CN1041311C - 新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯ｂ4拮抗剂的制备方法 - Google Patents
新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯ｂ4拮抗剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1041311C CN1041311C CN93100769A CN93100769A CN1041311C CN 1041311 C CN1041311 C CN 1041311C CN 93100769 A CN93100769 A CN 93100769A CN 93100769 A CN93100769 A CN 93100769A CN 1041311 C CN1041311 C CN 1041311C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- carboxyl
- compound
- phenyl
- fluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- -1 2-carboxyl phenyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 3
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- CDFFYAVAVPHYHC-HNCPQSOCSA-N C(=O)(O)N[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O.[O] Chemical compound C(=O)(O)N[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O.[O] CDFFYAVAVPHYHC-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- ROYGRPOHMJLNAN-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C(F)(F)F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F.CCN(CC)CC Chemical compound S(=O)(=O)(C(F)(F)F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F.CCN(CC)CC ROYGRPOHMJLNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical class C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- HENYYBLMWDENHQ-UHFFFAOYSA-N benzonitrile palladium Chemical compound [Pd].N#CC1=CC=CC=C1 HENYYBLMWDENHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本发明涉及具有式Ⅰ结构的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4拮抗剂的制备方法，在式Ⅰ中R1是苯基或取代苯基，对于式中A，n，R2和R3的限定见说明书中所述。
Description
本发明涉及新的苯并吡喃和其他苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗剂，含这些化合物的药物组合物，以及将这些化合物用作LTB4拮抗剂的方法。
本发明的化合物抑制LTB4的活性，因而用于治疗LTB4诱发的疾病，例如炎症，包括类风湿关节炎，骨关节炎，肠炎；牛皮癣和其他皮肤病，如湿疹，红斑，瘙痒和痤疮；中风和其他形式的reperfusion损伤；移植排斥反应；自体免疫疾病；气喘病和以中性白细胞浸润为特征的其他疾病。
LTB4拮抗剂已公开在欧洲专利申请276064和292977中，其中分别提到了二苯醚类，二苯酮类，和其他含两个苯基的化合物，以及7-(3-烷氧基-4-烷酰基-苯氧基)烷氧基苯并吡喃衍生物。
按照本发明，发现下面通式I化合物具有LTB4拮抗特性：其中A是O，CH2，S，NH或N(C1-C6烷基)；n是1或2；R1是b或c位上的下式取代基
R2，R8，R9和R10是氢或者每个单独地是下面基团中的一个或任两个：氟，氯，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C4全氟烷基，C1-C4全氟烷氧基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，或C1-C6烷磺酰基；R3是-(CH2)4CHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或-(CH2)pR12，其中的P是O，1或2，且q是O，1，2或3；R4是羧基，四唑基或R13SO2NHCO；R11是氢，C1-C6烷基或R8取代的苯基，其中R8的限定如上；R12和R13是氢或者每一个单独是C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，其中每个都可任选地用苯基，R9或R9取代的苯基来取代，且R9的限定如上；含有羧基的通式I化合物的盐和酯，其中的酯包括的酯基选自C1-C6烷基，苯(C1-C6)烷基，C3-C7环烷基，苯基和用氟、氯、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基。
本发明优选的式I化合物中，A是氧，n是1，R1是在C位的取代基，R2是氢或单氟，R3是苄基、4-氟苄基、4-苯苄基，4-(4-氟苯基)苄基、苯乙基或苯氧基，优选苄基或4-苯苄基。
式I的较佳化合物中，A是氧，n中1，R1是C位的取代基；和下述式I化合物其中A是氧，n是1，R1是C位取代的下列基团，2-羧基苯基，3-羧基苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-四唑基-5-氟苯基，2-羧基-5-氯苯基或2-羧基-5-甲氧基苯基，且R2是氢或单氟；R3是苄基，4-氟苄基，4-苯苄基，4-(4-氟苯基)苄基，苄乙基或苯氧基。
