PL232395B1

PL232395B1 - Pochodne 1,3-dihydrospiro[ indeno-2,2’- pirolidyno]-1-aminy oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL232395B1
Application number: PL401056A
Authority: PL
Inventors: Zbigniew Kałuża; Rafał Ćwiek; Piotr Niedziejko
Original assignee: Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk
Priority date: 2012-10-04
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2019-06-28
Also published as: PL401056A1

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych diamin, zwłaszcza pochodnych 1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyno]-1-aminy o wzorze ogólnym A oraz sposobu ich otrzymywania i zastosowania do syntezy asymetrycznej opartej na chiralnych katalizatorach.

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowych diamin, zwłaszcza pochodnych 1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-aminy, oraz ich zastosowania do syntezy asymetrycznej opartej na chiralnych katalizatorach.

Rozwój wielu dziedzin nauki i przemysłu, takich jak np. medycyna, rolnictwo, przemysł spożywczy lub kosmetyczny jest zależny od nowych substancji chemicznych pełniących rolę leków dla ludzi i zwierząt, środków ochrony roślin, związków zapachowych, itp. Przeważająca część tych związków jest chiralna, a ich własności, takie jak np. aktywność antybakteryjna lub zapach, zależą od konfiguracji na jednym bądź też wielu centrach stereogenicznych. Duże zapotrzebowanie na chiralne związki, często jako pojedyncze enancjomery, w połączeniu z wymogami przemysłu, aby stosowane metody syntezy były ekonomiczne i przyjazne dla środowiska naturalnego, spowodowały rozwój katalizy asymetrycznej. Ta metoda syntezy pozwala na otrzymywanie złożonych związków o wysokiej czystości enancjomerycznej przy użyciu niewielkiej ilości katalizatorów, chiralnych kompleksów metali lub prostych związków organicznych np. proliny (organokataliza) i jest w pełni akceptowana w przemyśle. Istotną grupą związków, które znalazły szerokie zastosowanie w katalizie asymetrycznej są diaminy (Jean-Claude Kizirian. Chem. Rev. 2008, 108, 140-205; Zhang, L; Luo, S. SYNLETT, 2012, 23, 1575-1589). Stosuje się je jako Ugandy lub organokatalizatory w takich reakcjach jak utlenianie alkoholi (Krishnan, S.; Bagdanoff, J.T.; Ebner, D.C.; Ramtohul, Y.K.; Tambar, U.K.; M. Stoltz, B.M. J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130,1374513754), redukcja ketonów (Pertici, P.; D’Arata, F.; Rosini, C. J. Organomet. Chem. 1996, 515, 163), asymetryczne acylowanie (Kundig, E.P; Garcia, A.E; Lomberget, T; Garcia, P.P.; Patrick Romanens, P. Chem. Commun., 2008, 3519-3521), reakcja Henry‘ego (Zhou, Y.; Gong, Y. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6092-6099), reakcja aldolowa (Liu, Q-Z, Xue-Lian Wang, X-L; Shi-Wei Luo, Sh-W.; Zheng, B-L.; Qin, D-B. Tetrahedron Lett. 49, 2008, 7434-7437) i wielu innych.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych związków, które mogą być stosowane w asymetrycznej syntezie organicznej jako organokatalizatory lub Ugandy w postaci kompleksów z metalami.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym A

R,

R w którym

R¹ oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, ugrupowanie CH2R’, w którym R’ stanowi grupę arylową zawierającą od 6 do 10 węgli w układzie aromatycznym, przy czym gdy ilość węgli w układzie aromatycznym wynosi 6, to R’ jest grupą fenylową posiadającą w pierścieniu podstawniki w ilości od 0 do pięciu, wybrane z grupy obejmującej: n-alkil lub izoalkil w ilości od 0 do pięciu, przy czym ilość węgli w łańcuchu alkilowym lub izoalkilowym wynosi od 1 do 3, gdy ilość węgli w układzie aromatycznym wynosi 10, to R’jest grupą naftylową, posiadającą w pierścieniu podstawniki alkilowe w ilości od 0 do dwóch w pozycjach 2 lub 3, lub 2 i 3, zawierające od 1 do 2 węgli w łańcuchu węglowym, korzystnie naftyl, 2-metylonaftyl, 2,3-dimetylonaftyl lub 2-etylonaftyl;

X oznacza wiązanie bezpośrednie lub brak wiązania, przy czym gdy X oznacza wiązanie bezpośrednie, to R², R³ są jednakowe lub różne i stanowią podstawnik wybrany z grupy obejmującej dwuwartościową grupę metylenową (-CH2-), oksyetylenową (-O-CH2CH2), łączącymi się w pierścień heterocykliczny pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy, zawierający atom azotu, albo atom tlenu, albo ich kombinację lub R², R³ łączą się z grupą arylową zawierającą od 6 do 10 węgli w układzie aromatycznym, przy czym R², R³ łączą w pozycji 1,2 lub 1,8 z układem aromatycznym;

gdy X oznacza brak wiązania bezpośredniego, to R², R³ są jednakowe lub różne i stanowią podstawnik wybrany z grupy obejmującej: atom wodoru, etyl lub metyl.

R⁴, R⁵ są jednakowe i oznaczają atom wodoru,

PL 232 395 Β1

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ są jednakowe i oznaczają atom wodoru.

Korzystnie, związek według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej następujące związki: 2-((1 S,2R)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1 -y lo) izo ind o li n a,

4-((1 S,2R)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1 -ylojmorfolina, (1S,2R)-1-(piperydyn-1-ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyna], (1S,2R)-1-(1/7-benzo[cte]izochinolin-2(3/7)-ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyna],

2-((1 S,2R)-1 ’-metylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1-ylo)izoindolina, (1 S,2R)-1 ’-benzylo-N-etylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 -amina, (1S,2R)-N-etylo-1’-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno-1-amina, (1S,2R)-N-etylo-1’-(naftalen-1-yl-metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-amina, (1 S,2R)-N-etylo-1 ’-(2,4,6-triizopropylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 -amina, (1 S,2R)-N-metylo-T-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidynoj-1-amina, (1S,2R)-N-metylo-1 ’-((2-metylonaftalen-1-yl)metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidynoj-1-amina, (1 S,2R)-N-metylo-1 ’-((2-etylonaftalen-1 -y I) metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 -amina, (1S,2R)-1 ’-((2,3-di-metylonaftalen-1-yl)metylo)-N-metylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyno]-1-amina, (1 S,2R)-1 ’-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 -amina. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do syntezy asymetrycznej z wykorzystaniem chiralnych katalizatorów.

Korzystnie, związek według wynalazku znajduje zastosowanie w reakcji acylowania mezodioli. Korzystnie, związek według wynalazku znajduje zastosowanie w reakcji nitroaldolowej.

Nowe pochodne 1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-aminy na przykładzie związków 7a-e,

8a-c,11a-d, 12a-d, 13, posiadają w swej strukturze dwie grupy aminowe, a tym samym są zdolne do tworzenia kompleksów z metalami przejściowymi. Takie chiralne kompleksy są szeroko stosowane jako katalizatory w wielu asymetrycznych reakcjach. Również wolne diaminy bądź też ich sole wykazują katalityczne własności i są stosowane jako organokatalizatory w syntezie asymetrycznej. Wstępne testy wykazały, że związki według wynalazku łatwo tworzą kompleksy z octanem miedzi(ll). Otrzymane in situ kompleksy z aminami 8a-c są efektywnymi katalizatorami asymetrycznego acylowania mezo-1,2-dioli dając odpowiednie monoestry z wysoką wydajnością (do 96%) i nadmiarem enancjomerycznym (do 84% ee). Z kolei w reakcji nitroaldolowej (Henry’ego) nitrometanu z aldehydami aromatycznymi i alifatycznymi katalizowanej kompleksami octanu miedzi(ll) z aminami 7a-e powstają (S)-nitroalkohole z nadmiarem enancjomerycznym sięgającymi 95,3% ee. Analogiczne kompleksy diamin 11a-d, 12a-d i 13 pomimo iż mają identyczną konfigurację absolutną na obu centrach stereogenicznych jak ligandy 7a-e, dają w przewadze (R)-nitroalkohole z bardzo wysokimi nadmiarami, do 99% ee.

Związki według wynalazku otrzymano zgodnie ze sposobem przedstawionym na schematach 1-3.

1. Zasada

2. o-balogenobromek benzylu

THF

ISc-pO

BuLi

THF

BocjO

Nk+aOHłHCI pirydyna, etanol. ΛΤ

O

2a; X = I 2t>; X = Br

m₂, Pd/C —-►

MeOH,

AcOH

Boc ŃH_Z

Schemat 1

PL 232 395 Β1

1. Br Br Na₂CO₃, Nal

Schemat 2

Cbz-CI DIPEA

2. TFA

ŃHCbz

12a; R = pentametylofenyl 12b; R = 2-motylo-a-naftyl 12e; R = 2-etyto-a-naftyl 12d; R = 2,3-dlmetyto-a-naftyl

2, TFA

1. RCH₂X, Na₂CO₃lub RCHO, NaBH₃CN

2. LiAIH₃

HNEt

11«; R - Ph

11b; R = pentametylofenyl

11«; R = a-naftyl

11d; R = 2,4,6-trilzopropylafenyl

1. RCHjCI. Na₂CO₃

2. Hj Pd/C

13; R = pentametylofenyl

Schemat 3

W poniższych przykładach przedstawiono otrzymywanie związków według wynalazku.

Synteza (3/?,7a/?)-3-tert-Butylo-7a-(2-jodo-benzylo)-tetrahydro-pirolo[1,2-c]-oksazol-1-onu 2a

Do roztworu związku 1 (366 mg, 2 mmol) w THF (10 ml) w temperaturze -78°C wkroplono 2,1 mmol LDA (1M roztwór w THF/heksan-1/3). Po upływie 30 min dodano bromek o-jodobenzylowy (653 mg, 2,2 mmol), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do -30°C i w tej temperaturze mieszano przez 3 h. Surową mieszaninę wylano do 20 ml wody i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 30 ml). Połączone fazy

PL 232 395 Β1 organiczne osuszono, przesączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan-3/97). Wydajność: 623 mg, 78%;

Olej; [oł]d 9.2 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 2962, 2872, 1775 cm¹; ¹H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 7.82 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.72 (s, 9H); ¹³C-NMR (CDCb, 125 MHz): 177.4, 140.1, 139.5,

131.2, 128.6, 128.2, 105.3, 104.3, 74.3, 57.7, 45.7, 36.4, 36.2, 24.9, 24.0; MS (ES, HR) m/z: (M+Na⁺) obliczono dla Ci7H22NO2Nal: 422.0587; zmierzono: 422.0572.

Synteza (/?)-spiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1(3H)-onu 3

Procedura A

Do roztworu związku 2a (1,414 g, 3,54 mmol) w THF (20 ml) w temperaturze -78°C wkroplono 5,31 mmol n-BuLi (1,6 M roztwór w heksanie). Reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 2 h, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do 20 ml nasyconego roztworu wodnego NH4CI i ekstrahowano CH2CI2 (3 x40 ml). Po osuszeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (AcOEt/MeOH, 90/10). Wydzielono 636 mg, 96% aminoketonu 3.

Procedura B

Do roztworu związku 1 (3,260 g, 17,81 mmol) w THF (90 ml) w temperaturze -78°C dodano 18,7 mmol f-BuLi (1,7M roztwór w heksanie). Po upływie 30 min wkroplono roztwór bromku 2-bromobenzylu (4,878 g, 19,6 mmol) rozpuszczony w 10 ml THF. Następnie mieszaninę reakcyjną doprowadzono do -30°C i w tej temperaturze prowadzono reakcję przez kolejne 3 h. Ponownie schłodzono do -78°C i do roztworu surowego 2b dodano 21,37 mmol f-BuLi (1,7M roztwór w heksanie). Reakcję mieszano w tej temperaturze przez 2 h, mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml nasyconego wodnego roztworu NH4CI i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 150 ml). Połączone ekstrakty osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (AcOEt/MeOH, 90/10 obj./obj.). Wydzielono 2,053 g, aminoketonu 3. Wydajność 62%.

Olej; [ctjo 18.1 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 2968, 2877, 1713 cm¹; ¹H-NMR (CDCb, 500 MHz): 7.75 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.67 (brs, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.79 (m, 1H); ¹³C-NMR (CDCb, 125 MHz): 208.7, 151.8, 135.2, 135.0, 127.6, 126.5, 124.3,

47.8, 43.5, 38.7, 26.3; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C12H13NO: 187.0997; zmierzono: 187.1002.

Synteza (/?)-1-okso-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-r-karboksylanu fert-butylu 4

Mieszaninę aminoketonu 3 (1,05 g, 5,61 mmol) i bezwodnika fert-butoksy-karbonylowego (1,35 g, 6,17 mmol) ogrzewano przez 30 min w temperaturze 50°C. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (AcOEt/heksan, 30/70 obj./obj.), a następnie rekrystalizowano z heksanu. Otrzymano 1,55 g, związku 4. Wydajność: 96%.

Bezbarwne kryształy; t.t. 127-128°C (heksan); [cc]d -8.8 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3675, 2980, 1722, 1688 cm¹; W widmach NMR obserwowano mieszaninę rotamerów w proporcjach 1:1.8. Wybrane dane spektralne: ¹H-NMR (Tol-ds, 500 MHz): 3.45 (m, 0.55 H), 3.35 (m, 0.55 H), 3.21 (d, 1H, J=17.0 Hz), 2.60 (d, 1H, J=17.0 Hz), 2.59 (d, 0.55H, J=16.1 Hz), 1.85 (m, 1H), 1.83 (m, 0.55 H), 1.64 (m, 0.55 H), 1.55 (m, 1H), 1.37 (s, 5H), 1.11 (s, 9H); ¹³C-NMR (Tol-ds, 125 MHz, główny rotamer): 204.9, 204.1, 152.8, 150.7, 134.6, 127.7, 126.3,

124.2, 79.5, 69.6, 48.3, 41.7, 39.9, 28.0, 23.6; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C17H21NO3: 287.1521; zmierzono: 287.1526. Analiza elementarna: obliczono: C, 71.06; H, 7.37; N, 4.87; zmierzono: C. 71.22; H, 7.34; N, 4.88. Synteza (1 S,2/?)-1 -amino-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 ’-karboksylanu tert-butylu 6

Mieszaninę /V-zabezpieczonego aminoketonu 4 (1,753 g, 6,11 mmol), chlorowodorku hydroksyloaminy (1,274g, 18,33 mmol) i pirydyny (15 ml) w bezwodnym etanolu (3 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 3 doby. Następnie mieszaninę ochłodzono, wiano do 50 ml

PL 232 395 Β1

nasyconego wodnego roztworu NaHCCb i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 80 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2x50 ml), osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH/NH3aq, 98,5/1,5/0,5 obj./obj./obj.).

Wydzielono 1,642 g oksymu 5 w postaci mieszaniny izomerów E i Z. Otrzymany produkt rozpuszczono w 35 ml metanolu, dodano 70 mg Pd/C (20%) i 12 ml kwasu octowego. Redukcję wodorem prowadzono pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przez 24 h. Mieszaninę przesączono przez celit a uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 100 ml CH2CI2 i przemyto 20 ml 10% roztworu NaOH. Po osuszeniu i zatężeniu produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/MeOH/NH3aq-98,5/1,5/0,5obj./obj./obj.), a następnie rekrystalizowano z użyciem MTBE.

Wydajność: 1.531 g, 87%; bezbarwne kryształy; t.t. 104-105°C (MTBE); [cc]d 4.3 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3387, 2978, 1680 cm¹; ¹H-NMR (Tol-ds, 70°C, 600 MHz): 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.64 (d, 1H, J=16.6 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.23 (s, 9H); ¹³C-NMR (Tol-ds, 70°C, 150 MHz): 155.0, 146.5, 141.3, 127.7, 126.7,

124.2, 78.9, 71.9, 68.0, 49.4, 43.9, 28.6, 28.4, 22.3; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C17H24N2O2: 288.1838; zmierzono: 288.1830. Analiza elementarna; obliczono: C, 70.80; H, 8.39; N, 9.71; zmierzono: C, 70.88; H, 8.37; N, 9,64. Procedura ogólna otrzymywania diamin 7a,c-e

Do roztworu związku 6 (288 mg, 1,00 mmol) w acetonitrylu (10 ml) dodano węglan sodu (744 mg, 7,00 mmol), jodek sodu (375 mg, 2,5 mmol) i odczynnik alkilujący (1,2-1,5 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika do zaniku substratu (4-24 h, kontrola TLC), następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wlano do 15 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/heksan/NH3aq). Wydzielony związek rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (4 ml) i mieszano przez 30 min. Nadmiar TFA usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 20 ml CH2CI2 i przemyto dwukrotnie po 5 ml 10% roztworu NaOH. Po osuszeniu i zatężeniu produkt oczyszczono chromatograficznie.

(1 S,2/?)-1 -(pirolidyn-1 -ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyna] 7a

Reakcję prowadzono wychodząc z 300 mg (1,04 mmol) związku 6. Alkilowano 1,4-dibromobutanem (150 μΙ, 1,30 mmol). Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE//MeOH/NH_3aq, 90/10/1 obj./obj./obj.).

Wydajność: 169 mg, 67%: olej; [a]_D 96.7 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3278, 2961 cm¹; ¹H-NMR (CDCIs, 500 MHz): 7.26-7.15 (m, 4H), 3.78 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.18 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.85 (d, 1H, J=16.1 Hz),

2.71 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 7H); ¹³C-NMR (CDCIs, 125 MHz): 143.2, 139.5, 127.8, 126.4, 126.0, 124.7,71.1,70.3,49.2,47.0,46.8,

40.8, 25.7, 23.3; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C16H22N2: 242.1783; zmierzono: 242.1781.

4-((1 S,2/?)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1 -ylo)morfolina 7c

Reakcję prowadzono wychodząc z 86 mg (0,30 mmol) związku 6, w DMF w temperaturze 110°C, przez 16 h. Alkilowano eterem 2,2’-dichloro-dietylowym (42 μΙ, 0,36 mmol). Produkt końcowy oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/MeOH/NH3aq, 90/10/1 obj./obj./obj.).

Wydajność: 51 mg, 66%; olej; [a]_D 61.9 (c 0.945, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3278, 2962, 2858 cm¹; ¹H-NMR (CeDe, 600 MHz): 7.09-7.03 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.03 (d, 1H, J=16.3 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.88 (m, 1H),

2.73 (d, 1H, J=16.3 Hz), 2.49 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 3H); ¹³C-NMR (CeDe, 150 MHz): 143.0, 139.9, 127.8, 126.4, 126.0, 124.9,77.1,70.0, 67.1, 50.6, 48.3, 47.0, 41.9, 25.8; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C16H22N2O: 258.1732; zmierzono: 258.1721.

(1 S,2/?)-1 -(piperydyn-1 -ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyna] 7d

Reakcję prowadzono wychodząc z 432 mg (1,5 mmol) związku 6. Alkilowano 1,5-dibromopentanem (246 μΙ, 1,8 mmol). Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/MeOH/NH3aq, 90/10/1 obj./obj./obj.).

PL 232 395 Β1

Wydajność: 330 mg, 86%; bezpostaciowe ciało stałe; [cc]d 55.7 (c 0.545, CH2CI2); IR (CH2CI2); 3268, 2937, 1605 cm¹; ¹H-NMR (CDCIs, 600 MHz): 7.28 (Μ, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.27 (d, 1H, J=16.5 Hz), 3.13 (m, 2H), 2.94 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 2.57 (m, 2H), 2.25 (br m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.35 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCIs, 150 MHz): 142.5, 139.5, 127.9, 126.3, 126.1, 125.0,77.3,69.6,47.2,46.9,41.5,26.7,25.5,24.1; MS (El, HR) m/z: (M+) obliczono dla C17H24N2: 256.1940; zmierzono: 256.1944.

(1 S,2R)-1 -(1 H-benzo[cte]izochinolin-2(3H)-ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyna] 7e

Reakcję prowadzono wychodząc z 86 mg (0,30 mmol) związku 6, w temperaturze pokojowej, przez 4 h. Odczynnikiem alkilującym był 1,8-bis(bromometylo)naftalen (113 mg, 0,36 mmol). Produkt końcowy oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH/NH3, 96/4/0,5

Wydajność: 85 mg, 83%: olej: [a]_D 146.3 (c 0.950, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3283, 2958, 2929 cm¹; ¹H-NMR (CeDe, 600 MHz): 7.48 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.14 (tr, 2H, J=8.2 Hz), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.88 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.11 (d, 2H, J=14.1 Hz),

3.71 (s, 1H), 3.67 (d, 2H, J=14.1 Hz), 3.38 (d, 1H, J=16.4 Hz), 2.82 (d, 1H, J=16.4 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 3H), 1.43 (m, 1H); ¹³CNMR (CeDe, 150 MHz): 143.1, 139.7, 134.7, 133.4, 128.5, 127.9, 126.6, 126.0,

125.8, 125.4, 125.1, 121.5, 76.6, 72.4, 53.8, 48.2, 46.7, 42.0, 25.7; MS (El, HR) m/z: (M+H⁺) obliczono dla C24H25N2: 341.2012; zmierzono: 341.2018.

Synteza 2-((1 S,2R)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1 -ylo)izoindoliny 7b

Do roztworu aminy 6 (143 mg, 0,496 mmol) w MeOH (10 ml) dodano cyjanoborowodorek sodu (124 mg, 1,984 mmol), aldehyd o-ftalowy (100 mg, 0,744 mmol) i kwas octowy do uzyskania pH=6. Reakcję prowadzono 24 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, dodano 5 ml stężonego roztworu NaOH i ekstrahowano CH2CI2 (3x10 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono. Surową mieszaninę rozpuszczono w 3 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 30 min. TFA usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymany produkt rozpuszczono w 20 ml CH2CI2 i przemyto dwukrotnie po 5 ml 10% roztworu NaOH. Po osuszeniu i zatężeniu produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH/NH3aq, 95/5/0,5 obj./obj./obj.).

Wydajność: 64 mg, 45%: olej: [a]_D 174.8 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3286, 2958, 2942, 1678 cm¹; ¹H-NMR (CDCIs, 500 MHz): 7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 5H), 4.18 (d, 2H, J=10.5 Hz), 3.96 (s, 1H), 3.85 (d, 2H, J=10.5 Hz), 3.22 (d, 1H, J=16.1 Hz), 3.07 (m, 2H), 2.91 (d, 1H, J=16.1 Hz), 1.92 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.72 (m, 1H); ¹³C-NMR (CDCIs, 125 MHz): 143.0, 139.8, 128.0, 126.9, 126.6, 126.6, 124.9,122.3, 71.3, 70.5, 55.1,47.0, 46.7, 40.6, 25.7; MS (ES, HR) m/z: (M+H⁺) obliczono dla C20H23N2: 291.1856; zmierzono: 291.1844.

Synteza (1 S,2R)-1 ’-metylo-1 -(pi roi idy n-1 -ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyny] 8a

Do roztworu diaminy 7a (68 mg, 0,28 mmol) w MeOH (2 ml) dodano cyjanoborowodorek sodu (53 mg 0,84 mmol), formaldehyd (63 pl 37% roztworu wodnego, 0,84 mmol) i kwas octowy do uzyskania pH 6. Reakcję prowadzono 1 h w temperaturze pokojowej, następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, dodano 2 ml stężonego roztworu NaOH i ekstrahowano CH2CI2 (3x10 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/MeOH/NHs, 90/10/1 obj./obj./obj.).

Wydajność: 64 mg, 89%; olej; [a]_D 67.7 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 2966, 2788, 1473, 1459 cm¹; ¹H-NMR (Tol-ds, 80°C, 500 MHz): 7.14-6.97 (m, 4H), 3.62 (s, 1H), 3.34 (d, 1H, J=14.9 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (d, 1H, J=14.9 Hz), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.31 (m, 1H); ¹³C-NMR (Tol-ds, 80°C, 125 MHz): 142.6, 126.9, 126.0, 125.2, 124.5, 75.2, 74.0, 56.3, 51.7, 40.0, 37.3, 36.9, 23.7, 22.1; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C17H24N2: 256.1939; zmierzono: 256.1933.

Synteza (1 S,2R)-1 ’-benzylo-1 -(pi roi idy n-1 -ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyny] 8b Do roztworu diaminy 7a (80 mg, 0,33 mmol) w MeOH (3 ml) dodano cyjanoborowodorek sodu (63 mg 0,99 mmol), benzaldehyd (100 pl, 0,99 mmol) i kwas octowy do uzyskania pH 6. Reakcję pro-

PL 232 395 Β1

wadzono 2 h w temperaturze pokojowej, następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, dodano 3 ml stężonego roztworu NaOH i ekstrahowano CH2CI2 (3x10 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH, 97/3, następnie CH₂CI₂/MeOH/NH3, 95/5/1 obj./obj./obj.).

Wydajność: 82 mg, 75%; olej; [a]_D 37.7 (c 1.0, CH2CI2); IR (CH2CI2): 2964, 2929, 1453 cm¹; ¹H-NMR (Tol-ds, 80°C, 500 MHz): 7.39 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 4H), 4.33 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.78 (s, 1H), 3.69 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.35 (d, 1H, J=15.1 Hz), 3.00 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.40 (d, 1H, J=15.1 Hz), 1.75 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 6H); ¹³C-NMR (Tol-ds, 80°C, 125 MHz): 142.3, 142.1, 141.9, 128.0, 127.8, 127.2, 126.0, 126.0, 125.5, 124.6, 74.1,74.0, 55.1,52.5, 51.6, 40.3, 38.6, 23.6, 21.5; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C23H28N2: 332.2252; zmierzono: 332.2259. Synteza 2-((1 S,2/?)-1 ’-metylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1 -ylo)-izoindoliny 8c Reakcję prowadzono analogicznie do syntezy pochodnej 8a, stosując jako substrat związek 7b (35 mg, 0,12 mmol). Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (CH₂Cl2/MeOH/NH3,_aq, 95/5/0,5 obj./obj./obj.).

Wydajność: 20 mg, 54%; olej; [ctjo 72.3 (c 1.0, CH2CI2); ¹H-NMR (Tol-ds, 80°C, 500 MHz): 7.14-6.99 (m, 8H), 4.34 (d, 2H, J=11.1 Hz), 4.11 (d, 2H, J=11.1 Hz), 3.99 (s, 1H), 3.28 (d, 1H, J=15.1 Hz), 3.05 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (d, 1H, *7=15.1 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.53 (m, 2H); ¹³C-NMR (Tol-ds, 80°C, 125 MHz): 142.5, 141.1, 129.2, 128.3, 126.7, 126.3, 125.5, 122.4,

75.2, 74.6, 57.7, 56.8, 39.8, 37.7, 37.5, 22.3; MS (ES, HR) m/z: (M+H⁺) obliczono dla C21H25N2: 305.2012; zmierzono: 305.2004.

Synteza trifluorooctanu aminy 9

Do roztworu /V-zabezpieczonej diaminy 6 (576 mg, 2,0 mmol) w pirydynie (6 ml) dodano bezwodnik octowy (284 pi, 3,0 mmol). Reakcję prowadzono 2 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 20 ml wody i ekstrahowano AcOEt (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty osuszono i zatężono. Surową mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 30 min. TFA usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną sól 9 krystalizowano z mieszaniny AcOEt/heksan. Otrzymano 746 mg kryształów (wydajność 78%).

Ogólna procedura syntezy diamin 11

Etap I.

Procedura A

Trifluorooctan 9 poddano reakcji z aldehydem (benzaldehydem lub aldehydem a-naftylowym) w warunkach reduktywnego aminowania analogicznie do syntezy pochodnej 8b. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, bądź też bez oczyszczania używano do kolejnego etapu.

Procedura B

Trifluorooctan 9 (1 mmol) rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml) i przemyto dwukrotnie po 10 ml 10% roztworu NaOH. Fazę organiczną osuszono i zatężono. Uzyskany produkt rozpuszczono w 12 ml CH3CN i dodano do naczynia reakcyjnego zawierającego halogenek benzylowy (3,0 mmol), Na2CO3 (960 mg, 6,0 mmol) i Nal (450 mg, 3,0 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej do zaniku substratu (0,5-3 h, analiza TLC). Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (10 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (3 x20 ml). Połączone ekstrakty osuszono i zatężono. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, bądź też bez oczyszczania używano do kolejnego etapu.

Etap II

Do roztworu glinowodorku litu (24 mg, 0,6 mmol) w THF (1 ml) dodano otrzymany w I etapie związek (0,2 mmol) rozpuszczony w 3 ml THF i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika do zaniku substratu (2-4 h, analiza TLC). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano ostrożnie 2 ml stężonego roztworu NaOH. Po 30 min intensywnego mieszania całość wlano do 3 ml wody i ekstrahowano CH2CI2 (3x15 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie.

PL 232 395 Β1

(1 S,2/?)-1 ’-Benzylo-/V-etylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 -amina 11 a

Etap I procedura A. Wydajność po dwóch etapach 44%. Aminę 11a oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (AcOEt/heksan, 65/35 v/v). Olej; [a]_D -18.0 (c 0.405, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3285, 2964, 2929 cm¹; ¹HNMR (CDCIs, 500 MHz): 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.70 (d, 1H, *7=13.1 Hz), 3.41 (d, 1H, J=16.1 Hz), 3.05 (d, 1H, *7=13.1 Hz), 2.94 (m, 3H), 2.67 (d, 1H, J=16.1 Hz), 2.44 (m, 1H),2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J=7.1 Hz); ¹³C-NMR (CDCIs, 125 MHz); MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C21H26N2: 306.2096; zmierzono: 306.2091.

(1 S,2R)-/V-Etylo-1 ’-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-amina 11 b

Etap I procedura B

Wydajność po dwóch etapach 70%. Aminę 11 b oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/heksan/NH3, 20/80/1 obj./obj./obj.). Olej; [a]_D 0.5 (c 0.69, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3278, 2959, 2928 cm¹; ¹HNMR (C₆D₆, 500 MHz): 7.33 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.60 (d, 1H, J=12.5 Hz), 3.57 (d, 1H, J=12.5 Hz), 3.53 (d, 1H, J=15.2 Hz), 2.892.74 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J=15.2 Hz), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J=7.1 Hz); ¹³C-NMR (CeDe, 125 MHz): 146.2, 141.7, 133.2,

133.2, 133.0, 131.9, 126.9, 126.1, 124.4, 123.9, 76.1, 68.9, 48.6,

48.1,43.8, 38.9, 36.1, 21.9, 17.1, 16.6, 16.6, 15.8; MS (ES, HR) m/z: (M+H⁺) obliczono dla C26H37N2: 377.2957; zmierzono: 377.2954.

(1 S,2/?)-N-Etylo-1 ’-(naftalen-1 -ylo-metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 -ami-

na 11c

Etap I procedura B

Wydajność po dwóch etapach 70%; Aminę oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/heksan/NH3, 20/80/1 obj./obj./obj.).

Olej; [a]_D -20.9 (c 0.650, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3285, 2964, 2929 cm¹; ¹HNMR (CDCIs, 500 MHz): 8.21 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.13 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.77 (s, 1H), 3.56 (d, 1H, J=15.7 Hz), 3.53 (d, 1H, J=13.3 Hz), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 1H),

1.74 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.12 (t, 3H, J=7.1 Hz); ¹³C-NMR (CDCIs, 125 MHz): 145.8, 141.3, 135.9, 133.7, 132.1, 128.4, 127.4, 127.1, 126.5,

126.3, 125.6, 125.4, 125.2, 124.6, 124.4, 124.3, 75.6, 69.2, 52.8, 51.5,

44.3, 38.3, 37.6, 21.6, 15.8; MS (ES, HR) m/z: (M+H⁺) obliczono dla C25H29N2: 357.2325; zmierzono: 357.2338.

Synteza (1 S,2/?)-N-etylo-1 ’-(2,4,6-triizopropylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-aminy 11 d

Etap I procedura B. Redukcje przeprowadzono trójwodorkiem glinu zgenerowanym z równomolowej ilości litowodorku glinu i chlorku glinu. Diaminę 11 d oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/heksan/NH3,10/90/0,5 obj./obj./obj.).

Wydajność po dwóch etapach 38%. Olej; [cc]d -12.9 (c 1.055, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3282, 2963 cm¹; ¹H-NMR (CeDe, 500 MHz): 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 5H), 3.70 (sep, 2H, J=6.8 Hz), 3.64 (m, 3H), 3.52 (d, 1H, J=15.2 Hz), 2.83 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.50 (d, 1H, J=15.2 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (dwa d, 12H, J=6.8 Hz), 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz), 1.18 (t, 3H, J=7.0 Hz); ¹³C-NMR (CeDe, 125 MHz): 148.8, 147.8, 146.5, 142.0, 130.9, 127.3, 126.5, 124.6, 124.2,

121.2, 76.5, 69.2, 48.9, 45.5, 44.3, 39.1,36.0, 34.7, 29.3, 25.4, 24.4, 24.3, 24.0, 22.2,16.2; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C30H44N2: 432.3504; zmierzono: 432.3494.

PL 232 395 Β1

Synteza ((1S,2/?)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1-ylo)karbaminianu benzylu 10

Do roztworu /V-zabezpieczonej diaminy 6 (200 mg, 0,694 mmol) w chlorku metylenu (35 ml) dodano diizopropyloetyloaminę (272 pi, 1.562 mmol) a następnie powoli wkroplono chloromrówczan benzylu (149 pi, 1.041 mmol). Reakcję prowadzono 2 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 25 ml nasyconego roztworu NaHCCb i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono. Surową mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w 3 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez 30 min. TFA usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany produkt rozpuszczono w 40 ml CH2CI2 i przemyto dwukrotnie po 10 ml 10% roztworu NaOH. Po osuszeniu i zatężeniu surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/MeOH/NH3, 98/2/0,5 obj./obj./obj.). Wydajność: 214 mg, 96%;

Olej; [a]_D 76.7 (c 0.801, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3376, 2964, 1714 cm¹; ¹H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 7.38 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.03 (brd, 1H, J=8.0 Hz), 5.21 (d, 1H, J=12.2 Hz), 5.16 (d, 1H, J=12.2 Hz), 4.95 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.00 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.48 (brs, 1H); ¹³C-NMR (CDCIs, 125 MHz): 157.1, 143.4, 140.2, 136.8, 128.5, 128.0,127.5, 126.9, 124.7,124.7, 72.5, 66.7, 61.5, 45.8, 44.6, 34.6, 25.5; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C20H22N2O2: 322.1681; zmierzono: 322.1671.

Synteza (1 S,2/?)-1 ’-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-aminy 13

Do mieszaniny chlorku pentametylo benzyl u (143 mg, 0,726 mmol), Na2CO3 (179 mg, 1,694 mmol) i Nal (109 mg, 0,726 mmol) dodano związek 10 (78 mg, 0,242 mmol) rozpuszczony w 4 ml acetonitrylu. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej do zaniku substratu (ok. 1,5 h, analiza TLC). Mieszaninę reakcyjną wlano do 4 ml wody i ekstrahowano CH2CI2 (3x10 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/heksan, 50/50 obj./obj.). Uzyskany produkt rozpuszczono w 5 ml EtOH, dodano 10 mg Pd(OH)2/C (20%) i kroplę kwasu octowego. Redukcję wodorem prowadzono pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przez 4 h. Mieszaninę przesączono przez celit, a uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/heksan/NH3, 50/50/0,5 obj./obj./obj.) a następnie rekrystalizowano z heksanu.

Wydajność: 58 mg, 69%; bezbarwne kryształy; t.t. 123°C (heksan); [cc]d 38.6 (cO.685, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3380, 3288, 2928, 2876 cm¹; ¹H-NMR (CeDs, 500 MHz): 7.54 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.59 (d, 1H, J=12.4 Hz), 3.33 (d, 1H, J=12.4 Hz), 3.31 (d, 1H, J=15.7 Hz), 2.61 (m, 2H), 2.49 (d, 1H, J=15.7 Hz), 2.25 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.32 (br, 2H); ¹³C-NMR (CeDe, 125 MHz): 147.2, 141.1, 133.1, 133.0, 132.9, 131.8, 127.0, 126.5, 123.6, 123.4, 75.7, 63.2, 49.2, 48.3, 38.1, 36.1, 22.1, 17.0, 16.6, 16.5; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C24H32N2: 348.2565; zmierzono: 348.2573. Analiza elementarna; obliczono: C, 82.70; H, 9.20; N, 8.00; zmierzono: C, 80.92; H, 9.16; N, 7.52.

Synteza (1 S,2/?)-N-metylo-1 ’-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydro-spiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-aminy 12a

W pierwszym etapie przeprowadzono alkilowanie związku 10 (370 mg, 1,15 mmol) chlorkiem pentametylobenzylu (678 mg, 3,45 mmol), zgodnie z procedurą użytą do syntezy związku aminy 13. Otrzymany produkt alkilowania rozpuszczono w 10 ml THF, dodano do roztworu glinowodorku litu (130 mg, 3,45 mmol) w 5 ml THF i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika do zaniku substratu (ok. 2 h, analiza TLC). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano ostrożnie 2 ml stężonego roztworu NaOH. Po 30 min intensywnego mieszania całość wlano do 10 ml wody i ekstrahowano CH2CI2 (3x20 ml). Połączone ekstrakty osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (MTBE/heksan/NH3, 30/70/0,5 obj./obj./obj.), a następnie rekrystalizowano z heksanu.

PL 232 395 Β1

Wydajność: 344 mg, 83%; bezbarwne kryształy; t.t. 164°C (heksan); [cc]d - (c 0.52, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3603, 3299, 2929, 2881 cm¹; ¹H-NMR (C₆D₆, 500 MHz): 7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (d, 1H, J=14.8 Hz), 3.48 (s, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.54 (d, 1H, J=14.8 Hz), 2.51 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.12 (s, 9H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 1H); ¹³C-NMR (CeDe, 125 MHz): 145.5, 142.0, 133.3, 133.2,

133.1, 132.0,127.0, 126.0, 124.7, 124.1,76.5,70.8,48.6,48.1,39.1,35.8, 35.7, 22.0, 16.9,16.7, 16.6; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C25H34N2: 362.2722; zmierzono: 362.2717. Analiza elementarna; obliczono: C, 82.80; H, 9.40; N, 7.70; zmierzono: C, 82.63; H, 9.56; N, 7.54.

Posługując się procedurą syntezy zawiązku 12a w analogiczny sposób otrzymano Ugandy 12b-d:

(1 S,2/?)-N-metylo-1 '-((2-metylonaftalen-1 -yl)metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyno]-1 -amina 12b

Wydajność 77%, olej; [ctjo 14.0 (c 1.02, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3307, 3046, 2927, 2786 cm¹; ¹H-NMR (CDCIs, 500 MHz): 8.45 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.87 (d, 1H, J=14.9 Hz), 3.46 (s, 1H), 2.93 (d, 1H, J=15.0 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.26 (m, 1H); ¹³C-NMR (CDCIs, 125 MHz): 144.6,141.8,

140.9, 135.0, 133.4, 132.6, 129.1, 128.6, 128.2, 127.4, 127.0, 126.2,

125.9, 125.1, 124.8, 124.6, 70.8, 65.3, 49.2, 46.9, 39.5, 35.5, 35.4, 22.2, 20.8; MS (El, HR) m/z: (M⁺) obliczono dla C25H28N2: 356.22525; zmierzono: 356.22607.

(1 S,2/?)-N-metylo-1 '-((2-etylonaftalen-1 -yl)metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyno]-1-amina 12c

Wydajność 75%, olej; [ctjo 14.1 (c 0.99, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3307, 3046, 2960, 2788 cm¹; ¹H-NMR (CDCIs, 500 MHz): 8.48 (m, 1H), 7.78 (m, 1H),

7.72 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.87 (d, 1H, J=14.5 Hz), 3.47 (bs, 1H), 2.94 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.25 (m, 4H); ¹³CNMR (CDCIs, 125 MHz): 141.8, 141.4,140.9, 133.5, 132.5, 131.4, 128.6,

128.2, 127.8, 127.6, 127.0, 126.2, 125.9, 125.4, 124.9, 124.7, 71.0, 65.3, 49.0, 46.2, 39.5, 35.3, 29.7, 26.8, 22.2, 16.2; MS (ESI, HR) m/z: (M+H⁺) obliczono dla C26H31N2: 371.24818; zmierzono: 371.24941.

(1 S,2/?)-1 '-((2,3-di-metylonaftalen-1 -yl)metylo)-N-metylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyno]-1-amina 12d

Wydajność 75%, olej; [ctjo 6.3 (c 1.06, CH2CI2); IR (CH2CI2): 3306, 3046, 2926, 2789 cm¹; ¹H-NMR (CDCIs, 500 MHz): 8.35 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.88 (d, 1H, J=15.0), 3.45 (bs, 1H), 2.94 (d, 1H, J=15.0), 2.73 (m, 1H), 2.50 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 1H); ¹³C-NMR (CDCIs, 125 MHz): 144.4,

141.9, 140.9, 135.4, 135.3, 132.3, 132.1, 128.5, 127.7, 127.6, 126.9,

126.2, 125.1, 124.9, 124.8, 124.6, 79.5, 73.0, 65.3, 51.4, 49.2, 41.8, 37.7, 24.6, 24.0, 18.9.

Przykładowe zastosowanie związków według wynalazku w syntezie asymetrycznej

I. Asymetryczne acylowanie mezo dioli

Ogólna procedura asymetrycznego acylowania mezo-1,2-dioli

Chiralną diaminę (0,016 mmol) mieszano z bezwodnym CuCh (2,0 mg, 0,015 mmol) w 1,2 ml chlorku metylenu do momentu otrzymania klarownego, barwnego roztworu (4-24 h). Otrzymany w ten sposób kompleks dodano do roztworu 1,2-diolu (0,5 mmol) w 4 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu i całość schłodzono do -78°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano diizopropyloetyloaminę (170 μΙ, 1,0 mmol) i chlorek benzoilu (130 μΙ, 1,2 mol). Reakcję prowadzono do zaniku substratu (1-3 doby; analiza TLC), dodano 2 ml 0.1 M kwasu cytrynowego i po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej ekstrahowano octanem etylu (3x10 ml). Połączone warstwy organiczne prze-

PL 232 395 Β1 myto dwukrotnie, na przemian 0,1 M kwasem cytrynowym i solanką, fazę organiczną osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (AcOEt/heksan). Nadmiary enancjomeryczne oznaczano przy użyciu HPLC na chiralnej kolumnie AS-H (eluent: heksan//PrOH-90/10; przepływ: 1 ml/min; dł. fali 254 nm).

Uzyskane rezultaty przedstawione są w tabeli 1.

Tabela 1

mezo-diol	Ugand	wydajność [%]	ee * [%1
\^OH '^OH	8a 8b 8c	76 88 76	82 67 75
er	8a 8b 8c	96 54 55	84 54 64

³ główny enancjomer posiada konfigurację (1S, 2R)

Produkt Czas retencji [min]

7.4 (1S, 2R), 14.1 (1R, 2S) ,OBz

6.9 (1S, 2R); 9.4 (1R, 2S)

5.5 (2S, 3R); 8.1 (2R, 3S)

10.0 (1S, 2R); 11.7 (IR, 2S)

II. Asymetryczna reakcja nitroaldolowa (Henry’ego)

Ogólna procedura reakcji nitroaldolowej

Chiralną diaminę (0,05 mmol) mieszano z Cu(OAc)2*H2O (0,05 mmol) w 2 ml chlorku metylenu do momentu otrzymania klarownego, barwnego roztworu (4-24 h), a następnie całość przesączono przez cienką warstwę celitu i zatężono. Wygenerowany w ten sposób kompleks rozpuszczono w 2 ml rozpuszczalnika (i-PrOH/THF 4/1), schłodzono do odpowiedniej temperatury (patrz Tabela 2), dodano MeNC>2 (5 mmol), Et3N (0,05 mmol, w postaci 5% obj./obj. roztworu w /PrOH) i aldehyd (0,5 mmol). Reakcję prowadzono do zaniku substratu (analiza TLC), następnie dodano 2 ml nasyconego roztworu NHćCI, wlano do 5 ml wody i ekstrahowano CH2CI2 (3x10 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (AcOEt/heksan). Nadmiary enancjomeryczne oznaczano za pomocą HPLC (Tabela 3).

RCHO +

MeNO₂

Lig. 7c lub 12a/ Cłj(OAcfe · H₂O _ EtąN /PrOH/THF, 4/1

OH _r^NO₂

PL 232 395 Β1

Uzyskane wyniki dla dwóch wybranych ligandów przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

a) Reakcję prowadzono w -40°C; b) Reakcję prowadzono w -50°C

Lig. 7C Lig. 12a (temp, -20°C) (temp. -40°C)

Czas Wyd.	ee [%]	KU HU	Czas	Wyd.	ee[%],
[h]	[%]	<S)		[h]	[%]	(«)
48	68	93.4	Benzaldehyd	24	84	98.7
72	33	97.3^a	36	65	98.9^b
24	64	88.5	2-nitro- benzaldehyd 2-bromo- benzaldehyd	24	75	75.6

72	90	91.7	24	89	95.5
24	86	93.7	2-metoksy- benzaldehyd	24	88	98.9
48	78	94.1	3,4-dimetoksy-	24	96	98.4
	benzaldehyd
48	72	95.3	aldehyd furfurylowy	24	75	95.0
48	94	85.3	1-naftyloaldehyd	24	90	88.7
72	63	92.6	3-fenylo- propionaldehyd	24	65	98.1
96	51	92.9	2-metylo- propionaldehyd	72	58	98.4
96	56	94.3	aldehyd Walerianowy	48	78	98.4
96	50	90.7	cykloheksano- karboksyaldehyd	24	66	96.8

Czasy retencji enancjomerów R i S produktów reakcji Henry’ego nitrometanu z aldehydami aromatycznymi i alifatycznymi (Lai, G.; Guo, F.; Zheng, Y.; Fang, Y.; Song, H.; Xu, K.; Wang, S.; Zha, Z.; Wang, Z. Chem. Eur. J. 2011, 17, 1114) przedstawiono w tabeli 3.

PL 232 395 Β1

Tabela 3

Substrat	Kolumna	Eluent Heks:/PrOH	Przepływ [mt/min]	Dł. fali [nm]	Czas retencji [mini
(H)	(S)
Benzaldehyd	OD-H	85:15	1.0	215	10.2	12.3
2-Nitro-benzaldehyd	OD-H	90:10	1.0	215	16.0	18.5
2-Bromo-benzaldehyd	OD-H	95:5	0.5	215	29.7	33.3
2-Mctoksy-benzaldchyd	OD-H	90:10	0.8	215	14 3	166
3,4-Dimeloksy-benzaldehyd	OD-H	85:15	0.8	215	23.5	31.9
Aldehyd furfurylowy	OJ-H	90:10	1.0	215	23.6	29.3
1-Naftyloaldehyd	OD-H	90:10	0.8	215	16.6	24.4
3-Fenylo-propionaldehyd	AD-H	95 5	0.7	215	11.4	14.3
2-Metylo-propionaldehyd	OD-H	98:2	0.5	210	33.1	37.2
Aldehyd Walerianowy	AD-H	98: 2	0.8	215	29.7	39.4
Cykloheksano- karboksyaldehyd	AD-H	95: 5	0.7	215	19.8	21 4

Zastrzeżenia patentowe

Claims

w którym

R¹ oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, ugrupowanie CH2R', w którym R’ stanowi grupę arylową zawierającą od 6 do 10 węgli w układzie aromatycznym, przy czym gdy ilość węgli w układzie aromatycznym wynosi 6, to R’jest grupą fenylową posiadającą w pierścieniu podstawniki w ilości od 0 do pięciu, wybrane z grupy obejmującej: n-alkil lub izoalkil w ilości od 0 do pięciu, przy czym ilość węgli w łańcuchu alkilowym lub izoalkiliowym wynosi od 1 do 3, gdy ilość węgli w układzie aromatycznym wynosi 10, to R’ jest grupą naftylową, posiadającą w pierścieniu podstawniki alkilowe w ilości od 0 do dwóch w pozycjach 2 lub 3, lub 2 i 3, zawierające od 1 do 2 węgli w łańcuchu węglowym, korzystnie naftyl, 2-metylonaftyl, 2,3-dimetylonaftyl lub 2-etylonaftyl;

X oznacza wiązanie bezpośrednie lub brak wiązania, przy czym gdy X oznacza wiązanie bezpośrednie, to R², R³ są jednakowe lub różne i stanowią podstawnik wybrany z grupy obejmującej dwuwartościową grupę metylenową (-CH2-), oksyetylenową (-OCH2CH2), łączącymi się w pierścień heterocykliczny pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy, zawierający atom azotu, albo atom tlenu, albo ich kombinację lub R², R³ łączą się z grupą arylową zawierającą od 6 do 10 węgli w układzie aromatycznym, przy czym R², R³ łączą w pozycji 1,2 lub 1,8 z układem aromatycznym:

PL 232 395 B1 gdy X oznacza brak wiązania bezpośredniego, to R², R³ są jednakowe lub różne i stanowią podstawnik wybrany z grupy obejmującej: atom wodoru, etyl lub metyl.

R⁴, R⁵ są jednakowe i oznaczają atom wodoru,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ są jednakowe i oznaczają atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wybrany z grupy obejmującej następujące związki:

2-((1 S,2R)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1-ylo)izoindolina,

4-((1 S,2R)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyn]-1-ylo]morfolina, (1S,2R)-1-(piperydyn-1-ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyna], (1S,2R)-1-(1H-benzo[de]izochinolin-2(3H)-ylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyna],

2-((1 S,2R)-1 ’-metylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyn]-1-ylo)izoindolina, (1S,2R)-1’-benzylo-N-etylo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-amina, (1 S,2R)-N-etylo-1'-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno-1-amina, (1 S,2R)-N-metylo-1’-(naftalen-1-yl-metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-amina, (1 S,2R)-N-etylo-1’-(2,4(6-triizopropylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-amina, (1S,2R)-N-metylo-1 ’-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-amina, (1 S,2R)-N-metylo-1 ’-((2-metylonaftalen-1 -yl)metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyno]-1 -amina, (1 S,2R)-N-metylo-1’-((2-etylonaftalen-1-yl)metylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1 -amina, (1S,2R)-1’-((2,3-di-metylonaftalen-1-yl)metylo)-N-metyfo-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2'-pirolidyno]-1-amina, (1S,2R)-1’-(2,3,4,5,6-pentametylobenzylo)-1,3-dihydrospiro[indeno-2,2’-pirolidyno]-1-amina.
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do syntezy asymetrycznej z wykorzystaniem chiralnych katalizatorów.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że do reakcji acylowania mezo dioli.
5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że do reakcji nitroaldolowej.