CN105481823A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛关键中间体的合成方法，特别设计替格瑞洛关键中间体2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的化学合成方法。该方法以(1R,4S)-4(苄氧基)-2-烯基环戊酸为起始原料，通过酰胺化、烯烃氧化、环化、霍夫曼反应、脱保护以及醚化反应等步骤得到目标化合物。该方法原料价廉易得，工艺简单，反应过程易于操作，收率高，适合工业化大批量生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛关键中间体2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的化学合成方法。
背景技术
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病统称，是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。
替格瑞洛（英文名Ticagrelor），化学名(1S,2S,3R,5S)-3-[7-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物。该药由阿斯利康公司研发，是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，用于急性冠脉综合征，可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率。该药分别于2010年和2011年通过了欧盟药品管理局和美国食品药品管理局的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已在我国上市。
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究及其多项亚组研究的验证和支持。2009年欧洲心脏病学会年会上，瑞典乌普萨拉临床研究中心瓦伦廷（Wallentin）教授在研究发布报告中指出，替格瑞洛具有比目前标准方案更好的疗效，可显著降低患者心血管事件发生率，而不增加大出血。更重要的是，替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低心血管死亡和总病死率。
替格瑞洛的制备方法已有很多报道，如WO2010030224、WO2012142983、CN102731467、CN103288836、CN103360396等专利分别报道了通过不同途径合成替格瑞洛的方法。通过对已公开合成线路以及制备方法研究发现，在已知的替格瑞洛制备方法中，2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇为其关键中间体之一。
2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇分子式为C10H19NO4，CAS号为274693-55-9，分子量为217.2，化学结构式为：
关于2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成已有文献报道。
专利CN103588751B报道了一种以(1R,2R,3S,4S)-rel-1,2:3,4-二环氧环戊烷为起始原料，通过开环、氨解、丙缩酮化和拆分等步骤得到目标产物2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法，其合成路线见下式：
专利CN103539773B公开了一种以(3aR,4S,6R,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-4氢-3aH-环戊烷-1,3-二氧环戊烯-4-氨基甲酸苄酯为起始原料，经过烷基化、催化加氢脱保护得到目标产物2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法，其合成路线见下式路线一。该专利同时报道了一种以(3aR,4S,6R,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-4氢-3aH-环戊烷-1,3-二氧环戊烯-4-氨基为起始原料，经过氨基保护、烷基化、脱保护等反应得到目标产物2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法，其合成路线见下式路线二。
专利CN104610220B公开了一种以对甲基苯磺酰氯为起始原料，经过盐酸羟胺取代、环化、氧化、丙酮叉保护、催化加氢、酯化、还原、脱保护等反应得到目标产物2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法，其合成路线见下式：
文献《合成化学》2015年第23卷第9期880-882页报道了一种以(3aR,4S,6R,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基-4氢-3aH-环戊烷-1,3-二氧环戊烯-4-氨基甲酸苄酯为起始原料，经烯丙基取代、双键双羟基化、Smith降解、脱保护基反应，合成了替格瑞洛关键中间体2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法，其合成路线见下式：
综上所述，目前对替格瑞洛中间体2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成已有较多研究报道，但均存在诸多缺陷，如原料难得、合成步骤过长、合成工艺不稳定、产率较低、产物纯度低、拆分难度大、环境污染严重等，这些不利因素限制了替格瑞洛中间体2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的工业化生产。
发明内容
针对现有的存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一种新的替格瑞洛关键中间体的合成方法。该方法原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高，适宜工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下
一种替格瑞洛关键中间体的合成方法，该方法的合成路线如下所示：
该方法包含如下步骤：
第一步，化合物1在N,N'-羰基二咪唑的作用下与氨水反应发生氨解反应得化合物2；
第二步，化合物2经过氧化反应得化合物3；
第三步，化合物3经过环化反应得化合物4；
第四步，化合物4通过霍夫曼反应得化合物5；
第五步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氢脱保护得化合物6；
第六步，化合物6在碱性作用下经过醚化反应得目标产物7。
作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第二步反应中，所述氧化反应采用阳离子交换树脂作为催化剂；采用双氧水作为氧化剂。
作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第二步反应中，所述氧化反应采用阳离子交换树脂为Ag型、Mn型、K型、Fe型、Co型中的任一种。
作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第四步反应中，所述霍夫曼反应采用水作为溶剂。
作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第六步反应中，所述醚化反应所用碱为强碱。
作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第六步反应中，所述醚化反应所用强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
作为本发明技术方案的进一步优化，在上述第六步反应中，所述醚化反应采用2-卤代乙醇作为醚化试剂。
作为本发明技术方案的进一步优化，前述2-卤代乙醇选自2-氯代乙醇、2-溴代乙醇、2-碘代乙醇中的任一种，优选为2-溴代乙醇。
作为本发明技术方案的进一步优化，该方法包含如下步骤：
第一步，化合物1溶于二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑，室温搅拌后，冰浴下加入氨水，滴加完毕后置室温下反应，反应结束后向反应液中加入水萃取收集有机层，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液，得化合物2；
第二步，在反应容器中加入化合物2、Mn型阳离子交换树脂催化剂，然后加入过氧化氢溶液，滴加完毕后，升温至70oC，搅拌6h，反应结束后，加入饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，过滤除去Mn型阳离子交换树脂，收集滤液，以乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液得黄色油状液体，柱层析纯化得化合物3；
第三步，室温下将化合物3、对甲苯磺酸、2,2-二甲氧基丙烷、无水甲醇混合后在60oC下搅拌1.5h，加入2,2-甲氧基丙烷、环己烷，54oC下搅拌3h后停止反应，反应结束后，减压除去溶剂，得红色油状物，向红色油状物中加入二氯甲烷，有机层以饱和碳酸钾洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得浅红色油状物，柱层析纯化得化合物4；
第四步，冰浴条件下，将氢氧化钠溶于水，逐滴加入液溴，滴加完毕后，置冰浴条件下搅拌，加入化合物4，加料完毕后冰浴条件下搅拌20min，升温至90oC，反应2h，反应结束后，向反应液中加入水，萃取，收集有机层，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液，柱层析纯化得化合物5；
第五步，将化合物5溶于无水乙醇，加入5%Pd/C，室温下H2加压夜反应，反应停止后，硅藻土过滤除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得化合物6；
第六步，室温下将化合物6溶于四氢呋喃，加入叔丁醇钾，逐滴加入2-溴乙醇，加料完毕后室温下过夜反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，水层以乙酸乙醇萃取，收集有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂得黄色油状物，柱层析纯化得目标产物7。
相对于现有技术，本发明的2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的合成方法以便宜易得的(1R,4S)-4(苄氧基)-2-烯基环戊酸为起始原料，合成步骤简洁，合成条件温和，合成过程易于控制，产率高，适于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体例详细的解释本发明，该实施例仅对于本发明的技术方案进行解释说明，本发明不限于以下实施例。
实施例1化合物2的合成
化合物1（41.2g）溶于二氯甲烷（400ml）中，然后加入N,N'-羰基二咪唑（38.8g），室温搅拌1h后，冰浴下逐滴加入质量分数28%的氨水（160ml），滴加完毕后，室温下反应2h。反应结束后，向反应液中加入200ml水，萃取，收集有机层，水洗（200ml×2），饱和碳酸氢钠洗（200ml×1），饱和食盐水洗（200ml×1），无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压蒸除溶液，得到黄色油状液体41.2g，收率94.8%。
1HNMR(400Hz,CDCl3):δ.7.27(s,5H),5.54(m,2H),4.60(s,2H),3.55-3.52(m,1H),3.18-3.15(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.23-2.18(m,1H)。
实施例2化合物3的合成
在圆底烧瓶中加入化合物2（38.5g）以及Mn型D001树脂（属于阳离子交换树脂）催化剂（15g），然后逐滴加入20%过氧化氢溶液（15.3g），滴加完毕后，将反应升高至70oC，搅拌6h。反应结束后，加入饱和Na2S2O3溶液(150ml)淬灭反应。过滤除去Mn型D001树脂，收集滤液，以乙酸乙酯萃取（500ml×3），收集有机层，水洗（500ml×2），饱和食盐水洗（500ml×1），无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压蒸除溶液，得到黄色油状液体，经柱层析纯化（200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇=5:1作为洗提液），得到白色固体38.5g，产率88.3%。
1HNMR(400Hz,CDCl3):δ.7.30(s,5H),4.58(s,2H),3.59-3.57(m,1H),3.46-3.43(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.23-2.09(m,2H)。
实施例3化合物4的合成
在室温下将化合物3（30.4g）、对甲苯磺酸（60mg）、2,2-二甲氧基丙烷（28g）、无水甲醇84mL混合后在60oC下搅拌1.5h后可观察后反应液变为深红色，加入2,2-甲氧基丙烷（14g）以及环己烷90mL，在54oC下搅拌3h后停止反应。反应结束后，减压除去溶剂，得到红色油状物。向该油状物中加入200ml二氯甲烷，有机层以饱和碳酸钾洗（200ml×2），饱和食盐水洗（200ml×2），无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压除去溶剂，得到浅红色油状物，经柱层析纯化（200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇=10:1作为洗提液），得到黄色油状物30.4g，产率90.7%。
1HNMR(400Hz,CDCl3):7.32(s,5H),4.62(s,2H),4.33-4.31(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.37-2.18(m,2H),1.49(s,6H)。
实施例4化合物5的合成
冰浴条件下，氢氧化钠（40g）溶于去离子水（320m）l中，然后逐滴加入液溴（30g），滴加完毕后，置于冰浴条件下搅拌15min。然后分20次慢慢加入化合物4（24.2g），加料完毕后，反应液呈黄色浑浊混合物。反应液置于冰浴条件下搅拌20min后加热升温至90oC，反应2h。反应结束后，向反应液中加入200ml水，萃取，收集有机层，水洗（200ml×2），饱和碳酸氢钠洗（200ml×1），饱和食盐水洗（200ml×1），无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压蒸除溶液，经柱层析纯化（200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇=1:1作为洗提液）得到黄色油状液体24.2g，收率92.0%
1HNMR(400Hz,CDCl3):7.28(m,5H),4.65(s,2H),4.25-4.19(m,2H),3.22-3.19(m,1H),2.99-2.95(m,1H),2.07-2.03(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.44(s,6H)。
实施例5化合物6的合成
将化合物5（11.6g）溶于200ml无水乙醇中，然后加入5%Pd/C（1.2g），将反应置于室温下H2加压(20~60psi)反应过夜。反应停止后，硅藻土过滤除去5%Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得到黄色油状物11.6g，收率95.8%。
1HNMR(400Hz,CDCl3):4.32-4.29(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.47(s,6H)。
实施例6化合物7的合成
在室温下，将化合物6（11.8g）溶于100ml四氢呋喃中，加入叔丁醇钾（13.4g），然后逐滴加入2-溴乙醇（11.2g），加料完毕后，室温反应过夜。反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，水层以乙酸乙醇萃取（100ml×3），收集有机层，饱和食盐水洗（100ml×1），无水硫酸镁干燥。过滤，减压除去溶剂，得到黄色油状物。经柱层析纯化（200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇=5:2作为洗提液），得到黄色油状物11.8g，产率90.4%。
1HNMR(400Hz,DMSO):4.65-4.63(d,J=5.6Hz,1H),4.61-4.59(d,J=5.8Hz,1H),3.84(m,1H),3.58-3.54(m,3H),3.32-3.28(m,1H),2.32-2.10(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.35(s,6H).
由实施例可以看出，本发明的技术方案具有合成步骤简洁，条件温和，产率高等优点，适于大规模工业化生产。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，该方法包含如下步骤：
第一步，化合物1在N,N'-羰基二咪唑的作用下与氨水反应发生氨解反应得化合物2；
第二步，化合物2经过氧化反应得化合物3；
第三步，化合物3经过环化反应得化合物4；
第四步，化合物4通过霍夫曼反应得化合物5；
第五步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氢脱保护得化合物6；
第六步，化合物6在碱性作用下经过醚化反应得目标产物7。
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，在第二步反应中，所述氧化反应采用阳离子交换树脂作为催化剂；采用双氧水作为氧化剂。
3.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述阳离子交换树脂为Ag型、Mn型、K型、Fe型、Co型中的任一种。
4.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，在第四步反应中，所述霍夫曼反应采用水作为溶剂。
5.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，在第六步反应中，所述醚化反应所用碱为强碱。
6.根据权利要求5所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
7.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，在第六步反应中，所述醚化反应采用2-卤代乙醇作为醚化试剂。
8.根据权利要求7所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述2-卤代乙醇为2-氯代乙醇、2-溴代乙醇、2-碘代乙醇中的任一种。
9.根据权利要求7和8所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述2-卤代乙醇为2-溴代乙醇。
10.根据权利要求1至9所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，该方法包含如下步骤：
第一步，化合物1溶于二氯甲烷中，加入N,N'-羰基二咪唑，室温搅拌后，冰浴下加入氨水，滴加完毕后置室温下反应，反应结束后向反应液中加入水萃取收集有机层，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液，得化合物2；
第二步，在反应容器中加入化合物2、Mn型阳离子交换树脂催化剂，然后加入过氧化氢溶液，滴加完毕后，升温至70oC，搅拌6h，反应结束后，加入饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，过滤除去Mn型阳离子交换树脂，收集滤液，以乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液得黄色油状液体，柱层析纯化得化合物3；
第三步，室温下将化合物3、对甲苯磺酸、2,2-二甲氧基丙烷、无水甲醇混合后在60oC下搅拌1.5h，加入2,2-甲氧基丙烷、环己烷，54oC下搅拌3h后停止反应，反应结束后，减压除去溶剂，得红色油状物，向红色油状物中加入二氯甲烷，有机层以饱和碳酸钾洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得浅红色油状物，柱层析纯化得化合物4；
第四步，冰浴条件下，将氢氧化钠溶于水，逐滴加入液溴，滴加完毕后，置冰浴条件下搅拌，加入化合物4，加料完毕后冰浴条件下搅拌20min，升温至90oC，反应2h，反应结束后，向反应液中加入水，萃取，收集有机层，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶液，柱层析纯化得化合物5；
第五步，将化合物5溶于无水乙醇，加入5%Pd/C，室温下H2加压夜反应，反应停止后，硅藻土过滤除去Pd/C，收集滤液，减压除去溶剂得化合物6；
第六步，室温下将化合物6溶于四氢呋喃，加入叔丁醇钾，逐滴加入2-溴乙醇，加料完毕后室温下过夜反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，水层以乙酸乙醇萃取，收集有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂得黄色油状物，柱层析纯化得目标产物7。
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