最佳的化合物中，A是氧，n是1，R2是氢，R3是苄基，4-氟苄基，4-苯苄基，4-(4-氟苯)苄基，苯乙基或苯氧基；R1是C位取代的下列基：2-羧基苯基，3-羧基苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-四唑基-5-氟苯基，2-羧基-5-氯苯基或2-羧基-5-甲氧基苯基、且其中的R3和邻近的羟基是反式结构。
本发明还涉及用于治疗LTB4诱发的疾病的药学组合物，该组合物包括治疗LTB4诱发的疾病有效量的如上限定的式I化合物，和药学可接受的载体。
本发明还包括抑制LTB4受体结合作用的方法，该方法为给需要这种抑制的受者，服用如上限定的式I化合物。
本发明还包括制备式II中间化合物的方法，其中A，n，R2和R3如上式I所限定，R1是b或c位上的取代基，其结构为，其中的R10如上式I所限定，该方法是下式IV化合物与式V化合物反应：其中的R2，R3，A和n如式I中所限定，CF3SO3基在C或b位，式V为：
其中的X是氯，溴或碘，R10的限定同上，式V化合物是由式VI化合物先与正丁基锂反应，然后再与ZnX2(其中X如前文限定)反应直接制得的，式VI为：其中的R10限定同上。
在本说明书中所使用的术语“C1-C6烷基”，诸如在限定R1到R14所用的，意指含有1-6个碳原子的饱和直链或支链的一价脂烃基，例如甲基，乙基，丙基，叔丁基，己基等。同样，术语C3-C7环烷基和C3-C8环烷基分别意指含有3-7或3-8个碳原子的环烷基，诸如环丙基，环己基，环辛基等。
当式I化合物中A是氧，n是1时，化合物可被记作3，4-二氢苯并吡喃或苯并二氢吡喃。
本发明化合物有两个不对称碳原子，以下面式I中星号标示：
主体异构体的命名则参照R和S符合按标准命名法给出。当本文记作S，R或R，S时，意指一个单一对映体的纯化合物，而S*，R*和R*，S*则表示外消旋混和物。本发明包括式I的外消旋混和物和任选的异构体。
按照本发明的特定方法，制备式中R1是式III取代基的上述式II中间体化合物，方式是使如上限定的式IV化合物与如上限定的式V化合物反应。该反应通常在溶剂中进行，溶剂为醚类，诸如四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，1，4-二噁烷，优选四氢呋喃。在催化量的催化剂存在下进行该反应，特别要提到的能在反应条件下提供钯(Pd°)任意钯源的钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯。进行该反应的温度通常为或约为所用溶剂的回流温度，优选大约78℃。反时间一般约为1-24小时，例如约3小时。
上述式VI化合物就地制备式V化合物，方法是将式VI物与正丁锂或仲丁锂在己烷中于约-78℃低温进行反应，然后与ZnX2一般在约0-78℃下反应约1-4小时，式中X是碘，溴或氯。
式II的酮类，其中的A，n，R4，R2和R3参照式I所限定，可通过与硼氢化钠反应还原成相应的式I羟基化合物。反应一般在溶剂中进行，适宜的溶剂为1-6碳原子的低级醇，低级醇与有机溶剂诸如四氢呋喃或二噁烷的混合物，水混溶低级醇或水混溶有机试剂与水的混合物。优选的溶剂是低级醇如甲醇或乙醇。反应温度一般范围在大约-78-100℃，通常为大约0-25℃。
还原步骤导致了具有下列结构的式I化合物的立体异构体混合物：
和
反式 顺式可用常规柱层析法分离这些顺式和反式异构体。
分离可顺反异构体后所得对映体混合物的拆分则可用本领域公知的方法进行。一种方法中，使其中R1含有羧基(COOH)的式I化合物在例如乙醚的极性溶剂中与诸如甲基苄胺的手性碱反应，生成分离的非对映异构的盐，然后用酸处理将其转化成光学纯的酸，所用酸举例为盐酸的水或甲醇液。另个方法中，其中R1含酯基的式I化合物与光学活性酸(诸如R-扁桃酸或N-叔丁氧羧基-D-色氨酸)反应，生成非对映异构酯，然后以例如色谱法分离出光学纯的酯。在约室温至所用溶剂或溶剂混合物的回流或沸腾温度下，使上述产物与碱的水溶液(例如，碱金属氢氧化物，如：NaOH的水溶液)反应，可方便地除去拆分酯基并将R1中的羧酸酯基水解。该反应可在共溶液，如甲醇，乙醇或四氢呋喃的存在下进行。
式中R4是噁唑基的式I化合物可转成相应的式中R4是羧基的式I化合物，方法是首先在任选的二甲亚砜存在下与碘甲烷反应，然后与诸如氢氧化钠的碱反应。
R3是(CH2)qCHR11R12或(CH2)qR12的式IV化合物，可按照反应式I从或VIII化合物(其中的A，n和R2参照式I限定)制得。
式VIII化合物与三氟甲烷磺酸酐在适宜溶剂(如二氯甲烷)中的三乙胺存在下反应，生成式IX化合物。
当R3限定为-(CH2)qR11R12或-(CH2)qR12时，可通过两步法将其引入式IX化合物，该两步法包括与式R11R12CH(CH2)q-1CHO或R12(CH2)q-1CHO醛反应，分别形成式XA或XB的化合物，然后氢化即可。与醛的反应在吡咯烷催化剂存在下进行或者在乙酸中与盐酸催化剂反应。接常规方式用氢和钯催化剂进行氢化反应。 反应式I
式VIII化合物通常市场有售。若买不到可用现有技术制取。例如，将R2取代的2′，4′-二羟基-3-氯-苯基乙基(甲)酮(以下记作化合物1)通过用氢氧化钠环化，从而制取A是氧，n是1的式VIII化合物。由R2取代的间苯二酚和3-氯丙酸在酸(优选三氟甲磺酸)存在下进行反应可以制得化合物1。与此类似，由R2取代的4′-羟基-2′-巯基-3-氯-苯乙(甲)酮，(该酮可通过R2取代的3-羟基硫酚来制取)，可以制得式中A是硫，n是1的式VIII化合物。
同样，可制取n是2，A是氧或硫的式VIII化合物，方法是R2取代的间苯二酚或3-羟基硫酚分别与4-氯丁酸所应，然后用氢氧化钠环合。
当R3限定为-O(CH2)pCHR11R12或-O(CH2)pR12时，可将其按反应式II的方法引入式VIII化合物中。反应式II
将R3是氢的式II化合物与20％的氢氧化钾混和，并加入苯基二乙酰氧碘，可制备式XI化合物。
式XI化合物与Br(CH2)pCHR11R12或Br(CH2)pR12相结合时形成式VII化合物，该化合物通过用酸(如盐酸)水解即转换成式VIII化合物。将式VIII化合物还原则形成式I化合物。可以常规方式，在醇溶剂中，于环境温度下，用氢硼化钠进行还原。
按照反应式III的反应可将上述式IV化合物转成其中R1参照前面式I限定，R4是羧基式I化合物。
反应式III 
将式IV化合物与(CH3)3Sn Sn(CH3)3和钯催化剂在膦配位体存在下进行反应，制取式XIV化合物，其中钯催化剂举例为四(三苯基膦)钯(Pd(pph3)4)，或双苄腈钯氯化物；膦配位体举例为三苯基膦，其用量为所用的每摩尔作用物的大约0.1-5摩尔当量。式XIV化合物可转成式XV化合物，即由式XIV化合物与酯基保护的下式化合物反应即可：其中的R10参照式I限定；R14是C1-C6烷基，苯基或苄基；且Z是碘，溴，或CF3SO3。在钯催化剂，如四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)钯氯化物存在下进行该偶联反应。
