CZ303113B6 - Zpusob prípravy sitagliptinu - Google Patents
Zpusob prípravy sitagliptinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303113B6 CZ303113B6 CZ20100198A CZ2010198A CZ303113B6 CZ 303113 B6 CZ303113 B6 CZ 303113B6 CZ 20100198 A CZ20100198 A CZ 20100198A CZ 2010198 A CZ2010198 A CZ 2010198A CZ 303113 B6 CZ303113 B6 CZ 303113B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- ruthenium
- ammonium
- carried out
- Prior art date
Links
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 title abstract description 28
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 title abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- -1 2,4,5-trifluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 10
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N ammonium oxalate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C([O-])=O VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DPUIHFSJVKUFBK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentamethylcyclopenta-1,3-diene ruthenium Chemical compound [Ru].CC1C(C)=C(C)C(C)=C1C.CC1C(C)=C(C)C(C)=C1C DPUIHFSJVKUFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXJUCLBTTSNHOF-UHFFFAOYSA-N 5-ethylcyclopenta-1,3-diene;ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2].CC[C-]1C=CC=C1.CC[C-]1C=CC=C1 OXJUCLBTTSNHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTTWZYUOOTUSPU-UHFFFAOYSA-N [Ru].CC1=C(C(=C(C1(C)C1=CC=CCCCC1)C)C)C.[Cl] Chemical compound [Ru].CC1=C(C(=C(C1(C)C1=CC=CCCCC1)C)C)C.[Cl] ZTTWZYUOOTUSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOFZOTMTKBQRAB-UHFFFAOYSA-N azanium;2-carboxyphenolate Chemical compound N.OC(=O)C1=CC=CC=C1O BOFZOTMTKBQRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHGGQZOFJGJAMR-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene ruthenium Chemical compound C1=CC=CC1.C1=CC=CC1.[Ru] YHGGQZOFJGJAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FMTDZGCPYKWMPT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2C(C(F)(F)F)=NN=C21 FMTDZGCPYKWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LYHOBZAADXPPNW-UHFFFAOYSA-N (r)-xylyl-phanephos Chemical compound CC1=CC(C)=CC(P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C=3CCC4=CC=C(C(=C4)P(C=4C=C(C)C=C(C)C=4)C=4C=C(C)C=C(C)C=4)CCC(=CC=3)C=2)=C1 LYHOBZAADXPPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical group FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical group CC(F)(F)F UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNMRVBJAGPLQV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorocycloocta-1,5-diene;ruthenium Chemical compound [Ru].ClC1=C(Cl)CCC=CCC1 VNNMRVBJAGPLQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 3-aminoprop-2-enoic acid Chemical class NC=CC(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-diphenylphosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxol-5-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=12OCOC2=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=C2OCOC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJVPDVALGVPKN-UHFFFAOYSA-N [Ru].CC1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1Cl Chemical compound [Ru].CC1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1Cl YGJVPDVALGVPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940063284 ammonium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N phanephos Chemical compound C1CC(C(=C2)P(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC2=CC=C1C=C2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy sitagliptinu vzorce I, zahrnující hydrogenaci enaminoamidového prekurzoru vzorce II, pricemž hydrogenace se provádí v suspenzi nebo v roztoku za katalýzy komplexní slouceninou tvorenou Ru a (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanovým ligandem obecného vzorce VI, kde R jsou stejné nebo ruzné substituenty ze skupiny C1-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, a Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl a prípadne další složkou nebo složkami potrebnými pro tvorbu komplexní slouceniny.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká způsobu přípravy sitagliptinu vzorce 1, zahrnující hydrogenací enaminoamidového prekurzoru vzorce II. přičemž hydrogenace se provádí v suspenzi nebo v roztoku za katalýzy komplexní sloučeninou tvořenou Ru a (R) nebo (S)-pseudo-o-bÍstóstino-l2,2J-paracyklofanovým ligandem obecného vzorce Vl, kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny C1-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, a Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl a případně další složkou nebo složkami potřebnými pro tvorbu komplexní sloučeniny.
(ArVI
-Γ·''
Způsob přípravy sitagliptinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká efektivního způsobu přípravy sitagliptinu. Způsob zahrnuje enantioselektivní hydrogenací prochirálního derivátu beta-aminoakrylové kyseliny katalyzovanou komplexem Ru s paracyklofanbisfosfinovým ligandem.
io
Dosavadní stav techniky
Sitagliptin je (R)-7-( 1 -oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butyl)-3-(trifiuonnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin reprezentovaný vzorcem 1.
Sitagliptin je orální inhibitor enzymu dipeptidilpeptídázy-^ (DPP-IV), který usnadňuje regulaci metabolismu cukrů u pacientů s diabetem druhého typu. Sitagliptin lze použít jako monoterapii, zo nebo v kombinaci s metforminem, nebo s PPARy agonisty (například thiazolidindiony).
Patent US 6 699 871 popisuje třídu beta-amino-tetrahydrotriazolo[4,3-a]pyrazinů, které mají schopnost inhibovat DPP-IV a tedy jsou použitelné pro léčbu diabetů druhého typu.
Sitagliptin reprezentovaný vzorcem I je připravován asymetrickou redukcí enamino-amidového prekurzoru reprezentovaného vzorcem II. Vysokého enantiomemího přebytku a zároveň vysokého výtěžku asymetrické redukce C-C dvojné vazby enamino-amidu reprezentovaného vzorcem II bylo dosud dosaženo pouze pomocí komplexních katalyzátorů Ru s ligandy BINAP (2,2bis(difenylfosfmo>-l, 1 '-binaftyl) a SEGPHOS (5,5 '-bis(difenylfosfino)-4,4'-bis-l ,3-benzo30 dioxol) (J. Am. Chem. Soc. 2009 (131), 11316 až 11317), nebo Rh s ferocenylbisfosfinovými ligandy typu JoSiphvS.
Mezinárodní přihláška WO 2004/085 378 popisuje proces přípravy stagliptinu asymetrickou hydrogenací enamino-amidového penultimatu vzorce II za použití komplexu Rh s chirálním fero35 cenylbisfosfínovým ligandem.
- 1 CZ 303113 B6
Mezinárodní přihláška WO 2006/081 151 rozšiřuje výše uvedený způsob asymetrické hydrogenace použitím komplexních sloučenin tranzitních kovů s ferocenylbisfosfinovými ligandy v přítomnosti amonné solí.
Mezinárodní přihláška WO 2005/097 733 popisuje hydrogenaci za použití komplexních katalyzátorů Rh s mono- a bisfosfinovými ligandy.
Při ověřování známých postupů se ukázalo, že při hydrogenacích na dosud k tomuto účelu používaných katalyzátorech vždy dochází v nezanedbatelném měřítku k odredukování jednoho zatoio mů fluoru z aromatického jádra za vzniku alespoň jednoho ze tří izomerů desfluorositagliptinu reprezentovaných vzorci III, IV a V
Dále bylo zjištěno, že nečistoty III, IV a V je ze sitagliptinu prakticky nemožné efektivně odstranit běžnými čisticími operacemi, jakými jsou krystalizace nebo preparativní chromatografie, tak aby produkt měl kvalitu požadovanou pro účinné léčivé látky (API). Jak ukazují srovnávací příklady, v produktu vyrobeném podle dosavadního stavu techniky je nutno počítat s obsahem alespoň jedné z nečistot III, IV a V v množství přesahujícím limit pro jednotlivou identifikovanou nečistotu povolený pro API směrnicemi ÍCH (mezinárodní konference pro harmonizaci). Obr. I ukazuje obtížnost chromatografické separace desfluorositagliptinu za podmínek optimalizované analytické separace. Bylo zjištěno, že za vyšších zatížení kolony, modelujících preparativní separaci, desfluorositagliptiny 111, IV a V koeluují s hlavním pikem sitagliptinu.
Podstata vynálezu
Tato patentová přihláška uvádí efektivní proces přípravy sitagliptinu vzorce I hydrogenaci enamin-amidového derivátu vzorce II s využitím komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce IV,
kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny C1-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, přičemž Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, kterým může být například fenyl, 4methylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, nebo 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl jakožto katalyzátoru.
-2CZ 303113 B6
Hydrogenace tímto způsobem se překvapivě ukázala jako vysoce enantioselektivní i chemoselektivní a nečekaně výhodně řeší problém vzniku nesnadno odstranitelných nečistot. Uvedený proces je výhodné provádět v přítomnosti amonné soli v reakční směsi.
Výhoda popisovaného procesu hydrogenace enamino-amidového derivátu vzorce 11 na betaaminokyselinu vzorce I za použití komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce VI, spočívá ve vysoké enantioselektivitě (ee větší než 96 %), dosahované současně s nečekaně dobrou chemoselektivitou, takže proces podle vynálezu úspěšně řeší problém nežádoucího odredukování jednoho z atomů fluoru z aromatického jádra sloučeniny II za vzniku neodstranitelných nečistot III, IV a V. V produktu podle vynálezu se tyto nečistoty nevyskytují v detekovátelném množství.
Nezanedbatelnou výhodou uvedeného procesu v porovnání se známými procesy je také vysoká stabilita používaného komplexního katalyzátoru i jednotlivých složek, z nichž lze požadovaný komplexní katalyzátor připravit.
Vynález se dále týká produktu připraviteiného výše naznačeným postupem, který se vyznačuje enantiomerním přebytkem vyšším než 96 % a obsahem desfluorositagliptinů III, IV a V nižším než 0,05 % (jde o HPLC area %; area % je poměr integrované odezvy píku k integrované odezvě všech píků zaznamenaných v chromatogramu, HPLC znamená vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii).
Podrobný popis vynálezu
Prezentovaný vynález uvádí vysoce efektivní proces přípravy sitagliptinu vzorce I. Proces je založen na hydrogenaci prochirálního enamin-amidu vzorce II v suspenzi nebo roztoku za přítomnosti komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo~ o--bisfosfino-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce VI, přičemž komplexní katalyzátor může být
a) generován in-situ současným nebo postupným přidáváním Ru prekurzoru a chirálního (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanu obecného vzorce VI do reakční směsi, nebo
b) připraven zvlášť a (izolovaný nebo bez izolace) následně přidán do reakční směsi.
Některé ligandy obecného vzorce VI jsou komerčně dostupné a známé pod názvy jako například PhanePhos (4,12-bis(difenylfosfino)-[2.2]~paracyclofan) nebo Xylyl-PhanePhos (4,12 bis(di(3,5-xylyl)fosfino)-[2.2]-paracyclofan).
Enantioselektivita hydrogenace je dána použitým enantiomerem ligandu obecného vzorce VI, jehož konfigurace určuje konfiguraci nově vytvářeného chirálního centra ve sloučenině vzorce 1.
Asymetrická hydrogenace se provádí v rozpouštědle schopném uvést za podmínek hydrogenace alespoň malou část nasazeného katalyzátoru a substrátu do roztoku. Jako rozpouštědlo mohou být použity zejména:
za podmínek hydrogenace kapalné nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické, alicyklické nebo aromatické uhlovodíky, například petrolether, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, kumen, étery, například diethylether, methyl-terc-butylether. diisopropylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, anisol nebo dioxan, nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické alkoholy, alicyklické alkoholy, nebo arylalkylalkoholy jako například methanol, ethanol, propanol, butanol, amylalkohol, cyklohexanol nebo benzy lalkohol, estery karboxylových kyselin s nerozvětvenými nebo rozvětvenými alifatickými alkoholy, například methyl-3CZ 303113 B6 acetát, ethylacetát, isopropyl acetát nebo butylacetát, halogenderiváty jako dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo freony, nižší karboxylové kyseliny jako kyselina octová nebo propionová, jejích amidy jako formamid, N-methylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo NmethyIpyrrolidon, nitrily jako acetonitril nebo látky nesoucí kombinaci funkčních skupin jako trifluorethanol, hexafluor-2-propanol, methoxyethanol. Rozpouštědlo může být tvořeno jednou látkou nebo směsí látek. Výhodným rozpouštědlem jsou C1-C6 alkoholy, zvláště výhodným rozpouštědlem je 2,2,2-trifluorethanok
Asymetrická redukce probíhá s výhodou v přítomnosti amonné soli, například chloridu amonného, fosforečnanu amonného, mravenčanu amonného, octanu amonného, šťavelanu amonného, uhličitanu amonného, amonné soli kyseliny salicylové, citrónové nebo kafrové. Množství použité amonné soli je v rozmezí 3 až 1000 % mol. vzhledem k prochirálnímu enaminu vzorce II.
Reakční teplota vhodná pro uvedený proces hydrogenace se pohybuje v rozmezí 10 až 90 °C. Zvláště výhodné je pak rozmezí teplot 40 až 70 °C.
Proces probíhá v atmosféře obsahující vodík, zvláště výhodně pak při tlaku vodíku 1 až 4 MPa.
Ru prekurzorem použitým pro uvedený proces může být například dimer [Ru^p-cymenjCLh, bis(2-methylally 1)( 1 ^-cyklooktadienjruthenium“, dichloro( 1,5-cyklooktadien)rutheniumn, dichloro(mesitylen)rutheniumn dimer, bis^5-2,4-dimethylpentadienyl)ruthenÍum11, bis(cyktopentadienyljruthenium11, bisíethylcyklopentadienyljruthenium11, bis(pentamethylcyklopentadienyljruthenium11 nebo chloro(pentamethylcyklopentadienyl)(cyklooktadien)ruthenium11.
Prezentovaný vynález je doložen následujícími příklady. Uvedené příklady provedení jsou pouze ilustrativní a nijak nelimitují podmínky provedení.
Přehled obrázků na výkrese
Obři: HPLC záznam sitagliptinu ukazující velmi blízké retenční časy zásadních nečistot desfluorositagliptinu vzorce IH, IV a V (RTT = 0,92; 0,94 a 0,98) za podmínek analytické vysokotlaké kapalinové chromatografie.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obecný způsob asymetrické hydrogenace β-enamino-amidu vzorce II na sitagliptinu vzorce I (společný pro následující příklady provedení vynálezu í srovnávací příklady podle dosavadního stavu techniky)
Možné nečistoty
4CZ 303113 B6
Možné nečistoty:
Ve 25ml reakční nádobě byl suspendován chirální bisfosfinový ligand (24 pmol) v 10 ml suchého TFE (2,2,2-trifluorethanolu). Do míchané suspenze byl při laboratorní teplotě během 10 minut přikapán roztok Ru nebo Rh prekurzoru ve 3 ml suchého TFE. Směs byla míchána další 1,5 h za vzniku čirého roztoku. Do reakční směsi byl přidán enamin-amid vzorce II (1,3 g; 3,2 mmol) a salicylát amonný (1,9 g; 5,8 mmol). Reakční směs byla umístěna do autoklávu a hydrogenována při 50 °C a tlaku 3 MPa (30 bar) po dobu 24 h. Ochlazená reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Záhustek byl rozpuštěn v toluenu (13 ml) a extrahován 0,5M vodným roztokem kyseliny fosforečné (3x 6 ml). Oddělená vodná vrstva byla alkalizována 4M vodným roztokem NaOH na pH 12 a extrahována dichlormethanem (2x 5 ml). Po odpaření dichlormethanového roztoku byl získán surový produkt v podobě tuhé pěny. Chemická čistota získaného produktu byla kontrolována pomocí HPLC. Optická čistota pomocí HPLC a kapilární elektroforézy (CE).
Jako chirální bisfosfinový ligand byly použity následující sloučeniny:
“Ligand C” ((R,S)-t-Bu-Josiphos) “Ligand D” ((R)-BINAP)
Příklad 2 (Ligand A)
Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu A s [Ru(p-cymen)CI2]2. Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán surový produkt: (R>-sitagliptin v optické čistotě 97,4 % ee a výtěžku 85 %. Obsah sitagliptinu 99,1 %.
- 5 CZ 303113 Β6
Obsah 7( 1-υ\ο3[( R)-amino [-4-<2,4-trííluorfenyl >-butyl)-3-(tri lluormethyl-5,6,7,8-tetrahy d ro-1,2,4-trÍazolof4,3-aj pyrazinu (nečistoty V) byl < 0,05 %. Destluorsitagliptiny 7-(l—oxo3|fR)-amino]-4-(3,4-trifluorťenyl)-butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l ,2,4-triazolo[4,3-alpyrazín vzorce III a 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4^(2,5-trif1uorfenyl)-butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-íriazolo[4,3-a]pyrazin vzorce IV nebyly detekovány.
Příklad 3 (Ligand B)
Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu B s [Ru^p-cymenjCl·]?· Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán surový produkt: (S> sitagliptin v optické čistotě 96% ee a výtěžku 98 %. Obsah sitagliptinu 92,1 %. Všechny tři izomery desťluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(3,4-trifluorfenyl)butyl)3(triťIuormethyl-5.6,7.8-tetrahydro-l ,2.4-triazolo[4.3a]pyrazin vzorce III, 7-(1-oxo-3[(R)amino]-4-(2,5-trifluorfenyt)butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8~tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3ajpyrazin vzorce IV, 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorfenyl)butyl)-3-(trifluonnethyl5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce V byly pod limitem detekce 0,05 %.
Příklad 4 (Ligand C) (srovnávací)
Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu C s [Rh'(cd)Cl]2· Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán (R)-sitagliptin v optické čistotě 95,8 % ee a výtěžku 78 %. Obsah sitagliptinu 94,9 %. V produktu byly identifikovány všechny tři izomery desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(4,5-trifluorfenyl)butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-I,2,4~triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce III, 7-(l-oxo3[(R)-amino]^l-(2,5-trifluorfenyl)butyl)-34trifluomiethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce IV, 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-4rifluorfeny])butyl)-3“(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce V v celkovém obsahu 3 %.
Příklad 5 (ligand D) (srovnávací)
Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu D s [RuII(p-cymen)Cl]2. Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán (R)-sitagliptin v optické čistotě 98,4% ee a výtěžku 86 %. Obsah desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)amino]^l-(2,4-triř1uorfenyl)butyl)-3(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,3 %.
Získaný produkt byl za horka rozpuštěn v toluenu. Po ochlazení byl získán bezbarvý krystalický sitagliptin se 73% výtěžkem a obsahem desťluorsitagliptinu vzorce V 0,29 %. Opakovaná krystalizace z toluenu měla výtěžek 88 % a produkt obsahoval 0,29 % desťluorsitagliptinu vzorce V.
Příklad 6
Surový produkt získaný podle příkladu 5 byl dále čištěn převedením na sůl organické nebo anorganické kyseliny, a to rozpuštěním v methanolu a přídavkem odpovídajícího množství příslušné kyseliny.
A) sitagliptin (1 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a do čirého roztoku byl při laboratorní teplotě přikapán roztok kyseliny orthofosforečné (0,17 ml, 2,5 mmol) v methanolu (3 ml). Vyloučená bílá sůl byla odfiltrována a promyta malým množstvím methanolu. Byl získán 1 g sitagliptin.H3PO4. Obsah desflursitagl iptinu 7-<l-oxo-3[(R)-amino]^l-(2,4-trifluorfenyl)butyl)~34trifluormetliyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,3 %.
-6CZ 303113 B6
Sitagliptin.H3PO4 byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/voda (9/1) s 95% výtěžkem. Obsah desfluorsitagliptinu 7-( I-oxo-3[(R)--amino]^H2,4-trifluorfenyl)butyl)-34trifluonnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,28 %.
B) sitaglíptin (1 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a do čirého roztoku byl při laboratorní teplotě přikapán roztok kyseliny O,O'-dibenzoyl-L-vinné (0,96 g, 2,7 mmol) v methanolu (3 ml). Vyloučená bílá sůl byla odfiltrována a promyta malým množstvím methanolu. Bylo získáno 1,6 g O,O'-dibenzoyl-L-vinnanu sitagliptinu. Obsah desfluorsitagliptinu 7-(l-oxo3[(R)-amino]-4-(2,‘Mrif1uorfenyl)butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,29 %.
O,O'-dibenzoyl-L-vinnan sitagliptinu byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/voda (9/1) s 85% výtěžkem. Obsah desfluorsitagliptinu 7-(l-oxo-3[(R) aminoJ—4—(2,4-trifluorfenyl)butyl)3-(trifluormethyl-5.6,7,8--tetrahydro-- l,2.4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0.27 %. Získaný produkt byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/kyselina octová (10/1) s výtěžkem 57%. Obsah desfluorsitagliptinu vzorce V poklesl na 0,22 %. Další rekrystalizací ze stejné směsi rozpouštědel byl získán produkt s 59 % výtěžkem a obsahem desfluorsitagliptinu vzorce V 0,18 %.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy (R)-7-{l-oxo-3[(R)-amino]-4~(2,4,5-trif1uorfenyl)butyl>-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce I zahrnující hydrogenaci enamino-amidového prekurzoru vzorce II vyznačující se tím, že se reakcí rutheniového prekurzoru s (R) nebo (S)-pseudo-6>bisfosfino-[2,2]-paracykIofanovým ligandem obecného vzorce VI-7CZ 303113 B6 kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny C1 -4 alkyl, C3-8 cykloalkyl, Ar, a Ar je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl libovolně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny -CIL OCH-., -F a -CFi, vytvoří komplexní sloučenina obsahující Ru a ligand vzorce VI a za katalýzy touto komplexní sloučeninou se provádí v suspenzi nebo v roztoku hydrogenace prekurzoru II.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R) nebo (S}-pseudo-ť?-bisfosfmo~[2,2]-paracyklofanový ligand obecného vzorce VI, kde R je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl libovolně substituovaný substiluenty nezávisle vybranými ze skupiny Cl C, -OCH3, ~F a -CF3.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfíno-[2,2]-paracyklofanový ligand vzorce XCH (X).
- 4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R)-pseudo-o-bisfosfíno-[2,2]-paracykIofanový ligand vzorce X podle nároku 3.
- 5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že rutheniový prekurzor je vybrán ze skupiny [Ru^p-cymenjChh, bis(2-methylallylXl,5-cyklooktadien)ruthenium11, dichloríCS-cyklooktadienjruthenium11, dichlo^mesitylenjruthenium11 dimer, bis(q52,4-dimethylpentadienyl)ruthenium1[, bis(cyklopentadienyl)ruthenium“, bis(ethylcyklopentadienyljruthenium11, bis(pentamethylcyklopentadienyl)ruthenium, chlor(pentamethylcyklopentadienyl)(cyklooktadien)ruthenium11.
- 6, Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vy zn aČuj ící se t í m , že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor je připravena zvlášť nebo in—sítu.
- 7, Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že je prováděn v přítomnosti amonné soli.-8CZ 303113 B6
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že amonná sůl je vybrána ze skupiny chlorid amonný, fosforečnan amonný, mravenčan amonný, octan amonný, šťavelan amonný, uhličitan amonný, amonnou sůl kyseliny salicylové, citrónové a kafrové,5
- 9. Způsob podle některého z nároků 7 a 8, vyznačující se tím, že amonná sůl je vybrána ze skupiny sestávající z amonné sole kyseliny salicylové, amonné sole kyseliny mravenčí a amonné sole kyseliny kafrové.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je prováděn io v atmosféře obsahující vodík.
- 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že je prováděn za tlaku vodíku 1 až 4 MPa.i?
- 12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, v y z n a č u j í c í se t í m , že je prováděn při teplotě 10 až 90 °C.
- 13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že je prováděn při teplotě 40 až 70 °C.
- 14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že je prováděn v C1-C6 alkoholech.
- 15. Způsob podle některého z nároků lažl4, vyznačující se tím, že je prováděn v25 2,2,2-trifluorethanolu.
- 16. Způsob přípravy podle některého z nároků lažl5, vyznačující se tím, že se připraví (R)-7-(l-oxo-3[(R)-aminol^H2A5-trifluorfenyl)butyl)~3-(trifluormethy 1-5,6,7,8tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin s enantiomerním přebytkem větším než 96 % a obsahem30 nečistot vzorce III, IV a V menším než 0,05 % z integrovaného HPLC záznamu.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100198A CZ303113B6 (cs) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | Zpusob prípravy sitagliptinu |
| EP11718244.4A EP2547683B1 (en) | 2010-03-16 | 2011-03-15 | Method of preparing sitagliptin |
| EA201290899A EA201290899A1 (ru) | 2010-03-16 | 2011-03-15 | Способ получения ситаглиптина |
| ES11718244.4T ES2457740T3 (es) | 2010-03-16 | 2011-03-15 | Procedimiento para la preparación de sitagliptina |
| PL11718244T PL2547683T3 (pl) | 2010-03-16 | 2011-03-15 | Sposób wytwarzania Sitagliptyny |
| BR112012021591A BR112012021591A2 (pt) | 2010-03-16 | 2011-03-15 | método para preparar sitagliptina, e, composto |
| PCT/CZ2011/000021 WO2011113399A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-03-15 | Method of preparing sitagliptin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100198A CZ303113B6 (cs) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | Zpusob prípravy sitagliptinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010198A3 CZ2010198A3 (cs) | 2011-09-29 |
| CZ303113B6 true CZ303113B6 (cs) | 2012-04-11 |
Family
ID=44168403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100198A CZ303113B6 (cs) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | Zpusob prípravy sitagliptinu |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2547683B1 (cs) |
| BR (1) | BR112012021591A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ303113B6 (cs) |
| EA (1) | EA201290899A1 (cs) |
| ES (1) | ES2457740T3 (cs) |
| PL (1) | PL2547683T3 (cs) |
| WO (1) | WO2011113399A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2674432A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds |
| WO2014113869A1 (en) * | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Apotex Technologies Inc. | Processes for the preparation of chiral beta amino acid derivatives using asymmetric hydrogenation catalysts |
| CN103232455A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-08-07 | 聊城九州和谷生物科技有限公司 | 一种西他列汀的工业化生产方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874629A (en) * | 1996-06-12 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Chiral bisphosphines |
| US20040242889A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | The Penn State Research Foundation | Preparation of chiral cyclic amino acids and derivatives |
| WO2005097733A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives |
| EP1849792A1 (en) * | 2003-07-15 | 2007-10-31 | Johnson Matthey PLC | Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| AR043515A1 (es) | 2003-03-19 | 2005-08-03 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica |
| AR052879A1 (es) | 2005-01-24 | 2007-04-11 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar derivados de beta aminoacidos quirales por hidrogenacion asimetrica |
-
2010
- 2010-03-16 CZ CZ20100198A patent/CZ303113B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-15 PL PL11718244T patent/PL2547683T3/pl unknown
- 2011-03-15 ES ES11718244.4T patent/ES2457740T3/es active Active
- 2011-03-15 BR BR112012021591A patent/BR112012021591A2/pt active Search and Examination
- 2011-03-15 WO PCT/CZ2011/000021 patent/WO2011113399A1/en active Application Filing
- 2011-03-15 EP EP11718244.4A patent/EP2547683B1/en active Active
- 2011-03-15 EA EA201290899A patent/EA201290899A1/ru unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874629A (en) * | 1996-06-12 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Chiral bisphosphines |
| US20040242889A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | The Penn State Research Foundation | Preparation of chiral cyclic amino acids and derivatives |
| EP1849792A1 (en) * | 2003-07-15 | 2007-10-31 | Johnson Matthey PLC | Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts |
| WO2005097733A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| IP.COM JOURNAL; 2010-01-27; Preparation of tert-butyl (R)-4-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pyrazin-7(8H)-yl)-1-(2,4,5-trifluorophenyl)-4-oxobutan-2-ylcarbamate * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2547683A1 (en) | 2013-01-23 |
| PL2547683T3 (pl) | 2014-07-31 |
| EP2547683B1 (en) | 2014-02-19 |
| CZ2010198A3 (cs) | 2011-09-29 |
| EA201290899A1 (ru) | 2013-02-28 |
| WO2011113399A1 (en) | 2011-09-22 |
| BR112012021591A2 (pt) | 2018-02-06 |
| ES2457740T3 (es) | 2014-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5663176B2 (ja) | 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法 | |
| US7495123B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives | |
| JP5685071B2 (ja) | 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法 | |
| WO2006081151A1 (en) | Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation | |
| CA2768744A1 (en) | Phosphine borane compounds comprising imidazol groups and method for producing phosphine borane compounds comprising imidazol groups | |
| US9796678B2 (en) | Method for manufacturing optically active compound | |
| CZ303113B6 (cs) | Zpusob prípravy sitagliptinu | |
| KR101579991B1 (ko) | 거울상이성질성의 삼치환된 3,4-디하이드로-이소퀴놀린 유도체의 제조 공정 | |
| JP5352086B2 (ja) | 光学活性な環式アミンの製造方法 | |
| CA2958246C (en) | Method for producing optically active valeric acid derivative | |
| JP2022126890A (ja) | フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法 | |
| JPH10251281A (ja) | 亜リン酸アミドホスフィン化合物 | |
| EP2611819B1 (en) | Iridium complex and method for producing optically active compound | |
| Carmona | Dynamization Strategies for the Atroposelective Synthesis of (hetero) biaryls | |
| TWI510472B (zh) | 立體選擇性製備吡唑羧醯胺之方法 | |
| PL232395B1 (pl) | Pochodne 1,3-dihydrospiro[ indeno-2,2’- pirolidyno]-1-aminy oraz ich zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150316 |