CN114874132A - 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法 - Google Patents

一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114874132A
CN114874132A CN202210567861.2A CN202210567861A CN114874132A CN 114874132 A CN114874132 A CN 114874132A CN 202210567861 A CN202210567861 A CN 202210567861A CN 114874132 A CN114874132 A CN 114874132A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
reaction
preparation
equivalent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210567861.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114874132B (zh
Inventor
孙光庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Jiehua Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Wuxi Jiehua Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Jiehua Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Wuxi Jiehua Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202210567861.2A priority Critical patent/CN114874132B/zh
Publication of CN114874132A publication Critical patent/CN114874132A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114874132B publication Critical patent/CN114874132B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法，包括如下步骤：(1)以化合物1为起始原料，经过醚化反应制得化合物2；(2)将化合物2中的羰基还原成醇，制得化合物3；(3)化合物3与(S)‑1‑((S)‑2‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶‑2‑羧酸通过缩合反应制得化合物4；(4)化合物4经过水解制得化合物5，即所述重组人受体蛋白FKBP12配体。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂和危险性较高的金属碱的使用。

Description

一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法。
背景技术
新药研发的核心之一是发现优于现有药物的候选药物，如何发现化合物的作用特点是其关键。我们首先根据化合物的结构确定可能治疗的疾病，然后选择合适的细胞或分子模型，特别注重发现与现有药物不同的作用，再用合适的动物模型加以验证，进一步辅以化学生物学相关的化合物靶标发现技术，从而为化合物新作用特点的分子基础提供注解。
FKBP12是免疫抑制剂FK506结合蛋白(FK506-binding protein，FKBP)家族的主要成员，因预计分子量为12KD而得名。自1989年发现此蛋白以来，人们的研究主要集中在其介导的免疫抑制作用。1992年研究发现，FKBP在神经系统中的含量比在免疫系统中要高出50倍以上，其介导的FK506在体内外均可促进神经再生。这一发现使FKBP蛋白家族的研究再次成为热点，人们力求设计一类新型的能与FKBP结合的药物，去除FK506的免疫抑制作用，作为神经再生促进剂而用于临床。大量研究结果表明，能够与FKBP结合的小分子化合物确实具有很好的促进神经再生作用。GPI-1046是这种设计的一个代表化合物，在多种模型中都有神经营养作用，美国Guilford公司乙对其类似物进行了专利保护。
而本发明提供了一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法的合成方法，对于此类化合物的合成提供了新的解决办法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂和危险性较高的金属碱的使用。
本发明的技术方案如下：
一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0003658908420000021
(1)以化合物1为起始原料，经过醚化反应制得化合物2；
(2)将化合物2中的羰基还原成醇，制得化合物3；
(3)化合物3与(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸通过缩合反应制得化合物4；
(4)化合物4经过水解制得化合物5，即所述重组人受体蛋白FKBP12配体。
步骤(1)中，所述醚化反应过程为：将化合物1先溶于溶剂中，常温下加入1.5-2.0当量的碳酸钾和1.1-1.2当量的溴乙酸甲酯，常温反应18小时，反应液经硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液蒸干得到化合物2。所述溶剂为乙腈。
步骤(2)中，羰基还原成醇的反应过程为：将化合物2溶于溶剂中，置换氮气后，在-50℃-30℃下滴加1.5-2.0当量(+)-二异松蒎基氯硼烷，滴加完升至室温反应18～24h，将反应溶剂蒸干，粗品用甲基叔丁基醚稀释，加入2.0-2.5当量二乙醇胺，室温搅拌2-3小时，反应液经硅藻土层过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，蒸干滤液，所得粗品经柱层析纯化得到化合物3。所述溶剂为活化分子筛干燥后的四氢呋喃；所述柱层析中硅胶为200～300目，所用洗脱剂为体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯。
步骤(3)中，所述缩合反应过程为：将(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸溶于溶剂中，加入N,N'-二甲基吡啶DMAP和N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC，室温反应10分钟，再加入化合物3，室温搅拌18-22小时，反应液用二氯甲烷稀释后，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经柱层析纯化得到化合物4。
化合物3为1.0当量；N,N'-二甲基吡啶DMAP的用量为1.5-2.0当量；N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC的用量为1.5-2.0当量；(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸为1.2-1.5当量。
所述溶剂为二氯甲烷；所述柱层析中硅胶为200-300目，所用洗脱剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯。
步骤(4)中，所述水解反应过程为：将化合物4溶解在溶剂中，0℃下加入氢氧化锂溶液，0℃-5℃下反应2-3小时，反应液用饱和柠檬酸调节pH为4-5后，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经HPLC制备纯化得到化合物5。所述溶剂为四氢呋喃。
本发明有益的技术效果在于：
本发明原料便宜易得，反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用，易于纯化，收率较高。本方法选择性好，产物构型单一，且对于此类化合物的合成提供了新的解决办法。
附图说明
图1为本发明示意图；
图2为实施例1制得化合物5核磁谱图；
