合物は、式■（式中、Ａ、ｎ及びＲ２は式Ｉに関して上記定義の通りで ある）の化合物からスキーム１の反応に従って製造され得る。
式■の化合物をトリエチルアミンの存在下で塩化メチレンのような適当な溶剤の 中で（無水トリフリックともいわれる）無水トリフルオロメタンスルホン酸と反 応させて式■の化合物を生成する。
（ＣＨ２）　−ＣＨＲ”Ｒ”又は−（ＣＨ２）　、Ｒ１２と定義される基Ｒ３は 、式Ｒ”Ｒ”ＣＩ（（ＣＨ２）　、１−ＩＣＨＯ又はＲ”　（ＣＨ２）、−＋Ｃ ＨＯのアルデヒドと反応させて式ＸＡ又はＸＢの化合物をそれぞれ生成し、次に 水素化することからなる２段階の手順によって式■の化合物に導入され得る。前 記アルデヒドとの反応はピロリジン触媒の存在下又は酢酸の中で塩酸触媒の存在 下で実施される。水素化は慣用の方法で水素及びパラジウム触媒を用いて実施さ れる。
式■の化合物は一般的に市販されている。さもなければ、先行技術の方法によっ て得られる。例えば、式■（式中、Ａは酸素、ｎは１である）の化合物は、Ｒ２ 置換２′、４′−ジヒドロキシ−３−クロロプロピオフェノン（以後、化合物１ ）から水酸化ナトリウムでの環化によって得られる。化合物１は、酸、好ましく はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下でＲ２置換レゾルシノール及び３−ク ロロプロピオン酸から製造され得る。式■（式中、Ａは硫黄、ｎは１である）の 化合物は、同様に、Ｒ２置換４′−ヒドロキシ−２′　−スルフヒドリル−３− クロロ−プロピオフェノンから得られ、これはＲ２置換３−ヒドロキシチオフェ ノールから製造され得る。
式■（式中、ｎは２、ＡはＯ又はＳである）の化合物は、同様に、Ｒ２置換レゾ ルシノールもしくは３−ヒドロキシチオフェノールと４−クロロ酪酸との反応及 び水酸化ナトリウムによる環化によって得られる。
−Ｏ（ＣＨ２）、ＣＨＲＩＩＲ”又は−〇　（ＣＨ２）　−Ｒ１２と定義される 基Ｒ３は、スキーム■に略述された方法によって式■の化合物に導入され得る。
スキーム■ 式Ｘの化合物は式■（式中、Ｒ３は水素である）の化合物を２０％の水酸化カリ ウムと混合し、ヨウ化フェニルジアセトキ／を添加することによって製造され得 る。
式Ｘの化合物とＢｒ　（ＣＨ２）ｊｃＨＲ目Ｒ’２又はＢｒ（ＣＨ２）、Ｒ１２ から式■の化合物が生成され、これは塩酸のような酸による加水分解によって弐 ＸＩの化合物に転化される。式Ｘ■の化合物は還元されて式■の化合物を生成す る。
上記の還元は周囲温度でアルコール溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムで従来の方 法によって実施される。
上記の式■の化合物はスキーム■によって式Ｉ（式中、Ｒ１は式１に関して上記 定義の通りであり、Ｒ４はカルボキシである）の化合物に転化され得る。
ＩＶ 弐Ｘｌｌ’の化合物は、使用する基質１モルにつき約０．１〜約５モル当量のト リフェニルホスフィンのようなホスフィン配位子の存在下で、（ＣＨ３）　３Ｓ 　ｎ　Ｓ　ｎ　（ＣＨ３）　３及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ ム（Ｐｄ　（ＰＰｈ３）４）又は塩化ビスベンゾニトリルパラジウムのようなパ ラジウム触媒に式■の化合物を反応させることによって生成される。式ＸＩＶの 化合物は、式（式中、Ｒ１０は式Ｉに関して上記定義の通りであり、ＲＩ４は０ １〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジル、Ｚはイオド、ブロモ又はＣＦ、ＳＯ ２である）のエステル保護化合物との反応によって式ＸＶの化合物に転化される 。前記カップリング反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は 塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒の存在下で実施 される。
式Ｘｖのケトンエステルは最初に対応するヒドロキシル化合物Ｘｌ’ｌ（式は示 さず）に還元し、次に式Ｉの対応する酸に加水分解される。上記還元は式■のケ トンの還元に関して前記したように水素化ホウ素ナトリウムによって実施する。
上記酸への加水分解はほぼ室温から使用される溶剤の還流温度又は沸点までの温 度で、メタノール又はエタノールのような補助溶剤の任意の存在下で、水酸化ナ トリウム等の水酸化アルカリ金属のような水性塩基で実施され得る。
式Ｉ　［式中、Ｒ１は （式中、Ｒ”及びＲ′３は式Ｉに関して上記定義の通りである）である］の化合 物は、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド又は１−　［３−（ジメチルア ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下 及びピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ チルアミノ又はジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンのような有機 塩基の存在下で、式Ｉ　（式中、Ｒ１は、 である）の化合物を式Ｒ１３Ｓ０２ＮＨ２のスルホンアミドと反応させることに よって得られる。上記反応は、はぼ室温から使用される反応溶剤のほぼ沸点まで の間の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン及びクロロベ ンゼンのような溶剤中で実施される。
式Ｉ　（式中、Ｒ４はテトラゾリルである）の化合物は、式Ｉ　［式中、Ｒ４は カルボキシル０１〜Ｃ４アルキルエステル基（−ＣＯ２（Ｃ−Ｃ＜　）アルキル ）である］の対応するエステル化合物から得られる。前記エステル化合物を最初 に、好ましくはジメチルホルムアミドの極性非プロトン性溶剤中、トリエチルア ミンもしくはピリジン又は好ましくはイミダゾール等の有機塩基の存在下で塩化 ｔ−ブチルジメチルシリルと反応させて、当業者に公知のようにヒドロキシル基 を保護する。前記保護されたエステル化合物をキシレン中でアンモニア及びトリ （ＣＩ−Ｃ４）アルキルアルミニウムと反応させてカルボキシルエステル基をシ アノと置換する。ンアノ基を約１１０℃でトルエン中でトリメチルスタンニルア ジドと反応させる。テトラヒドロフラン中での弗化テトラブチルアンモニウムと の反応によってテトラゾリルへ転換しシリル保護基を除去して、式■　（式中、 Ｒ４はテトラゾリルである）の化合物を得る。
カルボキシ基を含む式Ｉの化合物の塩は、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ 金属又は水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属のような塩基との反応 によって従来の方法で製造され得る。カルボキシ基を含む化合物■のエステルは 、エタノール、フェニル（Ｃ＋〜Ｃｏ）アルコール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルカノ ール、フェノール又は、１〜３つのフルオロ、クロロ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルもし くはＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置換されたフェノールのようなＣ，−Ｃ，ア ルコールと酸基を反応させることによって従来の方法で製造され得る。
本発明の化合物は、経口的、非経口的及び局所的方法を含む種々の経路並びに座 薬及び浣腸の使用によってＬＴＢ４誘因の病気の治療のためにヒトに投与され得 る。経口投与では、１日に約０．５〜１０００ｍｇ、有利には１日に約５〜５０ ０ｍｇの投与量レベルが１回の投与又は３回以下の分割投与で与えられ得る。静 脈内投与については、投与レベルは１日に約０．１〜５００ｍｇ、有利には１日 に約１．０〜１００ｍｇである。静脈投与には連続点滴を含み得る。当業者には 公知のように、治療される患者の年齢、体重及び状態並びに選択された特定の投 与経路によって変えられる。
本発明の化合物は単独て投与してもよいが、一般的には宇 所望の投与経路及び標準的な薬刷技術に関して選択された薬剤的キャリヤと混合 して投与される。例えば前記化合物は、デンプン又は乳糖等の賦形剤を含む錠剤 の形で、又はカプセル単独でもしくは賦形剤と混合したカプセルで、又は着香剤 もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で経口投与され得る。前 記化合物は、例えば、筋肉内、静脈内又は皮下に非経口的に注射され得る。非経 口投与については、他の溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な塩又はグルコ ースを含み得る無菌水溶液の形で使用するのが一番よい。
本発明の化合物のＬＴＢ、活性は、本発明の化合物が、モルモットの牌臓膜上の 特異的ＬＴＢ、受容体サイトに対して放射線標識したＬＴＢ４と競合する能力を 比較することによって測定し得る。モルモットの牌臓膜をＣｈｅｎｇ他（Ｊ、Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅ ｕｔｉｃｓ　２３２：８０．１９８５）に記載されているように作成した。３Ｈ Ｌ　Ｔ　Ｂ　４結合アッセイは、５ＱｍＭのトリスｐＨ７，３，１０ｍＭのＭｇ Ｃｌ２．９％のメタノール、０．７ｎＭの８ＨＬ　Ｔ　Ｂ　４（Ｎ　Ｅ　Ｎ　、 約２００Ｃｉ／ｍｍｏ　Ｉ）及び０゜３３ｍｇ／ｍｌのモルモット牌臓膜を含む １５０μｌ中で実施した。非標識ＬＴＢ４を濃度５μＭで添加して非特異的結合 を測定した。実験化合物を種々の濃度で添加して３Ｈ−ＬＴＢ、結合への影響を 調べた。反応物を４℃で３０分間インキュベートした。膜結合３Ｈ−ＬＴＢ４を グラスファイバーのフィルターによるろ過によって収集し、結合量をンンチレー ションカウントで測定した。実験化合物に対するＩＣ，。という値は、特異的３ Ｈ−ＬＴＢ、結合が５０％抑制される濃度である。
以下の実施例で、本発明の化合物の製造を示す。
レゾルシノール（２００ｇ、１．８２ｍｏ　１）と３−りｏロプロピオン酸（２ ００ｇ、１．８４ｍｏ＋）との撹拌混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（１ ｋｇ）を一度に添加した。前記溶液を４５分かけてゆっ（す８０℃まで加熱、１ ５分かけて室温に冷却し、クロロホルム（４，ＯＬ）に注入した。前記有機部分 をゆっくり水（４，ＯＬ）に注入し、層を分離した。水性層をクロロホルム（２ Ｘ　２゜ＯＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄、硫酸ナトリウム 上で乾燥しろ過した。真空での濃縮によりオレンジの半固体２４４．１ｇが得ら れ、これをそのまま精製せず次の工程で使用した。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：　１２．５６（ＩＨ，ｓ）　、７ ．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．３７〜６．４６　（２Ｈ，ｍ）　 、３．９２　（２Ｈ１ｔ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、３．４１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）２Ｎの水酸化ナ トリウムの冷却（５℃）溶液（１０，ＯＬ）に工程Ａの化合物（２４４，１ｇ） を一度に添加した。
前記溶液を湯浴を使用して２時間かけて室温に加熱後、５℃に再冷却し、６Ｍの 硫酸（１，２Ｌ）にょつてｐＨ２に調整した。前記混合物を３Ｘ３．ＯＬの酢酸 エチルで抽出、ブライン（ＩＸ２．ＯＬ）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥しろ 過した。真空での濃縮により淡褐色の固体を得た。
ヘキサンによる摩砕及びろ過によって１７３．７ｇ（収率５８％）の表題化合物 を得た。Ｍ、Ｐ、１３６℃〜１３７℃。
工程Ｂの化合物（１７３，７ｇ、１．０５ｍｏ　＋）の−７８℃の塩化メチレン （３，ＯＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３２０ｇ、３．１６ｍｏ　１ ）及びジメチルアミノピリジン（２，５ｇ）を添加した。完全な溶解後、無水ト リフルオロメタンスルホン酸（３２７ｇＳ１．１６ｍｏりを２０分かけて滴下添 加し、材料を一７８℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温に加温した。前記反 応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２，５Ｌ）に注入して層を分離した。水 性層を２Ｘ２．ＯＬの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機部分を水（ｌｘｌ 、ＯＬ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。真空でのａ縮により赤い 油を得た。ヘキサン：酢酸エチル（８：　１）によって溶離する、シリカゲル（ １ｋｇ）上でのクロマトグラフィーによって、溶剤除去後に２１１．１ｇ（収率 ６９％）の表題化合物を得た。Ｍ、Ｐ、４３〜４４℃。
工程Ｃの生成物（２７ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）の１８３ｍＬのメタノール中の撹 拌溶液にベンズアルデヒド（１１゜１ｍＬ、１０９ｍｍｏ　＋）　、次にピロリ ジン（９，１ｍＬ。
１０９ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を一晩室温で撹拌、０℃に冷却し、ろ 過した。固体を水冷メタノール５０ｍＬで１度洗浄、次に真空で乾燥することに よって３５゜２ｇ（収率７５％）の表題化合物を回収した。Ｍ、Ｐ、１３３〜１ ３５°ｃ。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：　８．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８． ７Ｈｚ）　、７．９１　（ＩＨ，ｂｓ）、７．４０〜７．５１　（２Ｈ，ｍ）　 、７．２４〜７．３８（３Ｈ，ｍ）　、６．９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈ ｚ。
２．４Ｈｚ）　、６．９１　（ＩＨＸｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．４０　（ＩＨ ，ｂｓ）。
５００ｍＬのパールシェーカーフラスコに収容されている、工程りの化合物（２ ６，６ｇ、６９．２ｍｍｏ　Ｉ）（７）２５０ｍＬの酢酸エチル中の溶液に、炭 素上の１０％のパラジウム触媒（１，３ｇ）を添加した。約３時間後に水素捕捉 が終了するまで４０ｐｓ　ｉで前記混合物を水素化した。
前記混合物をセライト（珪藻土の商標名）を通してろ過してパラジウム触媒を除 去し、シリカゲル（ヘキサン−エーテル）上でクロマトグラフィーし、２５．１ ｇ（収率９４％）の表題化合物を得た。Ｍ、Ｐ、５５〜５８℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ％ＣＤＣ１３）：　８．０１　（１Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝８ ．５Ｈｚ）　、７．２０〜７．３５　（５Ｈ。
ｍ）　、６．９８１〜６．９６　（２Ｈ，ｍ）　、４．４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝１１．６．４．　４Ｈｚ）　、４．２２　（ＬＨ。
ｄｄＳ　Ｊ＝１１．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ）　、３．２６　（ＩＨ。
ｄｄＳ　Ｊ＝１４．０．４．４Ｈｚ）　、２．９０〜３．０５（ＬＨ，ｍ）　、 ２．　７０　（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ＝１４．０．８゜工程Ｅの化合物（９，２０ｇ 、２５．Ｑｍｍｏ　］）の２ＱＱｍＬのジオキサン中の撹拌溶液に、塩化リチウ ム（３゜２０．７５．Ｑｍｍｏ　Ｉ）　、Ｐｄ　（ＰＰｈ３）４（１，１５ｇ、 １．Ｑｍｍｏ　１）　、ブチル化ヒドロキシトルエンの３結晶及びヘキサメチル ジチン（９，０ｇ、２７．５ｍｍ。
ｌ）を添加した。前記混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却し１５０ｍＬ の飽和水性塩化アンモニウム溶液に注入した。前記混合物を３Ｘ１５０ｍＬのジ エチルエーテルで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄、硫酸ナトリウム 上で乾燥しろ過した。真空での蒸発によって得た黄色の半固体をシリカゲル（ヘ キサンニエーテル＝５　：　１）上でクロマトグラフィーして８．９０ｇ（収率 ８９％）の表題生成物を得た。Ｍ、Ｐ、８４〜８６℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）：　７．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８． ７Ｈｚ）　、７．１．８〜７．３７　（５Ｈ。
ｍ）　、７．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．．７Ｈｚ）　、７．１１（ＩＨ，ｓ） 　、４．３８　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝１１．６．４゜５Ｈｚ）　、４．１７　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、８゜４Ｈｚ）　、３．２８　（ＩＨ，ｄｄ、１ Ｊ＝１４．０．４．４Ｈｚ）　、２．８４〜２．９５　（ＩＨＳｍ）　、２．７ １　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４ＨｚＳＪ＝１１．．０Ｈｚ）　、０．３１工程Ｆの 化合物（７，０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ ５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ　（ＰＰｈｓ）２Ｃ１２（４９０ｍｇ１０．７ｍ ｍｏ　＋）、ＢＩＴの３結晶及びメチル−３−イオドベンゾエート（５゜Ｏｇ、 １９．１ｍｍｏｌを添加した。前記混合物を還流で１．５時間撹拌し、室温に冷 却し１５０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液に注入した。前記混合物を３Ｘ １５０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を２×１００ｍＬの水 、次にブラインで洗浄した。前記溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し真空で 蒸発して黄色の油を得た。シリカゲル（ヘキサン：エーテルが４；１の溶離）上 でのクロマトグラフィーによって、粘性な油として６゜５１ｇの表題化合物を得 た。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤＣＩｇ）：　８．２９　（ＬＨ，ｔＳＪ−１， ６Ｈｚ）　、８．０６　（ＩＨ１ｄｄＳＪ＝７．６．１．６Ｈｚ）　、８．００ 　（ＩＨ，ｄＳＪ＝８．２Ｈｚ）　、７．７９　（ＩＨＳｄｄＳＪ＝７．６Ｈｚ 、１．６Ｈｚ）　、７．５３　（ＬＨｌｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）　、７．２２〜７ ．３６（７Ｈ１ｍ）　、４．４１　（ＩＨＳｄｄＳＪ＝１１．６．４．５Ｈｚ） 　、４．２１　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝１１．６．８．５Ｈｚ）　、３．９４　（３ Ｈ，ｓ）　、３．３１（ＬＨ，ｄｄＳＪ＝１４．０．４．４ｈｚ）　、２．９１ 〜２．９９　（ＩＨ，ｍ）　、２．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４゜シー３−フ ェニルメチル−ベンゾピラン工程Ｇの化合物（６，５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ） の室温のメタノール３５ｍＬ中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９４０ ｍｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を１度に添加した。暗色の混合物を室温で２時間撹拌 し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）に注入し、３　Ｘ　７５ｍＬの ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄、硫酸ナトリウ ム上で乾燥、ろ過、真空で濃縮してオフイエローの油を得た。ヘキサン：エーテ ル（４：　１）で溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ま ず表題化合物のシス型環状異性体３．２６ｇ、次に粘性な油として表題化合物の トランス型異性体１．９８ｇを得た。総酸率は８１％であった。
シス型環状異性体：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）＋　８．２６　（ ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）　、８．０２　（ＩＨ，ｄｔＳＪ＝７．８．１． ７Ｈｚ）　、７．７６（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．８．１．７Ｈｚ）　、７．５０　 （Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、７．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、７．３ １　（ＩＨ，ｄ、７．３Ｈｚ）　、７．１４〜７．２５　（６Ｈ，ｍ）　、４． ５８　（ＩＨ，ｔＳＪ＝７．２Ｈｚ）、４．２８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１． ２．５Ｈｚ）、４．０３　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝９．１．５．４Ｈｚ）　、３゜９ ３　（３ＨＳ　ｓ）　、２．　７８　（ＩＨ）　、２．　７７　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１３．　７．６．　２Ｈｚ）　、２．　５８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１ ３．　７．９．　１Ｈｚ）　、２．　２０〜２．　２９（ＩＨ，ｍ）　、１．　 ８３　（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　。
トランス型環状異性体：　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：　８．２ ３　（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）　、７゜９８　（ＬＨ，ｄｔＳＪ＝７．８ Ｈｚ）　、７．７４　（ＩＨｌｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、１．７Ｈｚ）　、７．４ ８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、７．２０〜７．３６　（６Ｈ，ｍ）　、 ７゜１５　（ＩＨ％ｄｄ、Ｊ＝８．０．１．８Ｈｚ）　、７．０９（１■］、ｄ 、Ｊ＝１．８Ｈｚ）　、４．５６　（ＩＨ，ｄｔ。
Ｊ＝４．７．３．８Ｈｚ）　、４．１２〜４．１９　（２Ｈ。
ｍ）　、３．９２　（３Ｈ，ｓ）　、２．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．６． ８．４Ｈｚ）　、２．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．６．７．２Ｈｚ）　、２ ．３６〜２．３９　（ＩＨ，ｍ）、１．７５　（ＩＨ１ｄＳＪ＝４．７Ｈｚ）。
工程ｌ］の化合物（２，５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣＨ２Ｃ１ｚ７Ｏ中の撹 拌溶液に、ＤＭＡＰ　（８９７ｍｇ。
７、　３４ｍｍｏｌ、１．　１ｅｑ）　、ＤＣＣ（１，５１ｇ１７．３４ｍｍｏ 　Ｉ、１．１ｅｑ）及びＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（２，４ｇ、８． ０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。前記混合物を室温で１２時間撹拌、ろ 過し、１ＭのＨＣＬとブラインとで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥、ろ 過して真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：エ ーテル＝３：１）によって８６０ｍｇの低極性なジアステレオマー（Ｒｆ＝０． ３）及び７００ｍｇのより極性な移動ジアステレオマー（Ｒｆ＝０．２）を得た 。
低極性生成物（３Ｓ、４Ｒ）：ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）；　 ８．２９　（ＬＨ，ｓ）　、８．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）　、７．７ ７〜７．８３　（２Ｈ，ｍ）　、７．５２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）　、 ７゜０２〜７．３３　（５Ｈ，ｍ）　、６．６４　（ＩＨＳｓ）　、５゜６５　 （ＩＨＳｓ）　、５．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５８〜４．６ ２　（ＬＨ，ｍ）　、３．９５　（３Ｈ，ｓ）、３．７３〜３．８５　（２Ｈ１ ｍ）　、３．１８〜３．２８（２Ｈ，ｍ）　、２．４５〜２．６１　（２Ｈ，ｍ ）　、２．０９〜２．１５（ＩＨｌｂｒｄ　ｓ）　、　１．　３９　（９Ｈ，ｓ ）高極性生成物（３Ｒ，４Ｓ）：’Ｈ−Ｎ’ＭＲ（３００ＭＨｚＳ　ＣＤＣ＋　 ３）　：　８．　２５　（ＩＨ，ｓ）　、８．　０１（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ＝７．　 ８Ｈｚ）　、７．　９４　（ＩＨＳ　ｂｒｄｓ）　、７．　７４　（ＩＨＳ　ｄ 、Ｊ＝８．　２Ｈｚ）　、７．　５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．　９Ｈｚ）　、７ ．　４８　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝７．　８Ｈｚ）　、７．　０９〜７．　３８　（Ｈ，ｍ）　、６゜９５　（ ＩＨ，ｓ）　、５．　６１　（ＩＨ，ｓ）　、５．　０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ ．　２Ｈｚ）　、４．　５５〜４．　６０　（ＩＨ。
ｍ）　、３．　９４　（３Ｈ，ｓ）　、３．　７３〜３．　７６　（２Ｈ。
ｍ）　、３．　２２〜３．　３５　（２Ｈ，ｍ）　、２．　４２〜２゜６０　（ ２Ｈ，ｍ）　、１．　９０〜１．　９６　（ＩＨ，ｍ）　、１゜３９（９Ｈ，ｓ ）　。
工程りの低極性４Ｒ，３Ｓトリプトフアンエステル（８４０ｍｇ、１．０８ｍｍ ｏｌ）のメタノール１０ｍＬ中の撹拌溶液に、１０ｍＬの２ＭのＮａＯＨ溶液を 添加した。
前記混合物を８時間還流し、冷却してＩＭのＨＣＩでｐＨ４に酸性化した。濁っ たエマルジョンを３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分をブラ インで洗浄してＭｇ５Ｏ，上で乾燥した。ろ過及び真空での溶媒除去によって、 黄色のフオームを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサ ン：酢酸＝３５　：　７５　：　１）によって２１０ｍｇの生成物を得た。ＩＨ −ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤ３ＣＮ）＋　８．２２　（ＩＨＳｔ、１．７Ｈｚ ）　、７．９７　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．８．１．７Ｈｚ）、７．８７　（ＩＨ Ｓｄｔ、Ｊ＝７．８．１．７Ｈｚ）　、７゜５５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ ）　、７．４２　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝７゜９Ｈｚ）　、７．１５〜７．３６　（６Ｈ，ｍ）　、７゜１０　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）　、４．４４　（ＩＨＳｄ。
Ｊ＝４．９Ｈｚ）　、４．１９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１．２．５Ｈｚ）　、 ３．９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１．５゜４Ｈｚ）　、２．７２　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝１３．７．６．２Ｈｚ）　、２．５１　（ＩＨ，ｄｄＳＪ＝１３．７． ９．１Ｈｚ）　、２．０４〜２．２０　（３Ｈ，ｍ）、メタノール中のＣ＝１． ００のとき［α］、＝＋１１．１゜Ｍ、　Ｐ、　＝２１０〜２１２℃。
高極性な３Ｒ，４ＳＩ−リブトファンエステル（７００ｍｇ）を上記のようにけ ん化して、３Ｒ，４Ｓのエナンチオマーを得た。’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳ ＣＤ、ＣＮ）：８．２２　（ＬＨ，ｔ、１．７Ｈｚ）　、７．９７　（ＩＨｌｄ ｔ、Ｊ＝７．８．１．７Ｈｚ）　、７．８７　（ＩＨ，ｄｔ。
Ｊ＝７．８．１．７Ｈｚ）、７．５５　（ＩＨＳ　ｔ、Ｊ＝７゜８Ｈｚ）　、７ ．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、７゜１５〜７．３６　（６Ｈ，ｍ） 　、７．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）　、４．４４　（ＩＨ，ｄ％Ｊ＝ ４．９Ｈｚ）、４．１９　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝９．１．２．５Ｈｚ）　、３゜９ ７　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝９．１．５．４Ｈｚ）　、２．７２（Ｉｆ（Ｓｄｄ、Ｊ ＝１３．７．６．２Ｈｚ）、２．５１（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝１３．７．９．１Ｈｚ ）　、２．０４〜２．２０　（３ＨＳｍ）　、メタノール中のＣ＝１．０１のと き［α］　、＝−１１，０，Ｍ、　Ｐ、　＝２０９〜２１１℃。
Ｌ、トランス３−フェニルメチル−４−ヒドロキシ−７−（３−カルボキシフェ ニル）−２Ｈ−１−ペンゾビラン工程Ｈのトランス型環状異性体を工程にのよう にけん化して対応する酸を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３ＣＮ） ：　８．２２　（ＩＨＳｔ、１．７Ｈｚ）　、７．９７　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝７ ．８．１．７Ｈｚ）　、７．８７（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．８．１．７Ｈｚ）　、 ７．５５　（ＩＨｌ　ｔＳ　Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、７．４２　（ＩＨＳ　ｄ、Ｊ ＝７゜９Ｈｚ）　、７．１５〜７．３６　（６Ｈ，ｍ）　、７．１０（ＬＨ，ｄ 、Ｊ　＝１．８Ｈｚ）　、４．４４　（ＩＨＳ　ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）　、４． １９　（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ＝９．１，２゜５Ｈｚ）　、３．９７　（ＬＨ，ｄｄ Ｓ、Ｊ＝９．１．５．４Ｈｚ’）　、２．７２　（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ＝１３，７ ．６．２Ｈｚ）、２．５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．７．９．１Ｈｚ）、２． ０４〜２．２０　（３ＨＳｍ）　、Ｍ、Ｐ、＝２１０〜２表１の以下の化合物を 実施例ＩＪに従ってけん化して製造した。融点は℃である。
実施例３ 実施例ＩＪに従って対応するエステルをけん化して、融点１５８〜１６０℃（シ ス型）及び１７３〜１７５℃（トランス型）を有する７−（４−ヒドロキシ−３ −カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−２８−１−ベ ンゾビランが生成された。
Ｎ２下で一７８℃の２−（４−フルオロフェニル）−４゜４−ジメチル−２−オ キサゾリン（テトラヒドロフラン中１、Ｑｅｑ、濃度５Ｍ）の撹拌溶液に、ｎ− ブチルリチウムのヘキサン（１，１ｅｑ、２．５Ｍ溶液）を添加した。
上記混合物を一７８℃で１時間撹拌後、ＺｎＣ１ｚ（エーテル中ＩＭ溶液、１． １ｅｃ＋）を添加した。上記混合物を１時間かけて１０℃に加温して、２−　（ ４−フルオロフェニル−２−クロロ亜鉛）−４，４−ジエチル−２−オキサゾリ ンを得た（単離せず）。上記溶液に７−［（（トリフルオロメチル）スルホニル ）オキシュー３−フェニルメチレン−１−ベンゾビラン−４−オン（１，Ｏｅ　 ｑ）及びＰｄ　（ＰＰｈ、）４（０，０２ｅｑ）を添加した。前記混合物を３時 間還流（６８℃）し、室温に冷却してＮＨ４Ｃｌ溶液に注入した。溶液をジエチ ルエーテルで３回抽出し、合わせた有機部分をＭｇ５Ｏ，上で乾燥した。ろ過後 の真空での溶剤除去及びカラムクフロマドグラフィー（シリカゲル、ヘキサン： エーテル＝２　：　１）によって、黄色の固体として表題の化合物を得た。、収 率６５％、ｍ、ｐ、１１０〜１１２℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ 　ｇ）：８．０４　（ＩＨ，ｄ）、７．９１　（ＩＨＳｓ）、７．７８　（ＩＨ Ｓｄｄ）　、７．４１〜７．５２　（３Ｈ，ｍ）　、７゜３１　（２ＨＳｄ）　 、７．０６〜７．１８　（３ＨＳｍ）　、７゜０２　（ＩＨ，ｓ）　、５．４０ 　（２Ｈ，ｓ）　、３．８６　（２Ｈ，ｓ）　、１．３１　Ｃ６Ｈ，ｓ）。
４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−４−ヒドロキシー３−フェニ ルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン工程Ａの化合物の０℃のＴＨＦ　（ＬＭ）中 の撹拌溶液にＬｉＡｌＨ４（エーテル中ＩＭ１２．２ｅｑ）を１０分かけて滴下 添加した。前記混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。前記混合物を０℃に 冷却し、ロシエル塩でクエンチし、珪藻土を通してろ過した。水性層を酢酸エチ ルで０４上で乾燥した。ろ過及び溶剤除去によって黄色の油を得た。シリカゲル 上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって収率６０％の白い 固体を得た。Ｍ。
Ｐ、６５〜７０℃（分解）。Ｃ２□Ｉ４□、Ｎ０３Ｆの計算値。
Ｃ１７５，１５；Ｈ，６，０７；Ｎ、３．２５、実測値：Ｃ１７４，７５；Ｎ１ ６．０２；Ｎ、ａ、０９゜’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　７． ７０　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．０２〜７．３７　（８Ｈ，ｍ）　、６．９６　（ ＩＨ。
ｄｄ）　、７．９１　（ＩＨ，ｄ）　、４．５１　（ＩＨＳｄ）、４．２３　（ ＩＨ，ｄｄ）、４．３９　（ＩＨＳｄｄ）、３゜８７　（２Ｈ，ｄｄ）　、２． ７４　（ＩＨ，ｄｄ）　、２．５５（ＬＨ，ｄｄ）　、２．１８〜２．２８　（ ＩＨＳｍ）　、１゜３１　（６ＨＳｄ）。
工程Ｂの化合物をヨウ化メチル（０，５Ｍ）に室温で溶解し、２４時間撹拌した 。ヨウ化メチルを真空で除去、油状固体をＣＨ，Ｃ１２に溶解して溶剤を真空で 除去した。この操作を繰り返し、ヨウ化メチルの痕跡を除去した。固体をメタノ ール（０，５Ｍ）に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（０゜５Ｍ）を添加した。混合物を ５時間還流し、室温に冷却してＩＭのＨＣＩでｐＨ２に酸性化した。混合物を酢 酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄しＭ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥した。ろ過 及び真空での溶剤除去後、クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メ タノール＝１０：１）によって収率９３％で所望の酸を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨ２，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：　７．８０　（ＬＨ−ｄｄ）、７．４８　（ ＩＨ，ｄ）　、７．１８　（７Ｈ１ｍ）、７．１３（ＩＨ，ｄｄ）、６．９１　 （ＩＨ，ｄｄ）、６．８０　（ＩＨ，ｄ）、４．５２　（ＩＨＳｄ）　、４．２ ３　（ＬＨ，ｄｄ）、３．９６　（ＩＨ，ｄｄ）、２．８９　（ＩＨ，ｄｄ）　 、２゜５４　（ＩＨ，ｄｄ）　、２．１９〜２．３０　（ＩＨ，ｍ）。
工程Ｃの化合物をジエチルエーテル（０，１Ｍ）に溶解し、加熱し還流する。前 記溶液に５（−）メチルベンジルアミン（ｌｅｑ）のジエチルエーテル（０，１ Ｍ）を１０分かけて滴下添加した。前記混合物を室温に冷却し４８時間撹拌した 。沈殿した塩をろ過し、２４時間ジエチルエーテル（０，１Ｍ）中で還流しなが ら２回再撹拌し、次にろ過した。前記塩（Ｍ、Ｐ、＝１７０〜１７３℃）を塩化 メチレン中に取り、ＩＭのＨＣＩで３回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上 で乾燥してろ過した。真空での溶剤除去及び再結晶化（ヘキサン：エーテル＝１ 　：　１）によって白い微細結晶を得たが、ＨＰＬＣ分析による鏡像体過剰率は ９９．８％以上であった。［α］　Ｄ”＝＋２３．８、ＣＨＣｌ３中のｃ＝０． ６゜Ｍ、Ｐ、＝１１９〜１２１℃。Ｃ！ｓ　Ｈ＋　ｏ　Ｏ４Ｆに対する計算値： Ｃ１７３，０１；Ｈ，５，０６゜実測値；Ｃ１７２，８８；Ｈ，４，７６゜Ｄ２ ．　（３Ｒ，４Ｓ）７−　（２−カルボキン−５−フルオロフェニル）−４−ヒ ドロキシ−３−フェニルメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 工程Ｄ１の結合塩のスラリーからのろ液をＩＭのＨＣＩで３回、ブラインで１回 洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。
ろ過及び溶剤除去によって黄色の固体を得た。Ｒ（＋）メチルベンジルアミンを 使用し、工程Ｄ１に記載されたのと同様の処理によって所望の生成物を得た。［ α］Ｄ２５−−２３．４　（ＣＨＣＩｊ中（１）ｃ＝０．６）、Ｍ、Ｐ、＝１１ ８〜１２０℃。Ｃｚ、Ｈ＋ｅＯ４Ｆ　ニ対する計）Ｅ値：　Ｃ，７３゜０１　； Ｈ，５，０６゜実測値：Ｃ，７３，０３；Ｈ，４゜８４゜ 国際調査報告 １−−Ａ、〜・ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０９４９６フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３４　 ９４５４−４Ｃ３１／３５　９４５４−４Ｃ ３１／３８　９４５４−４Ｃ ３１／４０　ＡＢＥ　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ５１／３６７ Ｃ０７Ｄ　２０９／３６　８２１７−４Ｃ３０７／８０　８２１７−４Ｃ ３１１／２２　９３６０−４Ｃ ３１３１０８９３６０−４Ｃ ３３３／６４　９４５５−４Ｃ ３３５１０６９４５５−４Ｃ ３３７１０８９４５５−４Ｃ ４０１／１２　２５７　７６０２−４Ｃ４０３／１２　２４１　７６０２−４Ｃ ４０５／１２　２５７　７６０２−４Ｃ４０７／１２　３０７　７６０２−４Ｃ ４０９／１２　２５７　７６０２−４Ｃ／／　Ａ　６１　Ｋ　３１／４７　９４ ５４−４ＣＣ０７Ｃ３１１１５１ ＣＯ７Ｄ４１３／１０　３１１　７６０２−４ＣＩ フロントページの続き 、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＡはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である； ｎは０、１又は２である： Ｒ１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、ｂ位又はｃ位における置換基である；Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素で あるか又はそれぞれが独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜 Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、ＣＩ〜Ｃ４ペルフルオロア ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル又はＣ１ 〜Ｃ６アルキルスルホニルの１つもしくは任意の２つである； Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｐＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２ ）ｐＣＨＲ１１Ｒ１２もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ１２（式中、ｐは０、１又は ２、ｑは０、１、２又は３である）である； Ｒ４はカルボキシ、テトラゾリル又はＲ１３ＳＯ２ＮＨＣＯである； Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＲ８置換フェニル（式中、Ｒ８は上記定 義の通りである）である；Ｒ１２及びＲ１３は水素であるか又はそれぞれが独立 してＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は、それぞれが 任意でフェニル、Ｒ９もしくはＲ９置換フェニル（式中、Ｒ９は上記定義の通り である）で置換された、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ ノリル、イソキノリル、ピリミジニル又はピラジニルである］の化合物、並びに カルボキシ基を含む式Ｉの上記化合物の塩及びエステル（前記エステルはＣ１〜 Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及 び、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置 換された、フェニル及びベンジルから成る群がら選択されるエステル基を含む） 。
  2. ２．ｎが１である請求項１に記載の化合物。
  3. ３．Ａが酸素である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ４．Ｒ３がベンジル、４−フルオロベンジル、４−フェニルベンジル、４−（４ −フルオロフェニル）ベンジル、フェネチル又はフェノキシである請求項１、２ 又は３に記載の化合物。
  5. ５．Ｒ２が水素又はモノフルオロである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化 合物。
  6. ６．Ｒ１がｃ位にあり、２−カルボキシフェニル、２−カルボキシ−５−クロロ フェニル、２−カルボキシ−４−クロロフェニル、２−カルボキシ−３−フルオ ロフェニル、２−カルボキシ−５−フルオロフェニル、２−カル補ボキシ−５− トリフルオロメチルフェニル、２−カルボキシ−４−フルオロフェニル、２−カ ルボキシ−６−フルオロフェニル、２−テトラゾリル−５−フルオロフェニル又 は３−カルボキシフェニルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ７．Ｒ３及び隣接のヒドロキシ基がトランスである請求項１〜６のいずれか一項 に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１が２−カルボキシ−５−フルオロフェニル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジ ルである請求項７に記載の化合物。
  9. ９．Ｒ３の結合する位置での絶対立体化学はＳであり、ヒドロキシ基が結合する 位置ではＲである請求項８に記載の化合物。
  10. １０．Ｒ３の結合する位置での絶対立体化学はＲであり、ヒドロキシ基が結合す る位置ではＳである請求項８に記載の化合物。
  11. １１．Ｒ１が２−カルボキシ−５−フルオロフェニル又は２−カルボキシ−４− クロロフェニル、Ｒ２が水素、Ｒ３が４−フェニルベンジルである請求項７に記 載の化合物。
  12. １２．ＡがＣＨ２、Ｒ３が４−フェニルフェノキシ、Ｒ１が２−カルボキシ−５ −フルオロフェニルである請求項２に記載の化合物。
  13. １３．請求項１〜１２のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物を含む、ＬＴＢ ４誘因の病気の治療のための薬剤組成物。
  14. １４．薬剤として使用される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. １５．ＬＴＢ４の受容体結合抑制が必要な患者に、請求項１に記載の式Ｉの化合 物を投与することを含む前記抑制のための方法。
  16. １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＡはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である： ｎは０、１又は２である； Ｒ１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、ｂ位又はｃ位における置換基である；；Ｒ２、Ｒ８Ｒ９及びＲ１０は水素で あるか又はそれぞれが独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜 Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロア ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル又はＣ１ 〜Ｃ６アルキルスルホニルの１つもしくは任意の２つである； Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２ ）ｐＣＨＲ１１Ｒ１２もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ１２（式中、ｐは０、１又は ２、ｑは０、１、２又は３である）である； Ｒ４はカルボキシ、テトラゾリル又はＲ１３ＳＯ２ＮＨＣＯである； Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＲ８置換フェニル（式中、Ｒ８は上記定 義の通りである）である：Ｒ１２及びＲ１３は水素であるか又はそれぞれが独立 してＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は、それぞれが 任意でフェニル、Ｒ９もしくはＲ９置換フェニル（式中、Ｒ９は上記定義の通り である）で置換された、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ナフチル、キ ノリル、イソキノリル、ピリミジニルもしくはピラジニルである］の化合物、並 びにカルボキシ基を含む式Ｉの上記化合物の塩及びエステル（前記エステルはＣ １〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ ル及び、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ で置換された、フェニル及びベンジルから成る群がら選択されるエステル基を含 む）の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を還元することを特徴とする製造方法。
  17. １７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＡはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である； ｎは０、１又は２である： Ｒ１は式 オキサゾリル ▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＩＩ の、ｂ位又はｃ位における置換基である；Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素で あるか又はそれぞれが独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜 Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロア ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル又はＣ１ 〜Ｃ６アルキルスルホニルの１つもしくは任意の２つである； Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｑＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２ ）ｐＣＨＲ１１Ｒ１２もしくは−（ＣＨ２）ｐＲ１２（式中、Ｐは０、１又は２ 、ｑは０、１、２又は３である）である； Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＲ８置換フェニル（式中、Ｒ８は上記定 義の通りである）である；Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シク ロアルキル、又は、それぞれが任意でフェニル、Ｒ９もしくはＲ９置換フェニル （式中、Ｒ９は上記定義の通りである）で置換された、フェニル、チエニル、ピ リジル、フリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジニルもしくはピラ ジニルである］の化合物、並びに式Ｉの上記化合物の塩及びエステル（前記エス テルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ クロアルキル及び、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ アルコキシで置換された、フェニル及びベンジルから成る群がら選択されるエス テル基を含む）の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びｎは上記定 義の通りで、ＣＦ３ＳＯ３基はｂ位又はｃ位にある）の化合物を、式（式中、Ｘ はクロロ、ブロモ又はイオドであり、Ｒ１０は上記定義の通りである）の化合物 と反応させることを含み、上記式Ｖの化合物は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩの化合物をｎ−ブチルリチウム、ＺｎＸ ２（式中、Ｘは上記定義の通りである）と順次反応させることによって現場で製 造されることを特徴とする方法。
JP5513184A 1992-01-23 1992-11-13 ベンゾピラン及び関連のｌｔｂ▲下４▼アンタゴニスト Expired - Lifetime JP2765757B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82441292A 1992-01-23 1992-01-23
US824,412 1992-01-23
PCT/US1992/009496 WO1993015067A1 (en) 1992-01-23 1992-11-13 Benzopyran and related ltb4 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07502536A true JPH07502536A (ja) 1995-03-16
JP2765757B2 JP2765757B2 (ja) 1998-06-18

Family

ID=25241346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5513184A Expired - Lifetime JP2765757B2 (ja) 1992-01-23 1992-11-13 ベンゾピラン及び関連のｌｔｂ▲下４▼アンタゴニスト

Country Status (37)

Country Link
US (2) US5552435A (ja)
EP (1) EP0623123B1 (ja)
JP (1) JP2765757B2 (ja)
KR (2) KR0124802B1 (ja)
CN (1) CN1041311C (ja)
AP (1) AP352A (ja)
AT (1) ATE152108T1 (ja)
AU (1) AU666896B2 (ja)
BG (1) BG62331B1 (ja)
BR (1) BR9207061A (ja)
CA (1) CA2126752C (ja)
CZ (1) CZ282400B6 (ja)
DE (1) DE69219364T2 (ja)
DK (1) DK0623123T3 (ja)
EG (1) EG20202A (ja)
FI (1) FI943474A0 (ja)
GR (1) GR3023657T3 (ja)
HK (1) HK1000245A1 (ja)
HU (1) HU221194B1 (ja)
IL (1) IL104386A (ja)
IS (1) IS1795B (ja)
MX (1) MX9300312A (ja)
MY (1) MY109144A (ja)
NO (1) NO306508B1 (ja)
NZ (1) NZ245735A (ja)
OA (1) OA11456A (ja)
PH (1) PH30346A (ja)
PL (1) PL171003B1 (ja)
PT (1) PT101183B (ja)
RO (1) RO112031B1 (ja)
RU (1) RU2114110C1 (ja)
SG (1) SG49813A1 (ja)
SK (1) SK280451B6 (ja)
TW (1) TW213907B (ja)
WO (1) WO1993015067A1 (ja)
YU (1) YU48949B (ja)
ZA (1) ZA93486B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2084547B1 (es) * 1993-07-12 1997-01-16 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4.
CN1160399A (zh) * 1994-10-13 1997-09-24 美国辉瑞有限公司 苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途
JP3012339B2 (ja) * 1994-10-13 2000-02-21 ファイザー・インコーポレーテッド ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途
CA2265043C (en) * 1996-09-16 2003-01-14 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives
US6416733B1 (en) 1996-10-07 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
EP0836850A3 (en) * 1996-10-17 2000-11-29 Pfizer Inc. Method of preventing allograft rejection
EP0963755A3 (en) * 1998-04-16 2001-03-14 Pfizer Products Inc. Use of benzopyranes for preventing allograft rejection
US6436987B1 (en) * 2000-06-08 2002-08-20 Pfizer Inc. Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid
WO2002036173A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation
CA2433516A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Keith Michael Devries Processes for preparing chromanylbenzoic acids
AU4239302A (en) * 2001-06-28 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis
RU2007101510A (ru) * 2004-07-22 2008-08-27 Фармаци Корпорейшн (US) Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4
EP3383389B1 (en) * 2015-11-30 2021-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists
EP3383388B1 (en) 2015-11-30 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists
WO2017095725A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
EP3383868B1 (en) 2015-11-30 2022-10-05 Merck Sharp & Dohme LLC Aryl sulfonamides as blt1 antagonists

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2309282A1 (de) * 1973-02-24 1974-08-29 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
US4565882A (en) * 1984-01-06 1986-01-21 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
CA1320490C (en) * 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
JPS63292977A (ja) * 1987-05-25 1988-11-30 片山　晋 スキ−用のビンディング固定板
US5059609A (en) * 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos
US5298512A (en) * 1989-04-07 1994-03-29 Pfizer Inc. Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
WO1993015066A1 (en) * 1992-01-23 1993-08-05 Pfizer Inc. Benzopyran and related ltb4 antagonists
EP0558245A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
FR2693196B1 (fr) * 1992-07-03 1994-12-23 Lipha Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3023657T3 (en) 1997-09-30
JP2765757B2 (ja) 1998-06-18
SK280451B6 (sk) 2000-02-14
SG49813A1 (en) 1998-06-15
RU94035964A (ru) 1997-05-27
NO942759L (no) 1994-07-22
MY109144A (en) 1996-12-31
CZ176294A3 (en) 1995-02-15
TW213907B (ja) 1993-10-01
YU48949B (sh) 2003-01-31
DE69219364D1 (de) 1997-05-28
AU3065092A (en) 1993-09-01
PH30346A (en) 1997-04-02
OA11456A (en) 2003-11-18
CZ282400B6 (cs) 1997-07-16
BR9207061A (pt) 1995-12-26
RU2114110C1 (ru) 1998-06-27
CN1041311C (zh) 1998-12-23
HUT68790A (en) 1995-07-28
DK0623123T3 (da) 1997-10-13
HU221194B1 (en) 2002-08-28
US5552435A (en) 1996-09-03
PL171003B1 (pl) 1997-02-28
CA2126752A1 (en) 1993-08-05
PT101183A (pt) 1994-03-31
FI943474A (fi) 1994-07-22
NZ245735A (en) 1995-04-27
PT101183B (pt) 1999-09-30
EP0623123A1 (en) 1994-11-09
EP0623123B1 (en) 1997-04-23
EG20202A (en) 1997-10-30
NO942759D0 (no) 1994-07-22
YU3393A (sh) 1996-07-24
AP352A (en) 1994-08-10
ATE152108T1 (de) 1997-05-15
KR0124802B1 (ko) 1997-11-25
AU666896B2 (en) 1996-02-29
WO1993015067A1 (en) 1993-08-05
RO112031B1 (ro) 1997-04-30
IL104386A (en) 2001-05-20
CA2126752C (en) 2000-05-16
AP9200449A0 (en) 1993-01-31
SK84494A3 (en) 1995-05-10
NO306508B1 (no) 1999-11-15
US5684046A (en) 1997-11-04
BG62331B1 (bg) 1999-08-31
HK1000245A1 (en) 1998-02-13
ZA93486B (en) 1994-07-22
IS3969A (is) 1993-07-24
IL104386A0 (en) 1993-05-13
CN1075318A (zh) 1993-08-18
HU9401979D0 (en) 1994-09-28
KR950700273A (ko) 1995-01-16
MX9300312A (es) 1993-07-31
BG98867A (bg) 1995-03-31
FI943474A0 (fi) 1994-07-22
DE69219364T2 (de) 1997-08-07
IS1795B (is) 2001-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07502536A (ja) ベンゾピラン及び関連のｌｔｂ↓４アンタゴニスト
JP2694932B2 (ja) ３−アミドピラゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物
KR100232340B1 (ko) 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물
JPH09512035A (ja) ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの使用
JPH07503464A (ja) ベンゾピラン及び関連ｌｔｂ↓４アンタゴニスト
JP2001505198A (ja) Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン
JPS6013788A (ja) 新規なクマリン誘導体
JPH05105675A (ja) ロイコトリエン生合成阻害剤としての５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン類縁体
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
CN112457280B (zh) 三联苯化合物的合成
JPH06312989A (ja) （１ｒｓ，２ｒｓ，４ｓｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造方法
KR100459952B1 (ko) 피페리디닐아미노메틸 트리플루오로메틸 사이클릭 에테르화합물의 제조 방법
JPH05310724A (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体
RU2060252C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,4- ИЛИ 2,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО ТЕТРАГИДРОФУРИЛАЛКИЛ)-N-(ФЕНИЛЭТИЛ- β -ОЛ)АМИНА В РАЦЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ЭНАНТИОМЕРНОЙ ФОРМЕ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JPH10158164A (ja) 哺乳動物における同種移植の拒否反応を抑制する方法
JPH08500817A (ja) テトラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体およびこれを含有する治療剤
JPS6154798B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080403

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090403

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090403

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100403

Year of fee payment: 12

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130403

Year of fee payment: 15