先将式XV酮酯类还原成相应的羟基化合物XVI(未示出化学式)，然后水解成相应的式I酸。参照前文对式II酮的还原的描述用氢硼化钠进行还原反应。在任选的共溶剂如甲醇或乙醇存在下，在约为室温至所用溶剂的回流或沸腾温度下用碱的水溶液(如氢氧化钠之类的碱金属氢氧化物)，即可完成水解成酸的反应。在偶联剂及有机碱存在下，由式中R1为的式I化合物与式R13SO2NH2磺酰胺反应，可以制得式中R1是的式I化合物(式中R10和R13如式I中所限定)，所说偶联剂举例为1，3-二环己基碳化二亚胺或1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺，所说有机碱如吡啶，二甲氨基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，或重氮双环[5.4.0]+-烯-7。进行该反应在溶剂，如四氢呋喃，乙醚，甲苯和氯苯中于约室温至约为所用反应溶剂的沸点的温度下进行。
R4是四唑基的式I化合物可由相应的R4是羧基C1-C4烷基酯基(-CO2(C1-C4)烷基)的式I酯化合物来制取。这种酯化合物首先在有机碱存在下，在非质子极性溶剂中与叔丁基二甲硅烷基氯化物反应以保护羟基，这是本领域公知的，所述有机碱举例为三乙胺或吡啶，或优选咪唑，所述非质子极性溶剂优选二甲基甲酰胺。保护了的酯化合物在二甲苯中与氨和三(C1-C6)烷基铝反应，以便用氰基置换羧酯基。而后氰基在甲苯中于大约110℃与三甲基甲锡烷基叠氮化物反应。最后在四氢呋喃中与氟化四丁胺反应，转化成四唑基并去除甲硅烷保护基，制得R4是四唑基的式I化合物。
含羧基式I化合物的盐可按常规方式制备，即，使之与碱反应，所述碱包括碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，或碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁)。含羧基化合物I的酯则以常规方式制备，即使酸基与C1-C6醇反应，醇举例如乙醇，苯基(C1-C6)醇，C3-C7环烷醇，苯酚，或一至三个氟、氯、C1-C6烷基或烷氧基取代的苯酚。
给人服用本发明化合物用于治疗LTB4诱发的疾病，服用途径包括：口服，胃肠道外给药，局部给药，以及采用栓剂和灌肠剂给药。口服给药剂量为约0.5至1000mg/天，最好是约5-500mg/天，每天给药1次或最多分3次给药。静脉给药剂量为约0.1-500mg/天，最好是约1.0-100mg/天，静脉给药包括连续滴入。正如本领域普通技术人员所周知的，根据下述因素对剂量作出必要的改变：受治者的年令，体重及病症，及所选用的给药途径。
本发明化合物可以单独服用，但是一般应将其与药用载体制成混合物服用，所述载体是根据设计给药途径及标准制药实践所选择的。例如，可以采用下述剂型口服给药：含有像淀粉或乳糖这类赋形剂的片剂，或者是只含有本发明化合物或含有赋形剂的混合物的胶囊剂。或者是含有香味剂或着色剂的酏剂或悬液。它们也可以通过胃肠道外注射给药，例如，肌肉、静脉、或皮下注射给药。就胃肠道外给药而言，最好的应用剂型是无菌水溶液，该溶液可以含有其他溶液，例如，使溶液达到等渗的足够的盐或葡萄糖。
通过下述方法，可以测定本发明化合物的LTB4活性，即，比较本发明化合物与放射性同位素际记的LTB4在豚鼠脾膜上竟争特异性LTB4受体位点的能力。按照Chong等人在(J.Pharmacology andExperimental Therapeutics 232：80，1985)中所述方法制备豚鼠脾膜。在150μl含有50mM Tris pH7.3，10mM MgCl2，9％甲醇，0.7nM 3H-LTB4(NEN，约200ci/mmol)和0.33mg/ml豚鼠脾膜的溶液中进行3H-LTB4结合测定。加入浓度为5μm的未标记LTB4以测定非特异性结合。以不同的浓度加入实验化合物以评价它们对3H-LTB4结合的影响。将该反应物在4℃孵育30分钟。经玻璃纤维滤器过滤收集膜结合的3H-LTB4，用闪烁计数测定结合量。试验化合物的IC50值是50％特异性3H-LTB4结合受抑制时的化合物浓度。
下述实施例解释本发明化合物的制备。
实施例1A.2′，4′-二羟基-3-氯一苯乙(甲)酮
搅拌间苯二酚(200g，1.82mol)和3-氯丙酸(200g，1.84mol)的混合物，同时一次加入三氟甲磺酸(1Kg)。缓慢加热该溶液经45分钟达80℃，然后以15分钟冷至室温并倒进氯仿(4.0升)中。将有机部份慢慢倒进水中(4.0升)并分层。水层用氯仿(2×2.0升)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩得到橙色半固态产物(244.1g)，作为粗产物直接用在第二步骤中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：12.56(1H，S)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，6.37-6.46(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz)。B.7-羟基苯并吡喃-4-酮
将2N氢氧化钠(10.0l)溶液冷却到5℃，一次加入步骤A的化合物(244.1g)。用热水浴将该溶液温热至室温(2小时)，然后再冷却到5℃，用6M硫酸(1.2升)调节pH至2。用3×3.0升乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水(1×2.0升)洗涤，经硫酸钠干燥过滤。真空浓缩得褐色固体。用己烷研制，过滤得出标题化合物173.7g(产率58％)，M.P.136-137℃。C.7-[(三氟甲磺酰)氧基]-苯并吡喃-4-酮
将步骤B化合物(173.7g，1.05mole)在二氯甲烷(3.0升)中的溶液于-78℃搅拌下加入三乙胺(320g，3.16mole)和二甲氨基吡啶(2.5g)。全溶后用20分钟时间滴加三氟甲磺酸酐(327g，1.16mole)，仍于-78℃搅拌30分钟，然后用2小时温热至室温。将反应混合物倾倒进饱和氯化铵溶液(2.5升)并分层。用2×2.0升的二氯甲烷萃取水层。合并有机相，用水(1×1.0升)洗涤，经MgSO4干燥后过滤。真空浓缩得出红色油状物。经硅胶(1Kg)层析分离，以(8∶1)己烷∶乙酸乙酯洗脱，去除溶剂后得标题产物211.1g(产率69％)，M.P.43-44℃。D.7-[(三氟甲磺酰)氧基]-3-苯基甲基-苯并吡喃-4-酮