图3为实施例1制得化合物5液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2)的制备
向100mL的单口烧瓶中加入3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基苯基)丙烷-1-酮(化合物1，1.2g，4.191mmol，1.0eq)和乙腈(20mL)，常温加入碳酸钾(1.2g,8.383mmol,2eq)和溴乙酸甲酯(0.77g,5.03mmol,1.2eq)，常温搅拌18小时，反应液经经硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液蒸干得到1.55g浅棕色油状产物，即2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2)，收率103％，纯度95％。
(2)(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3)的制备
向100mL的三口烧瓶中加入2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2，1g，2.79mmol，1.0eq)，干燥四氢呋喃(20mL)，反应液置换氮气后，降温至-40℃度，滴加(+)-二异松蒎基氯硼烷(2.46mL，4.185mmol，1.5eq，1.7摩尔/升的四氢呋喃溶液)，滴加完毕自然升至室温后搅拌18小时，将反应溶剂蒸干，粗品用甲基叔丁基醚(20mL)稀释，加入二乙醇胺(0.73g,6.975mmol，2.5eq)，室温搅拌3小时，反应液经硅藻土层过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，蒸干滤液，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/EA＝1/1)得到0.9克(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3)，收率90％，纯度95％。
(3)(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4)的制备
向50mL的单口烧瓶中依次加入(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(0.365g，0.9989mmol，1.2eq)，二氯甲烷(6mL)，DMAP(0.203g,1.6648mmol,2.0eq)和DIC(0.21g,1.6648mmol,2.0eq)，室温反应10分钟，再加入(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3，0.300g,0.8324mmol,1.0eq)，室温搅拌18小时，反应液用二氯甲烷稀释后，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/EA＝3/1)得到0.4克(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4)，收率69％，HPLC纯度95％,含有异构体。
(4)2-(2-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯氧基)乙酸(化合物5)的制备
向50mL的单口烧瓶中加入(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4，0.4g，0.5651mmol，1.0eq)，四氢呋喃(20mL)，反应液置降温至0℃，加入氢氧化锂(40.6mg，1.6953mmol，3eq)水溶液，0℃反应2小时，反应液用饱和柠檬酸调节pH为5后，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经HPLC制备纯化得到50毫克2-(2-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯氧基)乙酸(化合物5)，收率12.7％，纯度97％。
本实施例所得化合物5的核磁谱图如图2所示，由图2可以看出产品结构正确，并且包含有旋转异构分子；
制得化合物5液相色谱图如图3所示，由图3可以看出，产品保留时间为5.771分钟，在254nm波长下吸收很弱，不具代表性；在220nm波长时吸收正常，具有代表性，所以，产品的纯度大于97％。如表1所示。
表1
Figure BDA0003658908420000051
实施例2
一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2)的制备
向100mL的单口烧瓶中加入3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基苯基)丙烷-1-酮(化合物1，2.0g，6.985mmol，1.0eq)和乙腈(30mL)，常温加入碳酸钾(1.93g,13.97mmol,2eq)和溴乙酸甲酯(1.28g,8.38mmol,1.2eq)，常温搅拌18小时，反应液经经硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤，滤液蒸干得到2.5g浅棕色油状产物，即2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2)，收率100％，纯度95％。
(2)(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3)的制备
向100mL的三口烧瓶中加入2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2，1.5g，4.185mmol，1.0eq)，干燥四氢呋喃(30mL)，反应液置换氮气后，降温至-40℃，滴加(+)-二异松蒎基氯硼烷(3.7mL,6.278mmol，1.7摩尔/升的四氢呋喃溶液)，滴加完毕自然升至室温后搅拌18小时，将反应溶剂蒸干，粗品用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，加入二乙醇胺(1.1g,10.463mmol，2.5eq)，室温搅拌3小时，反应液经硅藻土层过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(70mL)洗涤，蒸干滤液，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/EA＝1/1)得到1.4克(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3)，收率93％，纯度95％。
(3)(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4)的制备
向50mL的单口烧瓶中依次加入(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(0.608g，1.6648mmol，1.2eq)，二氯甲烷(10mL)，DMAP(0.34g,2.7747mmol,2.0eq)和DIC(0.35g,2.7747mmol,2.0eq)，室温反应10分钟，再加入(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3，0.5g,1.3873mmol,1.0eq)，室温搅拌18小时，反应液用二氯甲烷稀释后，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/EA＝3/1)得到0.7克(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4)，收率71％，HPLC纯度95％，含有异构体。
(4)2-(2-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯氧基)乙酸(化合物5)的制备
向50mL的单口烧瓶中加入(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4，0.7g，0.989mmol，1.0eq)，四氢呋喃(20mL)，反应液置降温至0℃，加入氢氧化锂(71.2mg，2.967mmol，3eq)水溶液，0℃反应2小时，反应液用饱和柠檬酸调节至pH为5后，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经HPLC制备纯化得到105毫克2-(2-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯氧基)乙酸(化合物5)，收率15％，纯度97％。
