CN113461655A - 一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad1的制备方法 - Google Patents

一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质tgad1的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用替卡格雷关键光学活性中间体TGA制备其异构体杂质TGAD1的方法。该方法经过Cbz保护、氧化反应、还原反应、酯化反应、脱保护反应等步骤制备得到TGAD1，该方法反应条件简单温和、后处理方便、具有较高的精制收率和纯度，制备所得样品可进一步用作替卡格雷中间体的杂质对照品，有利于提高替卡格雷的质量控制。

Description

一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法。
背景技术
药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的限量要求，极有可能造成药物的外观性状、理化参数发生改变，甚至影响药物的稳定性，使药物活性降低而毒副作用增加，严重危害药物的产品质量和患者的用药安全。
替卡格雷是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，其关键手性中间体TGA结构如下所示：
Figure BDA0003207613400000011
TGA有四个手性中心，在实际合成过程中和储藏过程中会产生多种异构体杂质，为了提高产品质量和患者的用药安全，定向合成出异构体杂质对照品变得十分重要。
目前尚无以TGA为起始原料制备异构体杂质TGAD1的相关报道。
Figure BDA0003207613400000012
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，该方法具有反应条件简单温和、精制收率和纯度高等优点。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供了一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003207613400000021
(1)TGA在碱性试剂存在下，经过Cbz保护得到化合物11；
(2)化合物11通过氧化反应将羟基氧化为羰基得到化合物12；
(3)化合物12通过不对称还原反应得到化合物13；
(4)化合物13发生酯化反应得到化合物14；
(5)化合物14发生脱保护反应，脱去苄氧基羰基保护基得到化合物15；
(6)化合物15发生氧化反应得到化合物16；
(7)化合物16通过不对称还原反应制得TGAD1；
进一步的，所述步骤(1)中使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾中的一种或几种，优选碳酸钾；碱性试剂与TGA的摩尔比为1.5:1～2.5:1，优选2:1；所述步骤(1)中使用的保护剂为氯甲酸苄酯，保护剂与TGA的摩尔比为1.4:1～1.6:1，优选1.5:1；
进一步的，所述步骤(2)中使用的氧化剂为TEMPO-次氯酸钠、TEMPO-次溴酸钠或TEMPO-二醋酸碘苯，优选TEMPO-次氯酸钠；所述步骤(2)中使用的反应溶剂为乙腈-水、四氢呋喃-水或二氯甲烷-水，优选二氯甲烷-水；所述步骤(2)的反应温度不超过15℃，优选不超过10℃；
进一步的，所述步骤(3)中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝或乙硼烷，优选硼氢化钠；还原剂与化合物12的摩尔比为1.4:1～1.6:1，优选1.5:1；所述步骤(3)中使用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；
进一步的，所述步骤(5)中使用的脱保护剂为H2/Pd-C、H2/Pd(OH)2、H2/PdCl2、HCOOH/Pd-C、NH2NH2/Pd-C或环己烯/Pd-C，优选H2/Pd-C；
进一步的，所述步骤(6)中使用的氧化剂为钨酸钠-双氧水、钨酸钾-双氧水、钨酸铵-双氧水、硝酸钨-双氧水或硫酸钨-双氧水，优选钨酸钠-双氧水；所述步骤(6)的反应温度不超过50℃，优选不超过45℃；
进一步的，所述步骤(7)中使用的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、H2/Pd-C或锌粉/醋酸，优选氢化铝锂；氢化铝锂与化合物16的摩尔比优选1:1；所述步骤(7)的反应温度不超过35℃，优选不超过30℃；
进一步的，本发明提供的TGAD1的制备方法还包括如下纯化步骤：
(8)将TGAD1与氯甲酸苄酯反应得到化合物17并纯化；
(9)化合物17脱保护得到精制TGAD1；
进一步的，所述步骤(9)中使用的脱保护剂为H2/Pd-C、H2/Pd(OH)2、H2/PdCl2、HCOOH/Pd-C、NH2NH2/Pd-C或环己烯/Pd-C，优选H2/Pd-C；
本发明还提供了一种经上述制备方法得到的替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1在作为杂质对照品中的应用。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：提供了一种全新的替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，该方法反应条件简单温和、后处理方便、具有较高的精制收率和纯度，制备所得样品可进一步用作替卡格雷中间体的杂质对照品。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)将TGA(80g,0.4624mol)溶于250mL四氢呋喃，加入200mL水，加入碳酸钾(127.62g,0.9248mol)。搅拌溶清，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(118.33g,0.6936mol)，滴毕室温搅拌5min，原料完全转化，分层，加入150mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层。无水硫酸钠干燥，浓缩，得到110g产物(HPLC:95％)；
Figure BDA0003207613400000041
(2)将式11化合物(100g,0.3256mol)、溴化钠(16.75g,0.1628mol)、碳酸氢钠(32.8g，0.3905mol)、TEMPO(763mg,4.884mmol)、加入5000mL三口瓶中，加入1L二氯甲烷和1L水，搅拌溶清。降温至0℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液(8％w,800mL)，控制温度不超过10℃。滴毕，保温10分钟。TLC检测，碘显，原料完全转化。展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1。加入100g亚硫酸钠固体，搅拌10分钟淬灭反应。分层，加入500mL二氯甲烷萃取水层，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得橘红色固体。向反应瓶中加入40mL乙酸乙酯，回流溶清，降温至50℃，缓慢加入500mL正己烷，滴加过程有固体析出，滴毕，自然降温至室温，搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼用少量正己烷漂洗，45℃鼓风干燥4小时，得白色固体85g(HPLC:98％)，收率85％。
Figure BDA0003207613400000042
(3)将式12化合物(65g,0.2130mol)溶于650mL甲醇，降温至0℃。分批加入硼氢化钠(12.1g,0.3198mol)，有气泡产生，控制温度不超过10℃。加毕，室温搅拌10分钟。TLC检测，碘显，原料完全转化。展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1。加入水淬灭反应，反应液旋蒸至不滴，水层用乙酸乙酯(300mL*3)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。将有机层旋干，加入正己烷打浆过夜。抽滤，少量正己烷漂洗滤饼。45℃鼓风干燥4小时，得白色固体62g(HPLC:95％)，收率95％。
Figure BDA0003207613400000051
(4)将式13化合物(60g,0.1954mol)溶于600mL二氯甲烷中，加入三乙胺(39.5g,0.3904mol)，室温搅拌下加入乙酸酐，加毕，回流24h。TLC检测，原料完全转化。展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝2:1。加入500mL饱和碳酸氢钠，室温搅拌30min淬灭反应。分层，水层用500mL二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得棕色油状物81g(直接下一步，成肟后纯化)。
Figure BDA0003207613400000052
(5)将式14化合物(81g粗品)溶于600mL甲醇中，加入6g 10％Pd/C，氢气置换三次，室温搅拌过夜。TLC检测，碘显，原料完全转化。展开剂为二氯甲烷:甲醇＝5:1。抽滤，滤饼用100mL甲醇漂洗，旋干得淡黄色油状物64g。(直接下一步，成肟后纯化)。
Figure BDA0003207613400000053
(6)将式15化合物(64g粗品)溶于600mL甲醇和60mL水中，加入钨酸钠(114.7g,0.3904mol)，搅拌溶清，冰水浴降温，滴加双氧水(19.92g，0.5856mol)，控制温度不超过45℃，加毕，室温搅拌4h。TLC检测，高锰酸钾显色，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝5:1并加一滴三乙胺。加入250mL水，113g亚硫酸铵，室温搅拌30min，控制温度不超过45℃，淀粉碘化钾试纸显色。旋蒸至不滴，500mL二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，60mL甲叔醚打浆，加入60mL正己烷，搅拌析晶1h。抽滤，50mL正己烷漂洗滤饼，50℃鼓风干燥，得淡黄色粉末30g(HPLC:94％)。
Figure BDA0003207613400000061
(7)将氢化铝锂(4.64g,0.1223mol)悬浮于四氢呋喃(60mL)中，氮气保护，降温至0℃，滴加60mL式16化合物(28g,0.1223mol)的四氢呋喃溶液，控制温度不超过30℃。滴毕，室温搅拌24小时。TLC检测，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝3:1。降温至0℃，依次滴加80mL乙酸乙酯、80mL10％氢氧化钠水溶液、280mL水淬灭反应。产生大量气泡，剧烈放热，控制温度不超过30℃。滴毕，室温搅拌30min，抽滤，滤饼用300mL四氢呋喃漂洗，至漂洗液中无产品；滤液旋干得TGAD1粗品油状物33g。
Figure BDA0003207613400000062
(8)将TGAD1(33g粗品)溶于330mL四氢呋喃，加入50mL水，加入碳酸钾(33.5g，0.2423moL)。搅拌溶清，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(35.86g,0.2102mol)，滴毕室温搅拌5min，原料完全转化，分层，用150mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层。无水硫酸钠干燥。柱层析，条件：正己烷乙酸乙酯3:1→正己烷乙酸乙酯2:1→正己烷乙酸乙酯3:2梯度洗脱，得式17化合物12g(HPLC:96％)。
Figure BDA0003207613400000063
(9)将式17化合物(10g,0.03257mol)溶于100mL甲醇中，加入1g 10％Pd/C，氢气置换三次，室温搅拌过夜。TLC检测，碘显，原料完全转化。展开剂为二氯甲烷:甲醇＝3:1。抽滤，滤饼用50mL甲醇漂洗，旋干得无色油状物5.5g。加入500mL正己烷打浆，白色固体抽滤，真空干燥得5.2g白色固体(光学纯度为99.2％)，为TGAD1精制品，一步反应收率为92.3％。
MS:m/z＝174.2(M+H+)；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ4.66(t,1H),4.34(d,1H),4.15(m,1H),3.53(m,1H),2.21-2.05(m,2H),1.39(s,3H),1.24(s,3H)。
Figure BDA0003207613400000071
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0003207613390000011
(1)TGA在碱性试剂存在下，经过Cbz保护得到化合物11；
(2)化合物11通过氧化反应将羟基氧化为羰基得到化合物12；
(3)化合物12通过不对称还原反应得到化合物13；
(4)化合物13发生酯化反应得到化合物14；
(5)化合物14发生脱保护反应，脱去苄氧基羰基保护基得到化合物15；
(6)化合物15发生氧化反应得到化合物16；
(7)化合物16通过不对称还原反应制得TGAD1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾中的一种或几种，碱性试剂与TGA的摩尔比为1.5:1～2.5:1；所述步骤(1)中使用的保护剂为氯甲酸苄酯，保护剂与TGA的摩尔比为1.4:1～1.6:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的氧化剂为TEMPO-次氯酸钠、TEMPO-次溴酸钠或TEMPO-二醋酸碘苯；所述步骤(2)中使用的反应溶剂为乙腈-水、四氢呋喃-水或二氯甲烷-水；所述步骤(2)的反应温度不超过15℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝或乙硼烷，还原剂与化合物12的摩尔比为1.4:1～1.6:1；所述步骤(3)中使用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中使用的脱保护剂为H2/Pd-C、H2/Pd(OH)2、H2/PdCl2、HCOOH/Pd-C、NH2NH2/Pd-C或环己烯/Pd-C。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中使用的氧化剂为钨酸钠-双氧水、钨酸钾-双氧水、钨酸铵-双氧水、硝酸钨-双氧水或硫酸钨-双氧水；所述步骤(6)的反应温度不超过50℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中使用的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、H2/Pd-C或锌粉/醋酸；所述步骤(7)的反应温度不超过35℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下纯化步骤：
(8)将TGAD1与氯甲酸苄酯反应得到化合物17并纯化；
(9)化合物17脱保护得到精制TGAD1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)中使用的脱保护剂为H2/Pd-C、H2/Pd(OH)2、H2/PdCl2、HCOOH/Pd-C、NH2NH2/Pd-C或环己烯/Pd-C。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法得到的替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1在作为杂质对照品中的应用。
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