CZ2011229A3 - Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy - Google Patents

Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ2011229A3
CZ2011229A3 CZ20110229A CZ2011229A CZ2011229A3 CZ 2011229 A3 CZ2011229 A3 CZ 2011229A3 CZ 20110229 A CZ20110229 A CZ 20110229A CZ 2011229 A CZ2011229 A CZ 2011229A CZ 2011229 A3 CZ2011229 A3 CZ 2011229A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
preparation
salt
acid
dimethyltetrahydro
Prior art date
Application number
CZ20110229A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303364B6 (cs
Inventor
Lustig@Petr
Hejtmánková@Ludmila
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ20110229A priority Critical patent/CZ303364B6/cs
Priority to PCT/CZ2012/000036 priority patent/WO2012142983A1/en
Priority to HU1300734A priority patent/HUP1300734A2/hu
Publication of CZ2011229A3 publication Critical patent/CZ2011229A3/cs
Publication of CZ303364B6 publication Critical patent/CZ303364B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00Separation of optically-active compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/42Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50Mandelic acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/42Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Rešení se týká diastereomerních solí látky vzorce I s kyselinami D-(-)-mandlovou a R-(-)-3-chlormandlovou, zpusobu jejich prípravy a jejich použití pri syntéze léciva ticagreloru.

Description

O)
Dosavadní stav techniky
Přihláška WO 2009/064249 popisuje přípravu soli látky I s dibenzoyl-L-vinnou kyselinou krystalizací ze směsi voda - ethanol. Je uvedeno několik způsobů, buď s izolací racemického meziproduktu, který je směsí látky I a nežádoucího stereoizomeru Ia
nebo bez izolace tohoto meziproduktu. Racemická směs látek I a Ia se získá hydrogenací racemátu složeného ze dvou antipodů s odpovídající konfigurací asymetrických center:
Patent EP 1 289 992 B1 uvádí přípravu hydrochloridu látky I, jež spočívá v deprotekci imidokarbonátové skupiny v prostředí kyseliny chlorovodíkové. Stejný způsob přípravy je uveden také v přihláškách WO 00/34283 a WO 99/05142.
Příprava solí látky I v těchto dokumentech vychází z látky IIHO
HOVV
(II),
Látka II se připravuje z látky III
(ΠΙ) tak, že se nejprve Tsuji-Trostovou reakcí za katalýzy tetrakistrifenylfosfinpaladiem nahrazuje O-acetátová skupina substituovanou aminoskupinou a následně se provede hydroxylace dvojné vazby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou diastereomemí sole látky I s kyselinami D-(-)-mandlovou a R-(-)-3-
- chlormandlovou, způsob jejich přípravy a jejich použití k přípravě látky I o vysoké čistotě, sloužící jako meziprodukt pro výrobu léčiva ticagreloru. Předmětem vynálezu je též způsob přípravy ticagreloru zahrnující přípravu diastereomemí sole látky I s kyselinou D-(-)-
- mandlovou nebo R-(-)-3-chlormandlovou podle vynálezu^
H), kde RjeH nebo CL
Podrobný popis vynálezu
Způsob podle vynálezu zahrnuje smíchání roztoku racemické směsi látek I a Ia s roztokem kyseliny D-(-)-mandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové při teplotě od 0 °C do'lx>du' varu použitého rozpouštědla, s výhodou za horka, a izolaci pevné sol©/ Výrazem „za horka“ se míní stejná nebo vyšší teplota ve srovnání s hodnotou teploty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 15 K, Zvláště výhodným způsobem je míšení roztoku racemické směsi látek I a Ia s roztokem kyseliny D-(-)-mandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové při teplotě, která je stejná nebo vyšší ve srovnání s hodnotou tep]oty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 5 K. Izolace pevné sole/od matečných louhů se provádí obvyklými způsoby, například tlakovou filtrací, odsáváním, nebo odstřeďováním, přičemž izolovaná pevná fáze může být podle potřeby zbavena zbytků matečných louhů promýváním vhodným rozpouštědlem. Výhodným způsobem provedení vynálezu je izolace pevné sol© i podle vynálezu v krystalickém stavu. Vhodnou teplotou pro krystalizaci sole;-je u většiny rozpouštědel teplota nižší než 35 °C, výhodná je teplota nižší než 25 °C.
Rozpouštědly pro přípravu solí podle vynálezu jsou organická rozpouštědla neobsahující silně kyselé nebo bazické skupiny, schopná alespoň za horka rozpustit obě složky tvořící výslednou sůl. Vhodnými rozpouštědly jsou alifatické nebo cyklické ketony se třemi až šesti uhlíky jako aceton, butanon nebo cyklohexanon, estery se dvěma až šesti uhlíky jako methylacetát, ethylacetát nebo butylacetát, nitrily se dvěma až šesti uhlíky jako acetonitril nebo propionitril. Zvláště výhodnými rozpouštědly jsou C1-C6 alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol. Pro krystalizaci nebo srážení pevné sole podle vynálezu může být použito i směsi dvou rozpouštědel, takže například racemické směsi látek I a Ia může být rozpuštěna v jiném rozpouštědle nežli kyselina. Způsob podle vynálezu umožňuje získat látku I v čistotě srovnatelné s dosavadními poznatky, ale ve vyšším výtěžku. To se týká zvláště sole kyseliny D-(-)-mandlové. V případě kyseliny R-(-)-3-chlormandlové je výsledek srovnatelný s dosavadními poznatky co se optické kvality produktu týče a mírně lepší v případě výtěžku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup přípravy D-(-)-mandelátu látky I
10.3 g racemické směsi látek I a Ia bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu a kyselina D-(-)- mandlová v 15 ml ethanolu, obojí za varu. Tyto roztoky byly za tepla smíchány v molámím poměru báze k příslušné kyselině 1:1. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, při níž se vyloučil krystalický produkt.
Vyloučená pevná látka byla odsáta a promyta 2 x 5 ml ethanolu. Produkt byl vysušen nejprve při laboratorní teplotě a pak ve vakuové sušárně při 50 °C.
Bylo získáno 9,5 g produktu (49 %) s čistotou charakterizovanou enantiomemím nadbytkem (ee) 97 %, tfťt.: 190 až 193 °C, jenž byl dále použit k syntéze ticagreloru.
Čistota byla stanovena metodou plynové chromatografie (GC) normalizačním postupem vyhodnocení kvality.
Příklad 2
Postup přípravy R-(-)-3-chlormandelátu látky I
12.3 g racemické směsi látek I a Ia bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu za varu. Kyselina R-(-)' 3-chlormandlová (11,8 g) byla rozpuštěna v 15 ml ethanolu za varu. Připravené horké roztoky byly smíchány v molámím poměru báze ke kyselině 1:1. Směs byla ochlazena za míchání na laboratorní teplotu, při které se vyloučil krystalický produkt.
Tato pevná látka byla odsáta a promyta 3 x 5 ml ethanolu. Produkt byl vysušen nejprve při laboratorní teplotě a pak ve vakuové sušárně při 50 °C.
Bylo získáno 9,1 g produktu (40 %) s čistotou charakterizovanou enantiomemím nadbytkem (ee) 98,6 %\lT.t.: 186 až 188 °C, jenž byl dále použit k syntéze ticagreloru.
Čistota byla stanovena metodou plynové chromatografie (GC) normalizačním postupem vyhodnocení kvality.
Bylo ověřeno, že použití solí podle vynálezu s čistotou minimálně 96 % ee umožňuje při syntéze ticagreloru získat bez nutnosti použít chromatografického čištění v kterémkoliv z dalších stupňů syntézy finální produkt obsahující méně než 0,15 % izomemí nečistoty IV s konfigurací vycházející z nežádoucího diastereoizomeru Ia.
Soli látky I s kyselinou D-(-)-mandlovou a R-(-)-3-chlormandlovou v čistotě uvedené v příkladech 1 a 2 byly použity pro přípravu ticagreloru, která je uvedena ve schématu 1. Soli látky I s uvedenými kyselinami jsou v něm označeny I * HA.
I* HA
CbzCI
K2CO3, MIBK, voda
1. BrCH2CO2H KOtBu
2. LíBH4
EtOH
H2, Pd/C
KOtBu
ticagrelor
SCHÉMA 1
Použité zkratky: CBz = benzyfoxykarbonyl, MIBK methylisobutylketon, DIPEA diisopropylethylamin.
Celkový výtěžek způsobu uvedeného ve schématu 1 činil 16 %. Kvalita získaného produktu byla stanovena metodou kapalinové chromatografie a činila 99,5 % s obsahem nečistoty IV menším než 0,1 %.
Způsob přípravy ticagreloru podle schématu 1 nevyžadoval použití chromatografického čištění v kterémkoliv ze stupňů jeho syntézy.

Claims (6)

1. Sůl (3aR,4S,6R,6aS)-6-aminO’2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta-/ [d][l,3]dioxol-4-olu Fobecného vzorce kde R = H nebo Cl.
2.
3.
Sůl podle nároku 1, která je v krystalickém stavu.
Způsob přípravy soli podle nároků 1 nebo 2,vyznačující se tím, že se smíchá roztok racemické směsi látek I a Ia
NH2
..aNH2 (Ia) s roztokem kyseliny D-(-)-mandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové při teplotě od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a vzniklá sůl se izoluje výhodně krystalizací při teplotě nižší než 35 ’C, výhodně nižší než 25 ’C.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny alifatických alkoholů Cl až C6.
5. Způsob podle nároků 3 nebo 4,vyznačující se tím, že se smísení roztoku racemické směsi látek I a Ia s roztokem kyseliny D-(-)-mandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové provádí při stejné nebo vyšší teplotě ve srovnání s hodnotou teploty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 15 K.
6. Způsob podle nároků 3 nebo 4zvyznačující se tím, že se smísení roztoku racemické směsi látek I a la s roztokem kyseliny D-(-)-mandlové nebo R-(-)-3-chlormandlové provádí při stejné nebo vyšší teplotě ve srovnání s hodnotou teploty varu zvoleného rozpouštědla za normálního tlaku, sníženou o 5 K.
CZ20110229A 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy CZ303364B6 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20110229A CZ303364B6 (cs) 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
PCT/CZ2012/000036 WO2012142983A1 (en) 2011-04-19 2012-04-19 Optically active salts of (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3ah- cyclopenta-[d] [1,3]dioxol-4-ol and a method of their preparation
HU1300734A HUP1300734A2 (en) 2011-04-19 2012-04-19 Optically active salts of (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3ah- cyclopenta-[d] [1,3]dioxol-4-ol and a method of their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20110229A CZ303364B6 (cs) 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2011229A3 true CZ2011229A3 (cs) 2012-08-15
CZ303364B6 CZ303364B6 (cs) 2012-08-15

Family

ID=46146484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20110229A CZ303364B6 (cs) 2011-04-19 2011-04-19 Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy

Country Status (3)

Country Link
CZ (1) CZ303364B6 (cs)
HU (1) HUP1300734A2 (cs)
WO (1) WO2012142983A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513221A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 上海科胜药物研发有限公司 一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法
CN113461656A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 常州制药厂有限公司 一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad2的制备方法
CN113461655A (zh) * 2021-08-11 2021-10-01 常州制药厂有限公司 一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad1的制备方法
CN117551071A (zh) * 2023-10-13 2024-02-13 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1300734A2 (en) 2014-03-28
CZ303364B6 (cs) 2012-08-15
WO2012142983A1 (en) 2012-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017203023B2 (en) Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
CZ2011229A3 (cs) Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
JP6305464B2 (ja) ホスアプレピタントジ(n−メチル−d−グルカミン)塩の製法
JP2011516449A (ja) トリプトファンのβ−カルボリン誘導体への変換
WO2024216008A1 (en) Synthesis of ras inhibitors
WO2013114173A1 (en) A novel process for the preparation of sitagliptin
US11760730B2 (en) Process for the preparation of high purity Levosimendan
KR20170081315A (ko) 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
CN114040906A (zh) 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥
JP2022526893A (ja) D-メチロシン組成物およびそれを調製するための方法
WO2013080220A2 (en) An improved process for the preparation of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydio-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one.
CA2742725A1 (en) Process for resolving zopiclone
CZ2010198A3 (cs) Zpusob prípravy sitagliptinu
TW201228999A (en) Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid
EP3242879B1 (en) Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
CN112424149A (zh) 替吡法尼的合成
US20090018336A1 (en) Racemization process of R-zopiclone
HUP0303302A2 (hu) Eljárás (1RS,2RS)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxifenil)-ciklohexanol elkülönítésére és tisztítására
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
US8420819B2 (en) Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
CN106995401B (zh) 一种制备高光学纯度阿普斯特的方法
US20080287447A1 (en) Methods for preparing eszopiclone
WO2010079605A1 (ja) 高純度1-ベンジル-3-アミノピロリジンの製造方法
HK1139385A1 (en) A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives
HK1139385B (en) A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190419