CN103232455A

CN103232455A - 一种西他列汀的工业化生产方法

Info

Publication number: CN103232455A
Application number: CN201310174344XA
Authority: CN
Inventors: 刘钦松; 陈世杰; 王绍文; 张丛丛; 刘孟刚; 郭宝柱
Original assignee: LIAOCHENG JIUZHOU HEGU BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: LIAOCHENG JIUZHOU HEGU BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2013-05-14
Filing date: 2013-05-14
Publication date: 2013-08-07

Abstract

本发明涉及一种西他列汀的工业化生产方法，以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪为起始原料，所述方法包括：(1)所述7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪在催化量的(1，5环辛二烯)二氯化钌及S-(-)-1，1，-联萘-2，2，-二苯膦存在下发生不对称催化氢化反应生成的西他列汀游离碱ee＞95％；(2)在甲基叔丁基醚中与磷酸成盐制得西他列汀，ee＞99％，完全达到临床用药要求；由于所使用的催化剂价格较低廉且用量仅0.2mol％，成本较低，适于工业化生产。

Description

一种西他列汀的工业化生产方法

技术领域

本发明涉及一种西他列汀的工业化生产方法。

背景技术

西他列汀(sitagliptin)是FDA批准上市的一种新型抗II型糖尿病药物，是第一个用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂药物，西他列汀作用机制不同于以往的口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平，临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少；西他列汀(sitagliptin)结构式如图1所示。

目前关于西他列汀的合成尤其是其游离碱的合成存在成本高、操作复杂等缺陷，无法大规模生产；西他列汀游离碱结构式如图2所示。

wo2005020920及wo2005097733公开了以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪为起始原料，以铑和铱等贵金属的二茂铁类手性配体络合物为手性催化剂对双键进行催化加氢还原可得到高手性纯度的西他列汀游离碱，反应方程式如图3所示。

该方法简单、易操作，但昂贵的金属催化剂不易回收，不能套用，导致西他列汀游离碱的生产成本非常高，不适合工业化生产。

CN201010126341公开了以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪在pd/c催化剂形成硼氢化物存在下发生加氢反应生成混旋西他列汀游离碱，再用拆分剂D-酒石酸拆分，获得R-西他列汀酒石酸盐，中和R-西他列汀酒石酸盐后得到高手性纯度的西他列汀游离碱反应方程式如图4所示。

该工艺方法简单、易操作、也无需使用昂贵的手性金属催化剂，但是因产物手性纯度较低，需使用手性拆分剂进行拆分，工艺较复杂，收率较低，该工艺用于工业化生产仍有一定难度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种西他列汀的工业化生产方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种西他列汀的工业化生产方法以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪为起始原料，其特征在于，所述7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪在催化量的(S)-联萘二苯膦及三氯化钌存在下发生不对称催化氢化反应，生成高光学纯度的西他列汀游离碱ee＞95％；在甲基叔丁基醚中上述所制得的高光学纯度的西他列汀游离碱与磷酸成盐制得西他列汀，ee＞99％。

上述制备方法用化学反应方程式表示如图5所示。

根据本发明的进一步实施方案：其特征在于，所述不对称加氢反应在温度-10℃-90℃，优选45-65℃；氢化压力20psi-1500psi，优选80psi-200psi；反应时间12-36h，优选20-30h；催化剂(S)-联萘二苯膦的用量为0.01mol-10mol/％，优选0.05mol-0.4mol/％及三氯化钌的用量为0.01mol-10mol/％，优选0.05mol-0.4mol/％及在如下溶剂中进行；所述催化加氢反应在如下溶剂中进行，如低沸点：甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、三氟乙醇以及四氢呋喃，甲基叔丁醚及其上述溶剂的混合物，优选甲醇及乙醇；结晶温度为0-15℃，优选0-5℃，磷酸浓度为0.1-1mol/l，优选0.3-0.6mol/l。

本发明与现有技术相比有如下优点：

本发明提供了一种西他列汀的工业化生产方法，使用S-(-)-1，1，-联萘-2，2，-二苯膦手性配体制备的手性钌金属催化剂，在大大降低成本的同时制得了高手性纯度的西他列汀，省去了用非手性催化剂和非手性还原剂如pd/c、硼氢化物等氢化需用手性拆分剂拆分的繁杂处理过程，结合了用手性贵金属催化剂催化氢化产物手性纯度高、收率高，和用非手性催化剂和非手性还原剂如pd/c、硼氢化物等氢化成本较低的优点；去除了用昂贵的二茂链类手性配体制备的手性贵金属催化剂成本高，及用用非手性催化剂和非手性还原剂，如pd/c、硼氢化物等氢化产物手性纯度较低，需用手性拆分剂拆分工艺较复杂及收率较低的缺点。

附图说明

图1是西他列汀结构示意图；

图2是西他列汀游离碱结构示意图；

图3是高手性纯度的西他列汀游离碱结构示意图；

图4是中和R-西他列汀酒石酸盐后得到高手性纯度的西他列汀游离碱反应示意图；

图5是高光学纯度的西他列汀游离碱与磷酸成盐制得西他列汀示意图。

具体实施方式：

(1)手性催化剂的制备：在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入(1，5环辛二烯)二氯化钌165.3mg(0.59mmol)及S-(-)-1，1，-联萘-2，2，-二苯膦367.4mg(0.59mmol)，脱氧甲醇200ml，混合物在室温下搅拌一小时备用。

(2)西他列汀游离碱的制备：往4l高压反应釜中加入7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪118g(0.29mol)及脱氧甲醇l搅拌下用氮气置换3次，加入(一)中制备的手性催化剂溶液，搅拌下再用氮气置换3次，关闭所有阀门，缓缓升温至50℃，打开氢气阀门，缓缓通入氢气至氢气压力升至150psi保持该压力保温反应12-36h，中间取样用HPLC分析至反应完全，HPLC＞93％，ee＞95％。

(3)放空后，反应液减压浓缩至无馏出物为止，降至室温，加入甲基叔丁基醚295ml及0.5M磷酸622ml，搅拌半小时后静置分层，加入3N氢氧化钠229ml至水层，搅拌半小时后加入甲基叔丁基醚1180ml，搅拌半小时后静置分层，有机层减压浓缩至无馏出物为止，加入75℃左右的甲苯1180ml，搅拌充分溶解后缓缓降温至0℃左右，保温5-10h，出现大量白色固体，过滤，真空干燥得西他列汀86g，收率72.8％，HPLC纯度＞99％，ee＞99％。

Claims

1.一种西他列汀的工业化生产方法，以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪为起始原料，其特征在于所述7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3，α]并吡嗪在催化量的(S)-联萘二苯膦及三氯化钌存在下发生不对称催化氢化反应生成高光学纯度的西他列汀游离碱ee＞95％；在甲基叔丁基醚中，上述所制得的高光学纯度的西他列汀游离碱与磷酸成盐制得西他列汀，ee＞99％。

2.根据权利要求1所述的一种西他列汀的工业化生产方法，其特征在于：所述不对称加氢反应在温度-10℃-90℃，优选45-65℃；氢化压力20psi-1500psi，优选80psi-200psi；反应时间12-36h，优选20-30h；催化剂S-(-)-1，1，-联萘-2，2，-二苯膦的用量为0.01mol-10mol/％，优选0.05mol-0.4mol/％及三氯化钌的用量为0.01mol-10mol/％，优选0.05mol-0.4mol/％及在如下溶剂中进行。

3.根据权利要求1所述的一种西他列汀的工业化生产方法，其特征在于：所述催化加氢反应在如下溶剂中进行，如低沸点：甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、三氟乙醇以及四氢呋喃，甲基叔丁醚及其上述溶剂的混合物，优选甲醇及乙醇。

4.根据权利要求1所述的一种西他列汀的工业化生产方法，其特征在于：结晶温度为0-15℃，优选0-5℃，磷酸浓度为0.1-1mol/l，优选0.3-0.6mol/l。