CZ303364B6 - Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy - Google Patents

Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ303364B6
CZ303364B6 CZ20110229A CZ2011229A CZ303364B6 CZ 303364 B6 CZ303364 B6 CZ 303364B6 CZ 20110229 A CZ20110229 A CZ 20110229A CZ 2011229 A CZ2011229 A CZ 2011229A CZ 303364 B6 CZ303364 B6 CZ 303364B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
preparation
solution
acid
salt
dioxol
Prior art date
Application number
CZ20110229A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2011229A3 (cs
Inventor
Lustig@Petr
Hejtmánková@Ludmila
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ20110229A priority Critical patent/CZ2011229A3/cs
Priority to HU1300734A priority patent/HUP1300734A2/hu
Priority to PCT/CZ2012/000036 priority patent/WO2012142983A1/en
Publication of CZ303364B6 publication Critical patent/CZ303364B6/cs
Publication of CZ2011229A3 publication Critical patent/CZ2011229A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Rešení se týká diastereomerních solí látky vzorce I s kyselinami D-(-)-mandlovou a R-(-)-3-chlormandlovou, zpusobu jejich prípravy a jejich použití pri syntéze léciva ticagreloru.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká diastereomemích solí látky vzorce 1 s kyselinami D-(-)-mandlovou a R-(-)-3chlormandlovou, způsobu jejich přípravy a jejich použití při syntéze léčiva ticagreloru.
NH2
Dosavadní stav techniky
Přihláška WO 2009/064249 popisuje přípravu soli látky I s dibenzoy)-L-vinnou kyselinou krystalizací ze směsi voda - ethanol. Je uvedeno několik způsobů, buď s izolací racemického meziproduktu, který je směsí látky I a nežádoucího stereoizomeru la
.,cNH2 da), nebo bez izolace tohoto meziproduktu. Racemická směs látek 1 a Ia se získá hydrogenací racemátu složeného ze dvou antipodů s odpovídající konfigurací asymetrických center:
Patent EP 1 289 992 B1 uvádí přípravu hydrochloridu I, jež spočívá v deprotekci imidokarbonátové skupiny v prostředí kyseliny chlorovodíkové. Stejný způsob přípravy je uveden také v přihláškách WO 00/34283 a WO 99/05142.
Příprava solí látky I v těchto dokumentech vychází z látky II
CZ 303364 Β6
Látka II se připravuje z látky III
OAc (III) tak, že se nejprve Tsuji-Trostovou reakcí za katalýzy tetrakistrifenylfosfínpalladiem nahrazuje O-acetátová skupina substituovanou aminoskupinou a následně se provede hydroxylace dvojné vazby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou diastereomemí soli látky I s kyselinami D-(-)-mandÍovou a R-(-)-3chlormandlovou, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě látky I o vysoké čistotě, sloužící jako meziprodukt pro výrobu léčiva ticagreloru. Předmětem vynálezu je též způsob přípravy ticagreloru zahrnující přípravu diastereomemí soli látky I s kyselinou D-(-)-mandlovou nebo R(-)-3-chlormandlovou podle vynálezu
kde R je H nebo CL
Podrobný popis obrázku
Způsob podle vynálezu zahrnuje smíchání roztoku racemické směsi látek I a Ia s roztokem kyseliny D-{-Hnandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové při teplotě od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, s výhodou za horka, a izolaci pevné soli. Výrazem „za horka“ se míní stejná nebo vyšší teplota ve srovnání s hodnotou teploty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 15 K. Zvláště výhodným způsobem je míšení roztoku racemické směsi látek I a ía s roztokem kyseliny D-(-)-mandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové při teplotě, která je stejná nebo vyšší ve srovnání s hodnotou teploty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 5 K. Izolace pevné soli od matečných louhů se provádí obvyklými způsoby, například tlakovou filtrací, odsáváním, nebo odstřeďo váním, přičemž izolovaná pevná fáze může být podle potřeby zbavena zbytků matečných louhů promýváním vhodným rozpouštědlem. Výhodným způsobem provedení vynálezu je izolace pevné solí podle vynálezu v krystalickém stavu. Vhodnou teplotou pro krystalizaci soli je u většiny rozpouštědel teplota nižší než 35 °C, výhodná je teplota nižší než 25 °C.
