CZ2010198A3

CZ2010198A3 - Zpusob prípravy sitagliptinu

Info

Publication number: CZ2010198A3
Application number: CZ20100198A
Authority: CZ
Inventors: Richter@Jindrich; Jirman@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-03-16
Filing date: 2010-03-16
Publication date: 2011-09-29
Also published as: BR112012021591A2; ES2457740T3; EP2547683B1; EA201290899A1; CZ303113B6; PL2547683T3; EP2547683A1; WO2011113399A1

Abstract

Zpusob prípravy sitagliptinu vzorce I, zahrnující hydrogenaci enamino-amidového prekurzoru vzorce II, pricemž hydrogenace se provádí v suspenzi nebo v roztoku za katalýzy komplexní slouceninou tvorenou Ru a (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanovým ligandem obecného vzorce VI, kde R jsou stejné nebo ruzné substituenty ze skupiny C1-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, a Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl a prípadne další složkou nebo složkami potrebnými pro tvorbu komplexní slouceniny.

Description

Způsob přípravy sitagliptinu.

Oblast techniky

Předložený vynález se týká efektivního způsobu přípravy sitagliptinu. Způsob zahrnuje enantioselektivní hydrogenací prochirálního derivátu beta-aminoakrylové kyseliny katalyzovanou komplexem Ru s paracyklofanbisfbsfmovým ligandem.

Dosavadní stav techniky

Sitagliptin je (R)-7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl5,6,7,8-tetrahydro-l ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin reprezentovaný vzorcem I.

Sitagliptin je orální inhibitor enzymu dipeptidilpeptidázy-4 (DPP-IV), který usnadňuje regulaci metabolismu cukrů u pacientů s diabetem druhého typu. Sitagliptin lze použít jako monoterapii, nebo v kombinaci s metforminem, nebo s PPARy agonisty (například thiazolidindiony).

Patent US 6 699 871 popisuje třídu beta-amino-tetrahydrotriazolo[4,3-a]pyrazinů, které mají schopnost inhibovat DPP-IV a tedy jsou použitelné pro léčbu diabetů druhého typu.

Sitagliptin reprezentovaný vzorcem I je připravován asymetrickou redukcí enaminoamidového prekurzoru reprezentovaného vzorcem II. Vysokého enantiomemího přebytku a zároveň vysokého výtěžku asymetrické redukce C=C dvojné vazby enamino-amidu reprezentovaného vzorcem II bylo dosud dosaženo pouze pomocí komplexních katalyzátorů Ru sligandy BINAP a SEGPHOS (J. Am. Chem. Soc. 2009 (131), 11316-11317), nebo Rh s ferocenylbisfosfinovými ligandy typu Josiphos.

Mezinárodní přihláška WO 2004/085378 popisuje proces přípravy Sitagliptinu asymetrickou hydrogenací enamino-amidového penultimatu vzorce II za použití komplexu Rh s chirálním ferocenylbisfosfinovým ligandem.

Mezinárodní přihláška WO 2006/081151 rozšiřuje výše uvedený způsob asymetrické hydrogenace použitím komplexních sloučenin tranzitních kovů s ferocenylbisfosfmovými ligandy v přítomnosti amonné soli.

Mezinárodní přihláška WO 2005/097733 popisuje hydrogenaci za použití komplexních katalyzátorů Rh s mono- a bisfosfinovými ligandy.

Při ověřování známých postupů se ukázalo, že při hydrogenacích na dosud k tomuto účelu používaných katalyzátorech vždy dochází v nezanedbatelném měřítku k odredukování jednoho z atomů fluoru z aromatického jádra za vzniku alespoň jednoho ze tří izomerů desfluorositagliptinu reprezentovaných vzorci III, IV a V.

Dále bylo zjištěno, že nečistoty III, IV a V je ze sitagliptinu prakticky nemožné efektivně odstranit běžnými čistícími operacemi, jakými jsou krystalizace nebo preparativní chromatografie, tak aby produkt měl kvalitu požadovanou pro účinné léčivé látky (API). Jak ukazují srovnávací příklady, v produktu vyrobeném podle dosavadního stavu techniky je nutno počítat s obsahem alespoň jedné z nečistot III, IV a V v množství přesahujícím limit pro jednotlivou identifikovanou nečistotu povolený pro API směrnicemi ICH (mezinárodní konference pro harmonizaci). Obr. 1 ukazuje obtížnost chromatografické separace desfluorositagliptinu za podmínek optimalizované analytické separace. Bylo zjištěno, že za vyšších zatížení kolony, modelujících preparativní separací, desfluorositagliptiny III, IV a V koeluují s hlavním pikem sitagliptinu.

•·3 ··

Podstata vynálezu

Tato patentová přihláška uvádí efektivní proces přípravy sitagliptinu vzorce I hydrogenací enamin-amidového derivátu vzorce II s využitím komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfíno-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce VI, (VI) kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny Cl-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, přičemž Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, kterým může být například fenyl, 4-methyl-fenyl, 3,5-dimethyl-fenyl, 4-methoxy-fenyl, 4-ftuoro-fenyl, nebo 3,5bis-(trifluoromethyl)fenyl jakožto katalyzátoru.

Hydrogenace tímto způsobem se překvapivě ukázala jako vysoce enantioselektivní i chemo selektivní a nečekaně výhodně řeší problém vzniku nesnadno odstranitelných nečistot. Uvedený proces je výhodné provádět v přítomnosti amonné soli v reakčni směsi.

Výhoda popisovaného procesu hydrogenace enamino-amidového derivátu vzorce II na betaaminokyselinu vzorce I za použití komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfmo-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce VI, spočívá ve vysoké enantioselektivitě (ee větší než 96 %), dosahované současně s nečekaně dobrou chemoselektivitou, takže proces podle vynálezu úspěšně řeší problém nežádoucího odredukování jednoho z atomů fluoru z aromatického jádra sloučeniny II za vzniku neodstranitelných nečistot III, IV a V. V produktu podle vynálezu se tyto nečistoty nevyskytují v detekovatelném množství.

Nezanedbatelnou výhodou uvedeného procesu v porovnání se známými procesy je také vysoká stabilita používaného komplexního katalyzátoru i jednotlivých složek, z nichž lze požadovaný komplexní katalyzátor připravit.

Vynález se dále týká produktu připravitelného výše naznačeným postupem, který se vyznačuje enatíomemím přebytkem vyšším než 96 % a obsahem desfluorositagliptinů III, IV a V nižším než 0,05 % (jde o HPLC area %; area % je poměr integrované odezvy píku k integrované odezvě všech píků zaznamenaných v chromatogramu, HPLC znamená vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii).

Podrobný popis vynálezu

Prezentovaný vynález uvádí vysoce efektivní proces přípravy sitagliptinu vzorce I. Proces je založen na hydrogenaci prochirálního enamin-amidu vzorce II v suspenzi nebo roztoku za přítomnosti komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce VI, přičemž komplexní katalyzátor může být

a) generován in-situ současným nebo postupným přidáváním Ru prekurzoru a chirálního (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanu obecného vzorce VI do reakční směsi, nebo

b) připraven zvlášť a (izolovaný nebo bez izolace) následně přidán do reakční směsi.

Některé ligandy obecného vzorce VI jsou komerčně dostupné a známé pod názvy jako například PhanePhos nebo Xylyl-PhanePhos.

Enantioselektivita hydrogenace je dána použitým enantiomerem ligandu obecného vzorce VI, jehož konfigurace určuje konfiguraci nově vytvářeného chirálního centra ve sloučenině vzorce I.

Asymetrická hydrogenace se provádí v rozpouštědle schopném uvést za podmínek hydrogenace alespoň malou část nasazeného katalyzátoru a substrátu do roztoku. Jako rozpouštědlo mohou být použity zejména:

za podmínek hydrogenace kapalné nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické, alicyklické nebo aromatické uhlovodíky, například petrolether, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, kumen, étery, například diethylether, methyl-tercbutylether, diisopropylether, dimethoxyethan, tetrahydro furan, anisol nebo dioxan, nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické alkoholy, alicyklické alkoholy, nebo aryl alkyl alko holy jako například methanol, ethanol, propanol, butanol, amylalkohol, cyklohexanol nebo benzylalkohol, estery karboxylových kyselin s nerozvětvenými nebo rozvětvenými alifatickými alkoholy, například methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát nebo ·^:3*··’ ’.·*·..· butylacetát, halogenderiváty jako di chlormeth an, dichlorethan, chlorbenzen nebo freony, nižší karboxylové kyseliny jako kyselina octová nebo propionová, jejich amidy jako formamid, Nmethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon, nitrily jako acetonitril nebo látky nesoucí kombinaci funkčních skupin jako trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol, methoxyethanol. Rozpouštědlo může být tvořeno jednou látkou nebo směsí látek.

Asymetrická redukce probíhá s výhodou v přítomnosti amonné soli, například chloridu amonného, fosforečnanu amonného, mravenčanu amonného, octanu amonného, šťavelanu amonného, uhličitanu amonného, amonné soli kyseliny salicylové, citrónové nebo kafrové. Množství použité amonné soli je v rozmezí 3-1000 mol. % vzhledem k prochirálnímu enaminu vzorce II.

Reakční teplota vhodná pro uvedený proces hydrogenace se pohybuje v rozmezí 10-90 °C. Zvláště výhodné je pak rozmezí teplot 40-70 °C.

Proces probíhá v atmosféře obsahující vodík, zvláště výhodně pak při tlaku vodíku 1-4 MPa.

Ru prekurzorem použitým pro uvedený proces může být například dimer [Ruⁿ(p-cymen)C12]₂, bis(2-methylallyl)(l,5-cyklooktadien)rutheniumⁿ, dichloro(l,5-cyklooktadien)rutheniumⁿ, dichloro(mesitylen)rutheniumⁿ dimer, bis(q⁵-2,4-dimethylpentadienyl)ruthenium¹¹, bis(cyklopentadienyl)ruthenium, bis(ethylcyklopentadienyl)rutheniumⁿ, bis(pentamethylcyklopentadienyl)rutheniumⁿ nebo chloro(pentamethylcyklopentadienyl)(cyklooktadien)rutheniumⁿ.

Prezentovaný vynález je doložen následujícími příklady. Uvedené příklady provedení jsou pouze ilustrativní a nijak nelimitují podmínky provedení.

Přehled konkrétního vyobrazení

Obr.l: HPLC záznam sitagliptinu ukazující velmi blízké retenční časy zásadních nečistot desfluorositagliptinu (III), (IV) a (V) (RRT= 0,92; 0,94 a 0,98) za podmínek analytické vysokotlaké kapalinové chromatografie.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Obecný způsob asymetrické hydrogenace β-enamino-amidu (Π) na sitagliptin (I) (společný pro následující příklady provedení vynálezu i srovnávací příklady podle dosavadního stavu techniky)

Možné nečistoty

Možné nečistoty:

Ve 25 ml reakční nádobě byl suspendován chirální bisfosfinový ligand (24 μmol) v 10 ml suchého TFE (2,2,2-trifluoroethanolu). Do míchané suspenze byl při laboratorní teplotě během 10 minut přikapán roztok Ru nebo Rh prekurzoru ve 3 ml suchého TFE. Směs byla míchána další 1,5 h za vzniku čirého roztoku. Do reakční směsi byl přidán enamin-amid (II, 1,3 g; 3,2 mmol) a salicylát amonný (1,9 g; 5,8 mmol). Reakční směs byla umístěna do autoklávu a hydrogenována při 50 °C a tlaku 3 MPa (30 bar) po dobu 24 h. Ochlazená reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Záhustek byl rozpuštěn v toluenu (13 ml) a extrahován 0,5 M vodným roztokem kyseliny fosforečné (3x 6 ml). Oddělená vodná vrstva byla alkalizována 4 M vodným roztokem NaOH na pH 12 a extrahována dichlormethancm (2x 5 ml). Po odpaření dichlormethanového roztoku byl získán surový produkt v podobě tuhé pčny. Chemická čistota získaného produktu byla kontrolována pomocí HPLC. Optická čistota pomocí HPLC a kapilární elektroforézy (CE).

··? ..

Jako chirální bisfosfinový ligand byly použity následující sloučeniny:

“Ligand A” ((R)-Xylyl-PhanePhos) “Ligand B” ((S)-Xylyl-PhanePhos)

“Ligand C” ((R,S)-t-Bu-Josiphos) “Ligand D” ((R)-BINAP)

Příklad 2 (Ligand A)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu A s [Ru^ll(p-cymen)C12]2- Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenací získán surový produkt: (R)-sitagliptin v optické čistotě 97,4 % ee a výtěžku 85 %. Obsah sitagliptinu 99,1 %. Obsah 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu (nečistoty V) byl < 0,05 %. Desfluorositagliptiny 7(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(3,4-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazin (III) a 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,5-trifluorofenyl)-butyl)-3(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (IV) nebyly detekovány.

Příklad 3 (Ligand B)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu B s [Ru'^p-cymenjCyz- Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenací získán surový produkt: (S)-sitagliptin v optické čistotě 96 % ee a výtěžku 98 %. Obsah sitagliptinu 92,1 %. Všechny tři izomery desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(3,4-trifluorofenyl)butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (III), 7-(l-oxo-3[(R)amino]-4-(2,5-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3•·8 ··

a]pyrazin (IV), 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (V) byly pod limitem detekce 0,05 %.

Příklad 4 (Ligand C) (srovnávací)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu C s [Rh^!(cod)Cl]₂. Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán (R)-sitagliptin v optické čistotě 95,8 % ee a výtěžku 78 %. Obsah sitagliptinu 94,9 %. V produktu byly identifikovány všechny tři izomery desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(4,5trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (III), 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,5-tri fluoro fenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydrol,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (IV), 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorofenyl)-butyl)-3(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (V) v celkovém obsahu 3 %,

Příklad 5 (ligand D) (srovnávací)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu D s [Ru(p-cymen)C12]2· Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán (R)-sitagliptin v optické čistotě 98,4 % ee a výtěžku 86 %. Obsah desfluorositagliptinu 7-( 1oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazinu (V) 0,3 %.

Získaný surový produkt byl za horka rozpuštěn v toluenu. Po ochlazení byl získán bezbarvý krystalický sitagliptin se 73% výtěžkem a obsahem desfluorositagliptinu (V) 0,29 %. Opakovaná krystalizace z toluenu měla výtěžek 88 % a produkt obsahoval 0,29 % desfluorositagliptinu (V).

Příklad 6

Surový produkt získaný podle příkladu 5 byl dále čištěn převedením na sůl organické nebo anorganické kyseliny, a to rozpuštěním v methanolu a přídavkem odpovídajícího množství příslušné kyseliny.

A) sitagliptin (1 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a do čirého roztoku byl při laboratorní teplotč přikapán roztok kyseliny ortho fosforečné (0,17 ml, 2,5 mmol) v methanolu (3 ml). Vyloučená bílá sůl byla odfiltrována a promyta malým množstvím methanolu. Byl získán 1 g sitagliptin*H3PO4. Obsah desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4trifluorofenyl)-butyl)-3-(tri fluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu (V) 0,3 %.

··

Sitagliptin*HsPO4 byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/voda (9/1) s 95% výtěžkem. Obsah desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorofenyl)-butyl)-3(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu (V) 0,28 %.

B) sitagliptin (1 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a do čirého roztoku byl při laboratorní teplotě přikapán roztok kyseliny Ο,Ο'-dibenzoyI-L-vinné (0,96 g, 2,7 mmol) v methanolu (3 ml). Vyloučená bílá sůl byla odfiltrována a promyta malým množstvím methanolu. Bylo získáno 1,6 g sitagliptin*O,O'-dibenzoyl-L-vinnanu. Obsah desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trifluoromethyl5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu (V) 0,29 %.

Sitagliptin*O,O'-dibcnzoyl-L-vinnanu byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/voda (9/1) s 85% výtěžkem. Obsah desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorofenyl)butyl)-3-(trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu (V) 0,27 %.

Získaný produkt byl dále rekrystalizován ze směsi metanol/kyselina octová (10/1) s výtěžkem 57 %. Obsah desfluorositagliptinu (V) poklesl na 0,22 %. Další rekrystalizací ze stejné směsi rozpouštědel byl získán produkt s 59% výtěžkem a obsahem desfluorositagliptinu (V) 0,18 %.

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy sitagliptinu vzorce I

zahrnující hydrogenaci enami no-amidového prekurzoru vzorce II

F

vyznačující se tím, že hydrogenace se provádí v suspenzi nebo v roztoku za katalýzy komplexní sloučeninou tvořenou Ru a (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfmo-[2,2]paracyklofanovým ligandem obecného vzorce VI

(VI) kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny Cl-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, a Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl a případně další složkou nebo složkami potřebnými pro tvorbu komplexní sloučeniny.

·..··..·
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanový ligand obecného vzorce VI, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfmo-[2,2]-paracyklofanový ligand vzorce X.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R)-pseudo-o-bisfosfínO’[2,2]-paracyklofanový ligand vzorce X.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor je připravena zvlášť nebo in-situ.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že je prováděn v atmosféře obsahující plynný vodík.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že je prováděn v přítomnosti amonné soli.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že amonná sůl je vybrána ze skupiny obsahující chlorid amonný, fosforečnan amonný, mravenčan amonný, octan amonný, šťavelan amonný, uhličitan amonný, amonnou sůl kyseliny salicylové, citrónové a kafrové.
9. Způsob podle některého z nároků 7 a 8 vyznačující se tím, že amonná sůl je vybrána ze skupiny obsahující amonnou sůl kyseliny salicylové, amonnou sůl kyseliny mravenčí a amonnou sůl kyseliny kafrové.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že je prováděn v atmosféře obsahující vodík.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že je prováděn za tlaku vodíku 1-4 MPa.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že je prováděn při teplotě 1090 °C.
13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že je prováděn při teplotě 4070 °C.
14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že je prováděn vCl-C6 alkoholech.
15. Způsob podle některého z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že je prováděn v 2,2,2trifluorethanolu.
16. (R)-7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenyl)-butyl)-3-(trífluoromethyl-5,6,7,8tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin s enantiomemím přebytkem větším než 96 % a obsahem nečistot vzorce III, IV a V menším než 0,05% (HPLC area %) připravitelný podle některého z předchozích nároků.