实施例3
一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2)的制备
向100mL的单口烧瓶中加入3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基苯基)丙烷-1-酮(化合物1，5g，17.46mmol，1.0eq)和乙腈(50mL)，常温加入碳酸钾(4.82g,34.93mmol,2eq)和溴乙酸甲酯(3.2g,20.96mmol,1.2eq)，常温搅拌18小时，反应液经经硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯(150mL)洗涤，滤液蒸干得到6.1g浅棕色油状产物，即2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2)，收率97％，纯度95％。
(2)(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3)的制备
向100mL的三口烧瓶中加入2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物2，3g，8.37mmol，1.0eq)，干燥四氢呋喃(50mL)，反应液置换氮气后，降温至-40℃，滴加(+)-二异松蒎基氯硼烷(7.4mL,12.555mmol，1.7摩尔/升的四氢呋喃溶液)，滴加完毕自然升至室温后搅拌18小时，将反应溶剂蒸干，粗品用甲基叔丁基醚(50mL)稀释，加入二乙醇胺(2.19g,20.925mmol，2.5eq)，室温搅拌3小时，反应液经硅藻土层过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，蒸干滤液，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/EA＝1/1)得到2.8克(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3)，收率93％，纯度95％。
(3)(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4)的制备
向50mL的单口烧瓶中依次加入(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(0.973g，2.664mmol，1.2eq)，二氯甲烷(15mL)，DMAP(0.543g，4.44mmol，2.0eq)和DIC(0.56g,4.44mmol，2.0eq)，室温反应10分钟，再加入(R)-2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟丙基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物3，0.8g,2.22mmol,1.0eq)，室温搅拌18小时，反应液用二氯甲烷稀释后，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经柱层析纯化(石油醚/EA＝3/1)得到1.1克(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4)，收率70％，HPLC纯度95％,含有异构体。
(4)2-(2-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯氧基)乙酸(化合物5)的制备
向50mL的单口烧瓶中加入(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)苯基)丙基(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸(化合物4，1.1g，1.554mmol，1.0eq)，四氢呋喃(30mL)，反应液置降温至0℃，加入氢氧化锂(112mg，4.662mmol，3eq)水溶液，0℃反应2小时，反应液用饱和柠檬酸调节至pH为5后，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经HPLC制备纯化得到270毫克2-(2-((R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羰基)氧基)丙基)苯氧基)乙酸(化合物5)，收率25％，纯度97％。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种重组人受体蛋白FKBP12配体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
Figure FDA0003658908410000011
(1)以化合物1为起始原料，经过醚化反应制得化合物2；
(2)将化合物2中的羰基还原成醇，制得化合物3；
(3)化合物3与(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸通过缩合反应制得化合物4；
(4)化合物4经过水解制得化合物5，即所述重组人受体蛋白FKBP12配体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醚化反应过程为：
将化合物1先溶于溶剂中，常温下加入1.5-2.0当量的碳酸钾和1.1-1.2当量的溴乙酸甲酯，常温反应18小时，反应液经硅藻土层过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液蒸干得到化合物2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，羰基还原成醇的反应过程为：
将化合物2溶于溶剂中，置换氮气后，在-50℃-30℃下滴加1.5-2.0当量(+)-二异松蒎基氯硼烷，滴加完升至室温反应18～24h，将反应溶剂蒸干，粗品用甲基叔丁基醚稀释，加入2.0-2.5当量二乙醇胺，室温搅拌2-3小时，反应液经硅藻土层过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，蒸干滤液，所得粗品经柱层析纯化得到化合物3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为活化分子筛干燥后的四氢呋喃；所述柱层析中硅胶为200～300目，所用洗脱剂为体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述缩合反应过程为：
将(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸溶于溶剂中，加入N,N'-二甲基吡啶DMAP和N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC，室温反应10分钟，再加入化合物3，室温搅拌18-22小时，反应液用二氯甲烷稀释后，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经柱层析纯化得到化合物4。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，化合物3为1.0当量；N,N'-二甲基吡啶DMAP的用量为1.5-2.0当量；N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC的用量为1.5-2.0当量；(S)-1-((S)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁酰基)哌啶-2-羧酸为1.2-1.5当量。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷；所述柱层析中硅胶为200-300目，所用洗脱剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述水解反应过程为：
将化合物4溶解在溶剂中，0℃下加入氢氧化锂溶液，0℃-5℃下反应2-3小时，反应液用饱和柠檬酸调节pH为4-5后，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，所得粗品经HPLC制备纯化得到化合物5。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃。
CN202210567861.2A 2022-05-24 2022-05-24 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法 Active CN114874132B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210567861.2A CN114874132B (zh) 2022-05-24 2022-05-24 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210567861.2A CN114874132B (zh) 2022-05-24 2022-05-24 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114874132A true CN114874132A (zh) 2022-08-09
CN114874132B CN114874132B (zh) 2023-06-06

Family

ID=82677499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210567861.2A Active CN114874132B (zh) 2022-05-24 2022-05-24 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114874132B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111386263A (zh) * 2017-02-08 2020-07-07 达纳-法伯癌症研究所有限公司 调节嵌合抗原受体
WO2020146250A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. SMALL MOLECULE DEGRADERS OF FKBP12 VIA RECRUITMENT OF VON HIPPEL-LINDAU E3 UBIQUITIN LIGASE (VHL) E3 UBIQUITIN LIGASE, AND USES IN dTAG SYSTEMS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111386263A (zh) * 2017-02-08 2020-07-07 达纳-法伯癌症研究所有限公司 调节嵌合抗原受体
WO2020146250A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. SMALL MOLECULE DEGRADERS OF FKBP12 VIA RECRUITMENT OF VON HIPPEL-LINDAU E3 UBIQUITIN LIGASE (VHL) E3 UBIQUITIN LIGASE, AND USES IN dTAG SYSTEMS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABRAHAM S. WEINTRAUB，等: "YY1 is a structural regulator of enhancer-promoter loops", 《CELL》, vol. 172, pages 1573 - 1588 *
TIM CLACKSON，等: "Redesigning an FKBP-ligand interface to generate chemical dimerizers with novel specificity", 《PROC. NATL. ACAD. SCI.》, vol. 95, pages 10437 - 10442, XP002441024, DOI: 10.1073/pnas.95.18.10437 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114874132B (zh) 2023-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2544852C2 (ru) Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
CN1829722B (zh) 区域选择性合成cci-779
CN108395443B (zh) 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
JP2022502355A (ja) 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物
JP6997358B2 (ja) キノリノピロリジン－２－オン系誘導化合物及びその使用
US10676443B2 (en) Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile
CN102875537A (zh) 一种新的抗血栓药物的制备方法
US20230119114A1 (en) Solid forms of apol1 inhibitors and methods of using same
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
CN114846008B (zh) 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物
CN114874132A (zh) 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法
SENUMA et al. The practical resolution of (2RS, 3RS)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio) propionic acid, a key intermediate for diltiazem, with l-lysine
CN114524812A (zh) 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法
EP3613742B1 (en) Indolizine derivatives and application thereof in medicine
CN102675283A (zh) 一种酸性条件下缩合制备贝托斯汀的新方法
CN103467449B (zh) 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用
Allevi et al. A simple and convenient transformation of l-lysine into pyridinoline and deoxypyridinoline, two collagen cross-links of biochemical interest
US20210171460A1 (en) Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof
JP2013537534A (ja) 化合物ｏｓｉ−９０６の調製のためのプロセス
CZ303364B6 (cs) Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
WO2020020365A1 (zh) 制备光活依格鲁特的方法
KR100933172B1 (ko) 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법
CN111777554A (zh) 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法
KR100900573B1 (ko) (ｓ)-아테놀롤의 제조방법
JPH01311060A (ja) ３，４‐ジヒドロキシ‐２‐ピロリジノン誘導体およびそれらの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant