CZ303113B6

CZ303113B6 - Zpusob prípravy sitagliptinu

Info

Publication number: CZ303113B6
Application number: CZ20100198A
Authority: CZ
Inventors: Richter@Jindrich; Jirman@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-03-16
Filing date: 2010-03-16
Publication date: 2012-04-11
Also published as: CZ2010198A3; ES2457740T3; PL2547683T3; EP2547683B1; WO2011113399A1; EP2547683A1; BR112012021591A2; EA201290899A1

Abstract

Rešení se týká zpusobu prípravy sitagliptinu vzorce I, zahrnující hydrogenaci enaminoamidového prekurzoru vzorce II, pricemž hydrogenace se provádí v suspenzi nebo v roztoku za katalýzy komplexní slouceninou tvorenou Ru a (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanovým ligandem obecného vzorce VI, kde R jsou stejné nebo ruzné substituenty ze skupiny C1-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, a Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl a prípadne další složkou nebo složkami potrebnými pro tvorbu komplexní slouceniny.

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká způsobu přípravy sitagliptinu vzorce 1, zahrnující hydrogenací enaminoamidového prekurzoru vzorce II. přičemž hydrogenace se provádí v suspenzi nebo v roztoku za katalýzy komplexní sloučeninou tvořenou Ru a (R) nebo (S)-pseudo-o-bÍstóstino-l2,2J-paracyklofanovým ligandem obecného vzorce Vl, kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny C1-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, a Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl a případně další složkou nebo složkami potřebnými pro tvorbu komplexní sloučeniny.

(ArVI

-Γ·''

Způsob přípravy sitagliptinu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká efektivního způsobu přípravy sitagliptinu. Způsob zahrnuje enantioselektivní hydrogenací prochirálního derivátu beta-aminoakrylové kyseliny katalyzovanou komplexem Ru s paracyklofanbisfosfinovým ligandem.

io

Dosavadní stav techniky

Sitagliptin je (R)-7-( 1 -oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butyl)-3-(trifiuonnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin reprezentovaný vzorcem 1.

Sitagliptin je orální inhibitor enzymu dipeptidilpeptídázy-^ (DPP-IV), který usnadňuje regulaci metabolismu cukrů u pacientů s diabetem druhého typu. Sitagliptin lze použít jako monoterapii, zo nebo v kombinaci s metforminem, nebo s PPARy agonisty (například thiazolidindiony).

Patent US 6 699 871 popisuje třídu beta-amino-tetrahydrotriazolo[4,3-a]pyrazinů, které mají schopnost inhibovat DPP-IV a tedy jsou použitelné pro léčbu diabetů druhého typu.

Sitagliptin reprezentovaný vzorcem I je připravován asymetrickou redukcí enamino-amidového prekurzoru reprezentovaného vzorcem II. Vysokého enantiomemího přebytku a zároveň vysokého výtěžku asymetrické redukce C-C dvojné vazby enamino-amidu reprezentovaného vzorcem II bylo dosud dosaženo pouze pomocí komplexních katalyzátorů Ru s ligandy BINAP (2,2bis(difenylfosfmo>-l, 1 '-binaftyl) a SEGPHOS (5,5 '-bis(difenylfosfino)-4,4'-bis-l ,3-benzo30 dioxol) (J. Am. Chem. Soc. 2009 (131), 11316 až 11317), nebo Rh s ferocenylbisfosfinovými ligandy typu JoSiphvS.

Mezinárodní přihláška WO 2004/085 378 popisuje proces přípravy stagliptinu asymetrickou hydrogenací enamino-amidového penultimatu vzorce II za použití komplexu Rh s chirálním fero35 cenylbisfosfínovým ligandem.

- 1 CZ 303113 B6

Mezinárodní přihláška WO 2006/081 151 rozšiřuje výše uvedený způsob asymetrické hydrogenace použitím komplexních sloučenin tranzitních kovů s ferocenylbisfosfinovými ligandy v přítomnosti amonné solí.

Mezinárodní přihláška WO 2005/097 733 popisuje hydrogenaci za použití komplexních katalyzátorů Rh s mono- a bisfosfinovými ligandy.

Při ověřování známých postupů se ukázalo, že při hydrogenacích na dosud k tomuto účelu používaných katalyzátorech vždy dochází v nezanedbatelném měřítku k odredukování jednoho zatoio mů fluoru z aromatického jádra za vzniku alespoň jednoho ze tří izomerů desfluorositagliptinu reprezentovaných vzorci III, IV a V

Dále bylo zjištěno, že nečistoty III, IV a V je ze sitagliptinu prakticky nemožné efektivně odstranit běžnými čisticími operacemi, jakými jsou krystalizace nebo preparativní chromatografie, tak aby produkt měl kvalitu požadovanou pro účinné léčivé látky (API). Jak ukazují srovnávací příklady, v produktu vyrobeném podle dosavadního stavu techniky je nutno počítat s obsahem alespoň jedné z nečistot III, IV a V v množství přesahujícím limit pro jednotlivou identifikovanou nečistotu povolený pro API směrnicemi ÍCH (mezinárodní konference pro harmonizaci). Obr. I ukazuje obtížnost chromatografické separace desfluorositagliptinu za podmínek optimalizované analytické separace. Bylo zjištěno, že za vyšších zatížení kolony, modelujících preparativní separaci, desfluorositagliptiny 111, IV a V koeluují s hlavním pikem sitagliptinu.

Podstata vynálezu

Tato patentová přihláška uvádí efektivní proces přípravy sitagliptinu vzorce I hydrogenaci enamin-amidového derivátu vzorce II s využitím komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce IV,

kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny C1-4 alkyl, C3-8 cykloalkyl nebo Ar, přičemž Ar je nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, kterým může být například fenyl, 4methylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-fluorfenyl, nebo 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl jakožto katalyzátoru.

-2CZ 303113 B6

Hydrogenace tímto způsobem se překvapivě ukázala jako vysoce enantioselektivní i chemoselektivní a nečekaně výhodně řeší problém vzniku nesnadno odstranitelných nečistot. Uvedený proces je výhodné provádět v přítomnosti amonné soli v reakční směsi.

Výhoda popisovaného procesu hydrogenace enamino-amidového derivátu vzorce 11 na betaaminokyselinu vzorce I za použití komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce VI, spočívá ve vysoké enantioselektivitě (ee větší než 96 %), dosahované současně s nečekaně dobrou chemoselektivitou, takže proces podle vynálezu úspěšně řeší problém nežádoucího odredukování jednoho z atomů fluoru z aromatického jádra sloučeniny II za vzniku neodstranitelných nečistot III, IV a V. V produktu podle vynálezu se tyto nečistoty nevyskytují v detekovátelném množství.

Nezanedbatelnou výhodou uvedeného procesu v porovnání se známými procesy je také vysoká stabilita používaného komplexního katalyzátoru i jednotlivých složek, z nichž lze požadovaný komplexní katalyzátor připravit.

Vynález se dále týká produktu připraviteiného výše naznačeným postupem, který se vyznačuje enantiomerním přebytkem vyšším než 96 % a obsahem desfluorositagliptinů III, IV a V nižším než 0,05 % (jde o HPLC area %; area % je poměr integrované odezvy píku k integrované odezvě všech píků zaznamenaných v chromatogramu, HPLC znamená vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii).

Podrobný popis vynálezu

Prezentovaný vynález uvádí vysoce efektivní proces přípravy sitagliptinu vzorce I. Proces je založen na hydrogenaci prochirálního enamin-amidu vzorce II v suspenzi nebo roztoku za přítomnosti komplexu, vzniklého reakcí Ru prekurzoru s chirálním ligandem (R) nebo (S)-pseudo~ o--bisfosfino-[2,2]-paracyklofanem obecného vzorce VI, přičemž komplexní katalyzátor může být

a) generován in-situ současným nebo postupným přidáváním Ru prekurzoru a chirálního (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,2]-paracyklofanu obecného vzorce VI do reakční směsi, nebo

b) připraven zvlášť a (izolovaný nebo bez izolace) následně přidán do reakční směsi.

Některé ligandy obecného vzorce VI jsou komerčně dostupné a známé pod názvy jako například PhanePhos (4,12-bis(difenylfosfino)-[2.2]~paracyclofan) nebo Xylyl-PhanePhos (4,12 bis(di(3,5-xylyl)fosfino)-[2.2]-paracyclofan).

Enantioselektivita hydrogenace je dána použitým enantiomerem ligandu obecného vzorce VI, jehož konfigurace určuje konfiguraci nově vytvářeného chirálního centra ve sloučenině vzorce 1.

Asymetrická hydrogenace se provádí v rozpouštědle schopném uvést za podmínek hydrogenace alespoň malou část nasazeného katalyzátoru a substrátu do roztoku. Jako rozpouštědlo mohou být použity zejména:

za podmínek hydrogenace kapalné nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické, alicyklické nebo aromatické uhlovodíky, například petrolether, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, kumen, étery, například diethylether, methyl-terc-butylether. diisopropylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, anisol nebo dioxan, nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické alkoholy, alicyklické alkoholy, nebo arylalkylalkoholy jako například methanol, ethanol, propanol, butanol, amylalkohol, cyklohexanol nebo benzy lalkohol, estery karboxylových kyselin s nerozvětvenými nebo rozvětvenými alifatickými alkoholy, například methyl-3CZ 303113 B6 acetát, ethylacetát, isopropyl acetát nebo butylacetát, halogenderiváty jako dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo freony, nižší karboxylové kyseliny jako kyselina octová nebo propionová, jejích amidy jako formamid, N-methylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo NmethyIpyrrolidon, nitrily jako acetonitril nebo látky nesoucí kombinaci funkčních skupin jako trifluorethanol, hexafluor-2-propanol, methoxyethanol. Rozpouštědlo může být tvořeno jednou látkou nebo směsí látek. Výhodným rozpouštědlem jsou C1-C6 alkoholy, zvláště výhodným rozpouštědlem je 2,2,2-trifluorethanok

Asymetrická redukce probíhá s výhodou v přítomnosti amonné soli, například chloridu amonného, fosforečnanu amonného, mravenčanu amonného, octanu amonného, šťavelanu amonného, uhličitanu amonného, amonné soli kyseliny salicylové, citrónové nebo kafrové. Množství použité amonné soli je v rozmezí 3 až 1000 % mol. vzhledem k prochirálnímu enaminu vzorce II.

Reakční teplota vhodná pro uvedený proces hydrogenace se pohybuje v rozmezí 10 až 90 °C. Zvláště výhodné je pak rozmezí teplot 40 až 70 °C.

Proces probíhá v atmosféře obsahující vodík, zvláště výhodně pak při tlaku vodíku 1 až 4 MPa.

Ru prekurzorem použitým pro uvedený proces může být například dimer [Ru^p-cymenjCLh, bis(2-methylally 1)( 1 ^-cyklooktadienjruthenium“, dichloro( 1,5-cyklooktadien)rutheniumⁿ, dichloro(mesitylen)rutheniumⁿ dimer, bis^⁵-2,4-dimethylpentadienyl)ruthenÍum¹¹, bis(cyktopentadienyljruthenium¹¹, bisíethylcyklopentadienyljruthenium¹¹, bis(pentamethylcyklopentadienyljruthenium¹¹ nebo chloro(pentamethylcyklopentadienyl)(cyklooktadien)ruthenium¹¹.

Prezentovaný vynález je doložen následujícími příklady. Uvedené příklady provedení jsou pouze ilustrativní a nijak nelimitují podmínky provedení.

Přehled obrázků na výkrese

Obři: HPLC záznam sitagliptinu ukazující velmi blízké retenční časy zásadních nečistot desfluorositagliptinu vzorce IH, IV a V (RTT = 0,92; 0,94 a 0,98) za podmínek analytické vysokotlaké kapalinové chromatografie.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Obecný způsob asymetrické hydrogenace β-enamino-amidu vzorce II na sitagliptinu vzorce I (společný pro následující příklady provedení vynálezu í srovnávací příklady podle dosavadního stavu techniky)

Možné nečistoty

4CZ 303113 B6

Možné nečistoty:

Ve 25ml reakční nádobě byl suspendován chirální bisfosfinový ligand (24 pmol) v 10 ml suchého TFE (2,2,2-trifluorethanolu). Do míchané suspenze byl při laboratorní teplotě během 10 minut přikapán roztok Ru nebo Rh prekurzoru ve 3 ml suchého TFE. Směs byla míchána další 1,5 h za vzniku čirého roztoku. Do reakční směsi byl přidán enamin-amid vzorce II (1,3 g; 3,2 mmol) a salicylát amonný (1,9 g; 5,8 mmol). Reakční směs byla umístěna do autoklávu a hydrogenována při 50 °C a tlaku 3 MPa (30 bar) po dobu 24 h. Ochlazená reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Záhustek byl rozpuštěn v toluenu (13 ml) a extrahován 0,5M vodným roztokem kyseliny fosforečné (3x 6 ml). Oddělená vodná vrstva byla alkalizována 4M vodným roztokem NaOH na pH 12 a extrahována dichlormethanem (2x 5 ml). Po odpaření dichlormethanového roztoku byl získán surový produkt v podobě tuhé pěny. Chemická čistota získaného produktu byla kontrolována pomocí HPLC. Optická čistota pomocí HPLC a kapilární elektroforézy (CE).

Jako chirální bisfosfinový ligand byly použity následující sloučeniny:

“Ligand C” ((R,S)-t-Bu-Josiphos) “Ligand D” ((R)-BINAP)

Příklad 2 (Ligand A)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu A s [Ru(p-cymen)CI₂]2. Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán surový produkt: (R>-sitagliptin v optické čistotě 97,4 % ee a výtěžku 85 %. Obsah sitagliptinu 99,1 %.

- 5 CZ 303113 Β6

Obsah 7( 1-υ\ο3[( R)-amino [-4-<2,4-trííluorfenyl >-butyl)-3-(tri lluormethyl-5,6,7,8-tetrahy d ro-1,2,4-trÍazolof4,3-aj pyrazinu (nečistoty V) byl < 0,05 %. Destluorsitagliptiny 7-(l—oxo3|fR)-amino]-4-(3,4-trifluorťenyl)-butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l ,2,4-triazolo[4,3-alpyrazín vzorce III a 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4^(2,5-trif1uorfenyl)-butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-íriazolo[4,3-a]pyrazin vzorce IV nebyly detekovány.

Příklad 3 (Ligand B)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu B s [Ru^p-cymenjCl·]?· Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán surový produkt: (S> sitagliptin v optické čistotě 96% ee a výtěžku 98 %. Obsah sitagliptinu 92,1 %. Všechny tři izomery desťluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(3,4-trifluorfenyl)butyl)3(triťIuormethyl-5.6,7.8-tetrahydro-l ,2.4-triazolo[4.3a]pyrazin vzorce III, 7-(1-oxo-3[(R)amino]-4-(2,5-trifluorfenyt)butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8~tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3ajpyrazin vzorce IV, 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-trifluorfenyl)butyl)-3-(trifluonnethyl5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce V byly pod limitem detekce 0,05 %.

Příklad 4 (Ligand C) (srovnávací)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu C s [Rh'(cd)Cl]2· Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán (R)-sitagliptin v optické čistotě 95,8 % ee a výtěžku 78 %. Obsah sitagliptinu 94,9 %. V produktu byly identifikovány všechny tři izomery desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(4,5-trifluorfenyl)butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-I,2,4~triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce III, 7-(l-oxo3[(R)-amino]^l-(2,5-trifluorfenyl)butyl)-34trifluomiethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce IV, 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4-4rifluorfeny])butyl)-3“(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce V v celkovém obsahu 3 %.

Příklad 5 (ligand D) (srovnávací)

Podle výše popsaného obecného postupu byl připraven komplexní katalyzátor reakcí ligandu D s [Ru^II(p-cymen)Cl]2. Pomocí takto získaného katalyzátoru byl hydrogenaci získán (R)-sitagliptin v optické čistotě 98,4% ee a výtěžku 86 %. Obsah desfluorositagliptinu 7-(l-oxo-3[(R)amino]^l-(2,4-triř1uorfenyl)butyl)-3(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,3 %.

Získaný produkt byl za horka rozpuštěn v toluenu. Po ochlazení byl získán bezbarvý krystalický sitagliptin se 73% výtěžkem a obsahem desťluorsitagliptinu vzorce V 0,29 %. Opakovaná krystalizace z toluenu měla výtěžek 88 % a produkt obsahoval 0,29 % desťluorsitagliptinu vzorce V.

Příklad 6

Surový produkt získaný podle příkladu 5 byl dále čištěn převedením na sůl organické nebo anorganické kyseliny, a to rozpuštěním v methanolu a přídavkem odpovídajícího množství příslušné kyseliny.

A) sitagliptin (1 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a do čirého roztoku byl při laboratorní teplotě přikapán roztok kyseliny orthofosforečné (0,17 ml, 2,5 mmol) v methanolu (3 ml). Vyloučená bílá sůl byla odfiltrována a promyta malým množstvím methanolu. Byl získán 1 g sitagliptin.H3PO4. Obsah desflursitagl iptinu 7-<l-oxo-3[(R)-amino]^l-(2,4-trifluorfenyl)butyl)~34trifluormetliyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,3 %.

-6CZ 303113 B6

Sitagliptin.H₃PO₄ byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/voda (9/1) s 95% výtěžkem. Obsah desfluorsitagliptinu 7-( I-oxo-3[(R)--amino]^H2,4-trifluorfenyl)butyl)-34trifluonnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,28 %.

B) sitaglíptin (1 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a do čirého roztoku byl při laboratorní teplotě přikapán roztok kyseliny O,O'-dibenzoyl-L-vinné (0,96 g, 2,7 mmol) v methanolu (3 ml). Vyloučená bílá sůl byla odfiltrována a promyta malým množstvím methanolu. Bylo získáno 1,6 g O,O'-dibenzoyl-L-vinnanu sitagliptinu. Obsah desfluorsitagliptinu 7-(l-oxo3[(R)-amino]-4-(2,‘Mrif1uorfenyl)butyl)-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0,29 %.

O,O'-dibenzoyl-L-vinnan sitagliptinu byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/voda (9/1) s 85% výtěžkem. Obsah desfluorsitagliptinu 7-(l-oxo-3[(R) aminoJ—4—(2,4-trifluorfenyl)butyl)3-(trifluormethyl-5.6,7,8--tetrahydro-- l,2.4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce V 0.27 %. Získaný produkt byl dále rekrystalizován ze směsi methanol/kyselina octová (10/1) s výtěžkem 57%. Obsah desfluorsitagliptinu vzorce V poklesl na 0,22 %. Další rekrystalizací ze stejné směsi rozpouštědel byl získán produkt s 59 % výtěžkem a obsahem desfluorsitagliptinu vzorce V 0,18 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy (R)-7-{l-oxo-3[(R)-amino]-4~(2,4,5-trif1uorfenyl)butyl>-3-(trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu vzorce I zahrnující hydrogenaci enamino-amidového prekurzoru vzorce II vyznačující se tím, že se reakcí rutheniového prekurzoru s (R) nebo (S)-pseudo-6>bisfosfino-[2,2]-paracykIofanovým ligandem obecného vzorce VI

-7CZ 303113 B6 kde R jsou stejné nebo různé substituenty ze skupiny C1 -4 alkyl, C3-8 cykloalkyl, Ar, a Ar je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl libovolně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny -CIL OCH-., -F a -CFi, vytvoří komplexní sloučenina obsahující Ru a ligand vzorce VI a za katalýzy touto komplexní sloučeninou se provádí v suspenzi nebo v roztoku hydrogenace prekurzoru II.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R) nebo (S}-pseudo-ť?-bisfosfmo~[2,2]-paracyklofanový ligand obecného vzorce VI, kde R je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl libovolně substituovaný substiluenty nezávisle vybranými ze skupiny Cl C, -OCH₃, ~F a -CF₃.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R) nebo (S)-pseudo-o-bisfosfíno-[2,2]-paracyklofanový ligand vzorce X

CH (X).
4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor obsahuje (R)-pseudo-o-bisfosfíno-[2,2]-paracykIofanový ligand vzorce X podle nároku 3.
5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že rutheniový prekurzor je vybrán ze skupiny [Ru^p-cymenjChh, bis(2-methylallylXl,5-cyklooktadien)ruthenium¹¹, dichloríCS-cyklooktadienjruthenium¹¹, dichlo^mesitylenjruthenium¹¹ dimer, bis(q⁵2,4-dimethylpentadienyl)ruthenium^1[, bis(cyklopentadienyl)ruthenium“, bis(ethylcyklopentadienyljruthenium¹¹, bis(pentamethylcyklopentadienyl)ruthenium, chlor(pentamethylcyklopentadienyl)(cyklooktadien)ruthenium¹¹.
6, Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vy zn aČuj ící se t í m , že komplexní sloučenina sloužící jako katalyzátor je připravena zvlášť nebo in—sítu.
7, Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že je prováděn v přítomnosti amonné soli.

-8CZ 303113 B6
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že amonná sůl je vybrána ze skupiny chlorid amonný, fosforečnan amonný, mravenčan amonný, octan amonný, šťavelan amonný, uhličitan amonný, amonnou sůl kyseliny salicylové, citrónové a kafrové,

5
9. Způsob podle některého z nároků 7 a 8, vyznačující se tím, že amonná sůl je vybrána ze skupiny sestávající z amonné sole kyseliny salicylové, amonné sole kyseliny mravenčí a amonné sole kyseliny kafrové.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je prováděn io v atmosféře obsahující vodík.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že je prováděn za tlaku vodíku 1 až 4 MPa.

i?
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, v y z n a č u j í c í se t í m , že je prováděn při teplotě 10 až 90 °C.
13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že je prováděn při teplotě 40 až 70 °C.
14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že je prováděn v C1-C6 alkoholech.
15. Způsob podle některého z nároků lažl4, vyznačující se tím, že je prováděn v

25 2,2,2-trifluorethanolu.
16. Způsob přípravy podle některého z nároků lažl5, vyznačující se tím, že se připraví (R)-7-(l-oxo-3[(R)-aminol^H2A5-trifluorfenyl)butyl)~3-(trifluormethy 1-5,6,7,8tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin s enantiomerním přebytkem větším než 96 % a obsahem

30 nečistot vzorce III, IV a V menším než 0,05 % z integrovaného HPLC záznamu.