Rozpouštědly pro přípravu solí podle vynálezu jsou organická rozpouštědla neobsahující silně kyselé nebo bazické skupiny, schopná alespoň za horka rozpustit obě složky tvořící výslednou sůl. Vhodnými rozpouštědly jsou alifatické nebo cyklické ketony se třemi až šesti uhlíky jako aceton, butanon nebo cyklohexanon, estery se dvěma až šesti uhlíky jako methylacetát, ethylacetát nebo butylacetát, nitrily se dvěma až šesti uhlíky jako acetonitril nebo propionitril. Zvláště výhodnými rozpouštědly jsou CI-C6 alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, n-propa-2CZ 303364 B6 nol, 2-propanol, n-butanol. Pro krystalizaci nebo srážení pevné sole podle vynálezu může být použito i směsi dvou rozpouštědel, takže například racemické směsi látek I a Ia může být rozpuštěna v jiném rozpouštědle nežli kyselina. Způsob podle vynálezu umožňuje získat látku I v čistotě srovnatelné s dosavadními poznatky, ale ve vyšším výtěžku. To se týká zvláště sole kyseliny D-(-)-mandÍové. V případě kyseliny R-(-)-3-chlormandlové je výsledek srovnatelný s dosavadními poznatky co se optické kvality produktu týče a mírně lepší v případě výtěžku.
Příklady provedení vynálezu io
Příklad l
Postup přípravy D-(-)-mandelátu látky I
10,3 g racemické směsi látek I a Ia bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu a kyselina D-(-)-mandlová v 15 ml ethanolu, obojí za varu. Tyto roztoky byly za tepla smíchány v molámím poměru báze k příslušné kyselině 1:1. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, při níž se vyloučil krystalický produkt.
Vyloučená pevná látka byla odsáta a promyta 2 x 5 ml ethanolu. Produkt byl vysušen nejprve při laboratorní teplotě a pak ve vakuové sušárně při 50 °C.
Bylo získáno 9,5 g produktu (49 %) s čistotou charakterizovanou enantiomemím nadbytkem (ee)
97 % t.t.: 190 až 193 °C, jenž byl dále použit k syntéze ticagreloru.
Čistota byla stanovena metodou plynové chromatografie (GC) normalizačním postupem vyhodnocení kvality.
Příklad 2
Postup přípravy R-(-)-3-chlormandelátu látky 1
12,3 g racemické směsi látek I a Ia bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu za varu. Kyselina R-(->-3chlormandlová (11,8 g) byla rozpuštěna v 15 ml ethanolu za varu. Připravené horké roztoky byly smíchány v molámím poměru báze ke kyselině 1:1. Směs byla ochlazena za míchání na laboratorní teplotu, při níž se vyloučil krystalický produkt.
Tato pevná látka byla odsáta a promyta 3 x 5 ml ethanolu. Produkt byl vysušen nejprve při laboratorní teplotě a pak ve vakuové sušárně pri 50 °C.
Bylo získáno 9,1 g produktu (40 %) s čistotou charakterizovanou enantiomemím nadbytkem (ee) 98,6 % t.t.: 186 až 188 °C, jenž byl dále použit k syntéze ticagreloru.
Čistota byla stanovena metodou plynové chromatografie (GC) normalizačním postupem vyhodnocení kvality.
Bylo ověřeno, že použití solí podle vynálezu s čistotou minimálně 96 % ee umožňuje při syntéze ticagreloru získat bez nutnosti použít chromatografického čištění v kterémkoliv z dalších stupňů syntézy finální produkt obsahující méně než 0,15 % izomemí nečistoty IV s konfigurací vycházející z nežádoucího diastereoizomeru Ia.
Soli látky 1 s kyselinou D-(-)-mandlovou a R-(-)-3-chlormand]ovou v čistotě uvedené v příkladech 1 a 2 byly použity pro přípravu ticagreloru, která je uvedena ve schématu 1. Soli látky I s uvedenými kyselinami jsou v něm označeny 1 * HA.
tlcagrelor
SCHÉMA 1
Použité zkratky: CBz = benzyloxykarbonyl, MIBK methyl i sobutyl keton, DIPEA diisopropylio ethy lamin.
-4CZ 303364 B6
Celkový výtěžek způsobu uvedeného ve schématu 1 činil 16 %. Kvalita získaného produktu byla stanovena metodou kapalinové chromatografie a činila 99,5 % s obsahem nečistoty IV menším než 0,1 %.
Způsob přípravy tícagreloru podle schématu 1 nevyžadoval použití chromatografického čištění v kterémkoliv ze stupňů jeho syntézy.

Claims (6)

15 1. Sůl (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dÍmethyÍtetrahydro-3aH-cyclopenta[d][l,3]dioxol—4— olu obecného vzorce I
20 kde R = H nebo Cl.
2. Sůl podle nároku 1, kteráje v krystalickém stavu.
3. Způsob přípravy soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se smíchá 25 roztok racemické směsi látek I a la (I), (la) s roztokem kyseliny E>~(-)-mandlové nebo R-{-)-3-chlormandlové při teplotě od 0 °C do tep30 loty varu použitého rozpouštědla a vzniklá sůl se izoluje výhodně krystalizací při teplotě nižší než
35 °C, výhodně nižší než 25 °C.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny alifatických alkoholů C1 až C6.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se smísení roztoku racemické směsi látek I a la s roztokem kyseliny D-(-)-tnandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové provádí při stejné nebo vyšší teplotě ve srovnání s hodnotou teploty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 15 K.
6. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se smísení roztoku racenncké směsi látek 1 a la s roztokem kyseliny D-(-)-mandlové nebo &-<-}-3-chlormandlové provádí při stejné nebo vyšší teplotě ve srovnání s hodnotou teploty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 5 K.
CZ20110229A 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy CZ2011229A3 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20110229A CZ2011229A3 (cs) 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
HU1300734A HUP1300734A2 (en) 2011-04-19 2012-04-19 Optically active salts of (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3ah- cyclopenta-[d] [1,3]dioxol-4-ol and a method of their preparation
PCT/CZ2012/000036 WO2012142983A1 (en) 2011-04-19 2012-04-19 Optically active salts of (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3ah- cyclopenta-[d] [1,3]dioxol-4-ol and a method of their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20110229A CZ2011229A3 (cs) 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ303364B6 true CZ303364B6 (cs) 2012-08-15
CZ2011229A3 CZ2011229A3 (cs) 2012-08-15

Family

ID=46146484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20110229A CZ2011229A3 (cs) 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy

Country Status (3)

Country Link
CZ (1) CZ2011229A3 (cs)
HU (1) HUP1300734A2 (cs)
WO (1) WO2012142983A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513221A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 上海科胜药物研发有限公司 一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法
CN113461656A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 常州制药厂有限公司 一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad2的制备方法
CN113461655A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 常州制药厂有限公司 一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad1的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092262A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Astrazeneca Ab New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
EP1386909A1 (en) * 1998-12-04 2004-02-04 AstraZeneca AB Cyclopropane amines
WO2009064249A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of (3ar,4s, 6r, 6as)-6-amino-2, 2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d] [1,3] dioxol-4-ol dibenzoyl-l-tartrate and to products of said process

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386909A1 (en) * 1998-12-04 2004-02-04 AstraZeneca AB Cyclopropane amines
WO2001092262A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Astrazeneca Ab New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
WO2009064249A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of (3ar,4s, 6r, 6as)-6-amino-2, 2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d] [1,3] dioxol-4-ol dibenzoyl-l-tartrate and to products of said process

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1300734A2 (en) 2014-03-28
CZ2011229A3 (cs) 2012-08-15
WO2012142983A1 (en) 2012-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005531633A (ja) キラルアミノニトリルの調製
CN114040906A (zh) 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥
CZ303364B6 (cs) Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
US20110172444A1 (en) Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof
TWI428311B (zh) 使用酒石酸分離三衍生物鏡像異構物
EP2197273B1 (en) Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine
CN110804022B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
EP3122708A1 (en) An improved process for the preparation of exametazime
US20090018336A1 (en) Racemization process of R-zopiclone
TWI787008B (zh) 右美托咪定鹽酸鹽之製造方法
CN112939852B (zh) 芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
EP3242879B1 (en) Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
EP3404019B1 (en) Process for the preparation of high purity miglustat
CN106995401B (zh) 一种制备高光学纯度阿普斯特的方法
WO2003068728A1 (fr) Procede de production de $g(b)-phenylalamine optiquement active
KR101233139B1 (ko) 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법
EP2177221A1 (en) Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
CN114874132A (zh) 一种重组人受体蛋白fkbp12配体的制备方法
US8420819B2 (en) Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
CN110885315A (zh) 左西孟旦药重要中间体的制备方法
CN112424149A (zh) 替吡法尼的合成
WO2010079605A1 (ja) 高純度１－ベンジル－３－アミノピロリジンの製造方法
ITMI20071657A1 (it) Procedimento per la sintesi del nebivololo
JP2003096053A (ja) 光学活性な２−ベンジルコハク酸モノアミドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190419