将步骤C产物(27g，91.2mmole)的183ml甲醇溶液搅拌下加入苯甲醛(11.1ml，109mmole)，然后加吡咯烷(9.1ml，109mmole)。于室温将混合物搅拌过液，冷到0℃后过滤。所得固体用50ml冰冷却的甲醇洗涤一次，真空干燥，收到标题化合物35.2g(产率75％)，M.P.133-135℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，bs)，7.40-7.51(2H，m)，7.24-7.38(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，6.91(1H，d，J＝2.4Hz)，5.40(1H，bs).E.7-[(三氟甲磺酰)氧基]-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮
将步骤D化合物(26.6g，69.2mmole)的250ml乙酸乙酯溶液于帕尔摇瓶中加入10％钯一炭催化剂(1.3g)。于压力40psi时将混合物氢化，直至中止摄取氢，约3小时。通过硅藻土过滤混合物以去除钯催化剂，经硅胶(己烷-乙醚)色谱分离，得标题化合物25.1g(产率94％)，M.P.56-58℃。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)：8.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.35(5H，m)，6.981-6.96(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝11.6Hz，4.4Hz)，4.22(1H，dd，J＝11.6Hz，8.7Hz)，3.26(1H，dd，J＝1.40Hz，4.4Hz)，2.90-3.05(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz)。F.7-(三氟甲基甲锡烷基)-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮
将步骤E产物(9.20g，25.0mmol)在200ml二噁烷中的溶液搅拌，加入氯化锂(3.20g，75.0mmol)，Pd(pph3)4(1.15g，1.0mmol)，丁基化的羟基甲苯的3个晶体，和六甲基二锡(9.0g，27.5mmol)。混合物加热回流1.5小时，冷却到室温，倾倒进150ml饱和氯化铵水溶液。用3×150ml乙醚萃取混合物，合并有机相，以盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤。真空蒸发得黄色半固状物，经硅胶(5∶1己烷∶乙醚)色谱分离得8.90g标题产物(产率89％)，M.P.84-86℃。
1H-NMR(300MHz，CDDl3)：7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.37(5H，m)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，s)，4.38(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，4.17(1H，dd，J＝11.6，8.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.84-2.95(1H，m)，2.71(1H，dd)，J＝14Hz，J＝11.0Hz)，0.31(9H，s)。G.7-(3-甲酯基苯基)-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮
将Pd(pph3)2Cl2(490mg，0.7mmol)，3个BHT晶体和3-碘苯甲酸甲酯(5.0g，19.1mmol)加到搅拌下的步骤F的化合物(7.0g，17.5mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中的溶液中。混合物搅拌回流1.5小时，冷到室温，倒进150ml饱和氯化铵水溶液中。用3×150ml乙醚萃取混合物，合并萃取液，以2×100ml水洗涤，然后用盐水洗。硫酸钠干燥溶液，过滤，真空蒸发到得黄色油状物。用硅胶(4∶1己烷∶乙醚洗脱)色谱分离得6.51g标题化合物，为粘油状物质。
1H-NMR(300MHz，CDDl3)：8.29(1H，t，J＝1.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，800(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.22-7.36(7H，m)，4.41(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，4.21(1H，dd，J＝11.6，8.5Hz)，3.94(3H，s)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.91-2.99(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝14.0，11.1Hz)。H.7-(3-甲氧甲酰苯基)-4-羟基-3-苯甲基-苯并吡喃
于室温在步骤G化合物(6.5g，17.5mmol)的35ml甲醇溶液中搅拌下一次加入氢硼化钠(940mg，26.0mmol)。将暗色混合物于室温搅拌2小时后倒进饱和氯化铵水溶液中(75ml)，以3×75ml乙醚萃取。合并萃取液，盐水洗涤，硫酸钠干燥过滤，真空蒸发得到一米黄色油状物。硅胶色谱分离，4∶1己烷∶乙醚洗脱，首先得3.26g标题化合物的顺式异构体，然后得1.98g标题化合物的反式异构体，为粘油状物，总产率81％。
顺环异构体：1HNMR(300MHz.CDCl3)：8.26(1H，t，J＝1.7Hz)，8.02(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.76(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.50(H，t，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，d，7.3Hz)，7.14-7.25(6H，m)，4.58(1H，t，J＝7.2Hz)，4.28(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz，4.03(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，3.93(3H，s)，2.78(1H)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.20-2.29(1H，m)，1.83(1H，d，J＝7.2Hz)。
反环异构体：1HNMR(300MHz，CDCl3)：8.23(1H，t，J＝1.7Hz)，7.98(1H，dt，J＝7.8Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz，1.7Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20-7.36(6H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.8H2)，7.09(1H，d，J＝1.8Hz)，4.56(1H，dt，J＝4.7，3.8Hz)，4.12-4.19(2H，m)，3.92(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝13.6，8.4.Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz，2.36-2.39(1H，m)，1.75(1H，d，J＝4.7Hz).J.N-α-叔丁氧羧基-L-色氨酸-7-[(3-甲酯基苯基)-3-苯甲基]-苯并二氢吡喃-4-基]-酯
在步骤H化合物(2.5g，6.7mmol)的70ml二氯甲烷溶液中搅拌下加入DMAP(897mg，7.34mmol，1.1当量)，DCC(1.51g，7.34mmol，1.1当量)和N-叔丁氧羧基-L-色氨酸(2.4g，8.01mmol，1.2当量)。混合物于室温搅拌12小时，过滤，用1M HCl和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，经色谱分离(硅胶，3∶1环己烷∶乙醚)得860mg弱极性的非对映体(Rf＝0.3)和700mg强极性的非对映体(Rf＝0.2)。弱极性产物(3S，4R)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)；8.29(1H，s)，8.03(2H，d，J＝7.8Hz)，7.77-7.83(2H，m)，7.52(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02-7.3395H，m)，6.64(1H，s)，5.65(1H，s)，5.06(1H，d，J＝8.4Hz)，4.58-4.62(1H，m)，3.95(3H，s)，3.73-3.85(2H，m)，3.18-3.28(2H，m)，2.45-2.61(2H，m)，2.09-2.15(1H，brd s)，1.39(9H，s).强极性产物(3R，4S)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.25(1H，s)，8.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，brd s)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，d，J＝11.9Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.09-7.38(H，m)，6.95(1H，s)，5.61(1H，s)，5.08(1H，d，J＝8.2Hz)，4.55-4.60(1H，m)，3.94(3H，s)，3.73-3.76(2H，m)，3.22-3.35(2H，m)，2.42-2.60(2H，m)，1.90-1.96(1H，m)，1.39(9H，s).K.3S，4R-7-(3-羧苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃
在步骤丁的弱极性4R，3S色氨酸酯(840mg，1.08mmol)的10ml甲醇溶液中搅拌下加入10ml 2N的氢氧化钠溶液。混合物回流8小时，冷却，用1M HCl酸化至pH＝4。混浊乳液用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相后以盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤及真空中除去溶剂得黄色泡沫体。色谱分离(硅胶-乙酸乙酸∶己烷∶乙酸＝35∶75∶1)得210mg的产物。1H NMR.(300MHzCD3CN)：8.22(1H，t，1.7Hz)，7.97(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.36(6H，m)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(1H，d，J＝4.9Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.04-2.20(3H，m).[α]D＝+11.1C＝1.00，于甲醇中.M.P.＝210-212℃.
按上面步骤皂化强极性的3R，4S色氨酯酯(700mg)则得到3R，4S对映体：1H-NMR(300MHz，CD3CN)：8.22(1H，t，1.7Hz)，7.97(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz，7.15-7.36(6H，m)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(1H，d，J＝4.9Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.01-2.20(3H，m)，[α]D＝11.0c＝1.01，于甲醇中.MP＝209-211℃.L.反式3-苯甲基-4-羟基-7-(3-羧苯基)-2H-1-苯并吡喃
按步骤K将步骤H的反环异构体进行皂化得到相应的酸。1H NMR.(300MHz，CD3CN)：8.22(1H，t，1.7Hz)，7.97(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.36(6H，m)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(1H，d，J＝4.9Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝13.7，6.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.1Hz)，2.04-2.20(3H，m).M.P.210-212℃.
实施例2
下列表1化合物的制备是按实施例1 J步骤的方法皂化而制备的。熔点以摄氏度记。表1
| R3 | R5 | R6 | R7 | 产物 |
| 4-苯苄基 | CO2H | H | Cl | 1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：7.61-7.67(4H，m)，7.29-7.46(6H，m)，6.93(1H，brd d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，br.s.)，4.38(1H，d，J＝4.9Hz)，4.16(1H，brd.d，J＝11.0Hz)，4.02(1H，dd，J＝11.0，5.6Hz)，2.96(1H，m)，2.56(1H，m)，2.26(1H，m). |
| 苄基 | CO2H | H | OCH3 | 顺式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.38(5H，m)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.7，2.6Hz)，6.75-6.83(3H，m)，4.51(1H，d，J＝2.9Hz)，4.06-4.15(2H，m)，3.84(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝13.6，8.2Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz)，2.27-2.39(1H，m). |
| R3 | R5 | R6 | R7 | 产物 |
| 苄基 | CO2H | H | OCH3 | 反式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.31(6H，m)，6.85(2H，dt，J＝14.3，2.8Hz)，6.81-6.85(2H，m)，4.50(1H，d，J＝4.1Hz)，4.20(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，3.94(1H，dd，J＝11.2，4.8Hz)，3.86(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝13.8，6.2Hz)，2.52(1H，dd，J＝13.2，9.4Hz)，2.22-2.30(1H，m) |
| 苄基 | CO2H | H | Cl | 顺式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16-7.38(7H，m)，7.09(1H，d，J＝89.1Hz)，6.72-6.84(2H，m)，4.47(1H，d，J＝2.8Hz)，4.02-4.12(2H，m)，2.85(1H，dd，J＝13.6，8.1Hz)，2.62(1H，13.6，7.4Hz)，2.22-2.38(1H，m). |
| 苄基 | CO2H | H | Cl | 反式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14-7.42(8H，m)，6.76-6.84(2H，m)，4.48(1H，d，J＝4.2Hz)，4.12(1H，dd，J＝11.7，2.6Hz)，3.92(1H，dd，J＝11.7，4.4Hz)，2.73(1H，dd，J＝13.7，6.1Hz)，2.50(1H，dd，J＝13.7，9.5Hz)，2.14-2.26(1H，m). |
| 苄基 | CO2H | H | H | 顺式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.88(1H，dd，J＝7.7，1.2Hz)，7.49(1H，t，J＝7.7Hz)，7.11-7.39(8H，m)，6.82-6.89(2H，m)，4.49(1H，d，J＝3.0Hz)，4.06-4.11(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝13.6，8.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝13.6，7.4Hz)，2.28-2.38(1H，m). |
| R3 | R5 | R6 | R7 | 产物 |
| 苄基 | CO2H | H | H | 反式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.88(1H，dd，J＝7.7，1.2Hz)，7.52(1H，t，J＝7.7Hz)，7.10-7.41(8H，m)，6.83-6.90(2H，m)，4.43(1H，d，J＝4.2Hz)，4.12(1H，dd，J＝11.2，2.9Hz)，3.88(1H，dd，J＝11.2，4.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝13.7，5.8Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.7，9.5Hz)，2.14-2.25(1H，m)，MP 82-84℃. |
| 4-苯苄基 | CO2H | H | F | 1H-NMR(300MHz，DMSOd6)：7.8(1H，dd)，7.01-7.67(3H，m)，7.29-7.46(6H m)，6.93(HH，brd，d)，6.80(1H，d)4.38(1H，d)4.16(1H，brd d)，4.01(1H，dd)，2.96(1H，m)，2.54(1H，m)，2.22(1H，m). |
| 4-苯苄基 | CO2H | H | CF3 | 反式1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.65(12H，m)，6.81-6.92(2H，m)，4.53(1H，d，J＝4.2Hz)，4.21(H，d，J＝11.2Hz)，4.02(1H，dd，J＝11Hz，2.5Hz)，2.78(1H，m)，2.58(1H，m)，2.30(1H，m) |
实施例3
按实施例1J皂化相应的酯得到7-(4-羟基-3-羧基苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃，其熔点为158-160℃(顺式)和173-175℃(反式)。
实施例4A.7-[5-氟-(2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-3-苯亚甲基-1-苯并吡喃-4-酮
在2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉溶液(1.0当量的四氢呋喃溶液，0.5M浓度)中，于-78℃，氮气流及搅拌下加入正丁锂的己烷溶液(1.1当量，2.5M溶液)。混合物于-78℃搅拌1小时，然后加入ZnCl2(在乙醚中的1M溶液，1.1当量)。经1小时将混合物温热到10℃，得出2-(4-氟苯基-2-氯锌)-4，4-二乙基-2-噁唑啉(未分离)。向此溶液加入7-[((三氟甲)磺酰)氧基]-3-苯亚甲基-1-苯并吡喃-4-酮(1.0当量)和Pd(pph3)4(0.2当量)。混合物回流(68℃)3小时，冷到室温后倒进NH4Cl溶液中。用乙醚将溶液萃取3次，合并有机相，以MgSO4干燥。过滤然后真空去除溶剂，再色谱分离(硅胶-2∶1＝己烷∶乙醚)得黄色固态的标题化合物，产率65％，M.P.110-112℃.1H-NMR(300Hz，CDCl3)：8.04(1H，d)，7.91(1H，s)，7.78(1H，dd，)，7.41-7.52(3H，m)，7.31(2H，d)，7.06-7.18(3H，m)，7.02(1H，s)，5.40(2H，s)，3.86(2H，s)，1.31(6H，s)。B.(3S*，4R*-7-[5-氟-(2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃
向步骤A化合物在THF中的溶液(0.1M)于0℃时搅拌下加入LiAlH4(1M乙醚液，2.2当量)，滴加时间为10分钟。混合物温热至室温并搅拌12小时，混合物冷却至0℃，用Rochelles盐骤冷，经硅藻土过滤。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层后以盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤并去除溶剂，得到一黄色油状物。硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶己烷)得白色固体，产率60％，M.P.65-70℃(分解)。元素分析：计算值C27H26NO3F：C，75.15；H，6.07；N，3.25。实测值：C，74.75；H，6.02，N，3.09。1H-NMR(300Hz，CDCl3)：7.70(1H，dd)，7.02-7.37(8H，m)，6.96(1H，dd)，7.91(1H，d) 4.51(1H，d)，4.23(1H，dd)，4.39(1H，dd)，3.87(2H，dd)，2.74(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.18-2.88(1H，m)，1.31(6H，d)。C.(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃
步骤B化合物于室温溶在碘甲烷中(0.5M)并搅拌24小时。真空中除去碘甲烷，所得油状物溶在二氯甲烷中，然后在真空中除去溶剂。重复该程序以除去痕量的碘甲烷。所得固体溶于甲醇(0.5M)并加入2M的NaOH(0.5M)。混合物回流5小时后冷却到室温，用1M HCl酸化至pH＝2。以乙酸乙酯萃取混合物两次，盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤，真空除溶剂，然后色谱分离(硅胶，10∶1二氯甲烷∶甲醇)得到所要求的酸，产率93％。1H-NMR(300Hz，CD3COCD3)：7.80(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.18(7H，m)，7.13(1H，dd)，6.91(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.52(1H，d)，4.23(1H，dd)，3.96(1H，dd)，2.89(1H，dd)，2.54(1H，dd)，2.19-2.30(1H，m)。D 1.(3S，4R)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃
步骤C化合物溶于乙醚(0.1M)并加温回流。向溶液滴加溶在乙醚(0.1M)中的S(一)甲基苄胺(1当量)，滴加10分钟。混合物冷到室温并搅拌48小时。滤掉沉淀的盐，然后于乙醚(0.1M)回流24小时时再搅拌两次，随后过滤。将该盐(M.P.170-173℃)移至二氯甲烷，用1M HCl洗三次，用盐水洗一次，MgSO4干燥后过滤。真空去除溶剂，经重结晶(1∶1己烷∶乙醚)得白色细晶体，HPLC分析对映体超过99.8％。分析数据：[α]D 25＝+23.8，CHCl3，C＝0.6；M.P.＝119-121℃；元素分析计算值C23H19OF：C，73.01：H，5.06。实测值：C，72.88；H，4.76。D 2.(3R，4S)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羟基-3-苯甲基-2H-1-苯并吡喃
将由合并步骤D1的盐浆中得到的滤液用1M HCl洗三次，用盐水洗一次后MgSO4干燥。过滤，去除溶剂后得黄色固体。用R(+)甲基苄胺按类似于步骤D1所述程序得到所要求的产物。[α)D 25＝-23.4(CHCl3中，C＝0.6)，M.P.＝118-120℃。元素分析计算值C23H19OF：C，73.01；H，5.06。实测值：C，73.03；H，4.84。
Claims (8)
1.一种制备如下所示的式I化合物或那些含羧基的式I化合物的盐和酯的方法，其中所制备的酯为其酯基选自：C1-C6烷基，苯基(C1-C6)烷基，C3-C7环烷基，以及用氟、氯、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基和苄基的酯，
式中：
A是O；
n是1；
R3是苄基或4-苯基苄基；
R2是氢或是由下列基团中选出的任何一个或两个基团：氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4全氟烷基、
R1是在式(I)的b位或c位上的下式取代基；
式中：
R4是羧基；
R10是氢或是由下列基团中选出的任何一个或两个基团：氟、氯、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4全氟烷基，该方法的特征在于将下式化合物还原
式中A、n、R3、R2、R1的定义如上所述。
2.根据权利要求1的方法，其中R2是氢或单氟基。
3.根据权利要求1的方法，其中R1在c位上并且是2-羧基苯基，2-羧基-5-氯苯基，2-羧基-4-氯苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，或3-羧基苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中R3和相邻的羧基呈反式。
5.根据权利要求4的方法，其中R1是2-羧基-5-氟苯基，R2是氢而R3是苄基。
6.根据权利要求5的方法，其中与R3连接的位置的绝对立体构型是S型而与羟基连接的位置是R型。
7.根据权利要求5的方法，其中与R3连接的位置的绝对立体构型是R型，而与羟基连接的位置的绝对立体构型是S型。
8.根据权利要求4的方法，其中R1是2-羧基-5-氟苯基或者2-羧基-4-氯苯基，R2是氢而R3是4-苯基苄基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82441292A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
| US824,412 | 1992-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1075318A CN1075318A (zh) | 1993-08-18 |
| CN1041311C true CN1041311C (zh) | 1998-12-23 |
Family
ID=25241346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93100769A Expired - Fee Related CN1041311C (zh) | 1992-01-23 | 1993-01-21 | 新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯ｂ4拮抗剂的制备方法 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5552435A (zh) |
| EP (1) | EP0623123B1 (zh) |
| JP (1) | JP2765757B2 (zh) |
| KR (2) | KR0124802B1 (zh) |
| CN (1) | CN1041311C (zh) |
| AP (1) | AP352A (zh) |
| AT (1) | ATE152108T1 (zh) |
| AU (1) | AU666896B2 (zh) |
| BG (1) | BG62331B1 (zh) |
| BR (1) | BR9207061A (zh) |
| CA (1) | CA2126752C (zh) |
| CZ (1) | CZ282400B6 (zh) |
| DE (1) | DE69219364T2 (zh) |
| DK (1) | DK0623123T3 (zh) |
| EG (1) | EG20202A (zh) |
| FI (1) | FI943474A0 (zh) |
| GR (1) | GR3023657T3 (zh) |
| HK (1) | HK1000245A1 (zh) |
| HU (1) | HU221194B1 (zh) |
| IL (1) | IL104386A (zh) |
| IS (1) | IS1795B (zh) |
| MX (1) | MX9300312A (zh) |
| MY (1) | MY109144A (zh) |
| NO (1) | NO306508B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ245735A (zh) |
| OA (1) | OA11456A (zh) |
| PH (1) | PH30346A (zh) |
| PL (1) | PL171003B1 (zh) |
| PT (1) | PT101183B (zh) |
| RO (1) | RO112031B1 (zh) |
| RU (1) | RU2114110C1 (zh) |
| SG (1) | SG49813A1 (zh) |
| SK (1) | SK280451B6 (zh) |
| TW (1) | TW213907B (zh) |
| WO (1) | WO1993015067A1 (zh) |
| YU (1) | YU48949B (zh) |
| ZA (1) | ZA93486B (zh) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| CN1160399A (zh) * | 1994-10-13 | 1997-09-24 | 美国辉瑞有限公司 | 苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途 |
| JP3012339B2 (ja) * | 1994-10-13 | 2000-02-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途 |
| CA2265043C (en) * | 1996-09-16 | 2003-01-14 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives |
| US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
| EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| WO2002036173A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation |
| CA2433516A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Keith Michael Devries | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| RU2007101510A (ru) * | 2004-07-22 | 2008-08-27 | Фармаци Корпорейшн (US) | Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4 |
| EP3383389B1 (en) * | 2015-11-30 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| EP3383388B1 (en) | 2015-11-30 | 2021-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| WO2017095725A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
| EP3383868B1 (en) | 2015-11-30 | 2022-10-05 | Merck Sharp & Dohme LLC | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0276064A1 (en) * | 1987-01-12 | 1988-07-27 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
| EP0404440A2 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2309282A1 (de) * | 1973-02-24 | 1974-08-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| JPS63292977A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | 片山 晋 | スキ−用のビンディング固定板 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
| US5298512A (en) * | 1989-04-07 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
| FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
-
1992
- 1992-01-22 MX MX9300312A patent/MX9300312A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 SG SG1996006699A patent/SG49813A1/en unknown
- 1992-11-13 US US08/295,827 patent/US5552435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DK DK92924284.0T patent/DK0623123T3/da active
- 1992-11-13 PL PL92304689A patent/PL171003B1/pl unknown
- 1992-11-13 CA CA002126752A patent/CA2126752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 EP EP92924284A patent/EP0623123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AT AT92924284T patent/ATE152108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5513184A patent/JP2765757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DE DE69219364T patent/DE69219364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 AU AU30650/92A patent/AU666896B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 CZ CZ941762A patent/CZ282400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 BR BR9207061A patent/BR9207061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009496 patent/WO1993015067A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-13 RO RO94-01220A patent/RO112031B1/ro unknown
- 1992-11-13 HU HU9401979A patent/HU221194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 RU RU94035964/04A patent/RU2114110C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 KR KR1019940702518A patent/KR0124802B1/ko active
- 1992-11-13 SK SK844-94A patent/SK280451B6/sk unknown
- 1992-11-17 TW TW081109200A patent/TW213907B/zh active
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000449A patent/AP352A/en active
-
1993
- 1993-01-02 EG EG3293A patent/EG20202A/xx active
- 1993-01-13 PH PH45558D patent/PH30346A/en unknown
- 1993-01-14 IL IL10438693A patent/IL104386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 MY MYPI93000086A patent/MY109144A/en unknown
- 1993-01-19 IS IS3969A patent/IS1795B/is unknown
- 1993-01-21 CN CN93100769A patent/CN1041311C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 NZ NZ245735A patent/NZ245735A/en unknown
- 1993-01-22 YU YU3393A patent/YU48949B/sh unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93486A patent/ZA93486B/xx unknown
- 1993-01-22 PT PT101183A patent/PT101183B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 BG BG98867A patent/BG62331B1/bg unknown
- 1994-07-22 OA OA60543A patent/OA11456A/en unknown
- 1994-07-22 NO NO942759A patent/NO306508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 KR KR1019940702518A patent/KR950700273A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 FI FI943474A patent/FI943474A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,711 patent/US5684046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401301T patent/GR3023657T3/el unknown
- 1997-09-16 HK HK97101786A patent/HK1000245A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0276064A1 (en) * | 1987-01-12 | 1988-07-27 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory agents |
| EP0404440A2 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1041311C (zh) | 新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯ｂ4拮抗剂的制备方法 | |
| FI80027C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkenoylsyraderivat. | |
| KR100232340B1 (ko) | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 | |
| HRP20090509T1 (hr) | 5-supstituirani derivati kinolina i izokinolina, postupak za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao antiflogistika | |
| CN1247573C (zh) | 制备芳基乙酰基氨基噻唑的方法 | |
| CN104058990B (zh) | 一种阿利克仑或其盐的分离分析方法 | |
| CN109776506B (zh) | 一种手性(-)-三尖杉碱的合成方法及其中间体 | |
| CN102344431A (zh) | 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法 | |
| Yusufoglu et al. | Enantioselective synthesis and absolute configuration of both enantiomers of endo-brevicomin | |
| CN112430228A (zh) | 一种手性2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物、衍生物及制备方法 | |
| CN114634427B (zh) | 一种含螺环的茚并多环类化合物的制备方法 | |
| US5136061A (en) | Optically active pentane derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same | |
| US11952358B2 (en) | Flavan-3-ol analogs and anti-inflammatory activity | |
| CN114890963B (zh) | 苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN1413976A (zh) | 左旋沙丁胺醇制备新工艺 | |
| CN100347171C (zh) | 一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺d4受体拮抗剂的应用 | |
| CN116693525A (zh) | 联苯类衍生物及其医药用途 | |
| JP3796964B2 (ja) | ４−ニトロエステル化合物の製造方法 | |
| CN114874132A (zh) | 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法 | |
| JPH06122659A (ja) | シクロプロペノン誘導体 | |
| JP2021528440A (ja) | 化合物並びにブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体及び原薬の合成におけるその用途 | |
| JP2004518685A (ja) | クロマニル安息香酸の調製方法 | |
| KR20100131757A (ko) | 신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르의 입체선택적인 합성방법 | |
| TW201728559A (zh) | ２－［１－環烷基乙基］苯酚的製備方法及其中間體 | |
| KR20060133264A (ko) | 팔라디움 촉매를 이용한 방향족 1-아자스피로화합물의합성방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |