CN106083656A - 一种地瑞那韦关键中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，以1S‑(1‑苄基‑3‑氯‑2‑羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，以手性羰基还原催化剂{N‑[3‑(η6‑苯基)丙基]‑[(1S‑2S)‑1,2‑二苯基‑1‑4‑甲基苯磺酰胺 (kN)‑乙基‑2‑氨基‑(kN)]}钌（II）催化加氢制备地瑞那韦关键中间体1S,2S‑（1‑苄基‑3‑氯‑2‑羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯。本发明提供的合成方法路线简单，反应条件温和，通过实验验证，其收率高且光学纯度高。反应完成后1S,2S‑（1‑苄基‑3‑卤‑2‑羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯后处理简单，通过过滤就可以完成手性羰基还原催化剂的分离，溶剂回收利用，催化剂可以循环利用，成本低，符合绿色化学的理念，解决了现有技术中1S,2S‑（1‑苄基‑3‑卤‑2‑羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯的三废排放问题，降低了成本。

Description

一种地瑞那韦关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备地瑞那韦的中间体，更具的说，涉及一种1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
技术背景
地瑞那韦，商品名为Prezista，化学名称为:[(1S,2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-苯甲基丙基氨基甲酸(3R,3As,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-酯-乙醇合物,英文名称为:[(1S,2S)-3-[[4-aminophenyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]
-carbamic acid (3R,3As,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl estermonoethanolate。CAS号：618109-00-5。
地瑞那韦
地瑞那韦是由强生冰岛分公司Tibotec研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂。地瑞那韦具有较强的体外一直病毒活性，包括对目前常用的PI具有耐药性的HIV菌株。在优化的背景治疗（optimized backgroundregimens）方案的随机临床试验中，地瑞那韦显示出了优于对照组的病毒学和免疫学反应。2006年6月23日美国FDA批准其上市，2007年3月在欧盟的27个成员国上市。Prezista为口服片剂，适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的成年人。该药必须与低剂量的利托那韦或其他抗艾滋病药物结合使用，以提高药效。
1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯（CAS号165727-45-7）是制备地瑞那韦的关键中间体。
1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯
目前地瑞那韦主要以1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯为中间体制备得到，而国内外合成该中间体的主要方法如下：
彭方毅等(KR2012110682，重庆理工大学学报（自然科学），2004,28,11：48-51，CN103468757 ，WO 2002014528，WO 2000044706)以1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，采用硼氢化钾或硼氢化钠做还原剂制得到产品，反应温度为-10℃，反应完后经过乙酸处理，调pH值，经过甲醇或乙醇精制得到产品，收率为80%左右。该法反应温度比较低，废水排放较高。
Hamada等(Journal of Organic Chemistry,69,21:7391-7394,2004；ChemCatChem,7,6:984-992,2015；Tetrahedron: Asymmetry, 20,21:2462-2466,2009.，WO2011005527)以1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，采用生物酶法制备，收率为90%以上，但对反应条件，比如pH值，反应温度等要求比较苛刻。
Onishi等（EP 1428818，US 20020151722，WO 9855452，WO 2000043357，）以1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，采用三叔丁氧基氢化铝锂或二异丁基氢铝等铝盐还原，收率为92%。该法三废排放较高，反应温度较低。
上述文献中设计的方法存在废水排放较大，溶剂回收困难，反应条件较苛刻等不足。本发明是采用一种新的绿色环保的催化加氢法制备1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯，具有手性纯度高，催化剂和溶剂均循环套用，成本低等优势。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的地瑞那韦关键中间体1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法，该方法可以解决现有技术中三废排放高，手性纯度不高的技术问题。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，其特点是：以1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，以手性羰基还原催化剂催化加氢制备地瑞那韦关键中间体1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯。
本发明所述的合成方法中，所述手性羰基还原催化剂优选为 {N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II）。
本发明所述的合成方法中，所述的1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯与手性羰基还原催化剂的质量比优选为10 : 1 ~ 100 : 1， 进一步优选20 : 1 ~ 40 :1，再一步优选25 : 1 ~ 35 : 1，最优选30：1。
本发明所述的合成方法中，反应所采用的溶剂优选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或正丁醇中的一种，也可是前述溶剂中任何二种或多种组成的混合溶剂，混合溶剂中，其混合比例可以按需要配比。
本发明所述的合成方法中，原料1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯与溶剂的质量比为1 : 4～1 : 10，优选1 : 6～1 : 8，最优选1：7。
本发明所述的合成方法中，加氢反应中氢气压力优选为0.05-3MPa，进一步优选0.5-3MPa，再进一步优选0.8-2MPa，最优选1.5 MPa。
本发明所述的合成方法中，反应温度优选为20-50℃，进一步优选为25-35℃，最优选是30℃。
本发明所述的合成方法中，催化剂套用次数最好不小于8次。
本发明所述的合成方法，其进一步优选的技术方案的具体步骤如下： 1S-(1-苄基-3-卤-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯投入到高压反应釜中，用溶剂溶解，加入{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II），氢气置换，氢气压力控制在0.1～3 MPa，反应温度为20～50℃，反应1～5h。后处理，泄压，过滤分别收集滤液和催化剂，催化剂重复套用，滤液微负压回收甲醇，得到产品，甲醇重复套用。
本发明方法的工艺路线为：
其中：X为OH,Cl,Br。
所述的溶剂优选极性溶剂，将原料1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羰基丙基）氨基甲酸叔丁酯溶于极性溶剂，所述的极性溶剂比如醇类溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等；或醚类溶剂，如乙醚，四氢呋喃，异丙醚等。
手性羰基还原催化剂：(S,S)-Teth-TsDpen RuCl ,中文名：{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II），其CAS编号为851051-43-9，分子式为C30H31ClN2O2RuS，分子量为620.17。
与现有技术相比，本发明提供的合成方法路线简单，反应条件温和，通过实验验证，其收率达到85.0～96.0%，且光学纯度高。反应完成后1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯后处理简单，通过过滤就可以完成手性羰基还原催化剂的分离，溶剂回收利用，催化剂可以循环利用，成本低，符合绿色化学的理念，解决了现有技术中1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯的三废排放问题，降低了成本。
具体实施方式
以下结合说明书对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
以下实施例中所用的仪器和试剂均为市售。
实施例1，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法：在洁净的150ml高压釜中，投入20.0克1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羰基丙基）氨基甲酸叔丁酯，0.2 g 的羰基还原催化剂{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II），加入100ml甲醇氢气置换3遍，氢气压力0.5 MPa，搅拌，控制30 ℃反应，反应3h。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馏，回收甲醇，重复套用。得到产品粗品，收率95.2%，含量98.1%。MS(+1)=337.5。
实施例2，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法：在洁净的150ml高压釜中，投入20克1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羰基丙基）氨基甲酸叔丁酯，0.5g的羰基还原催化剂{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II），加入100ml甲醇氢气置换3遍，氢气压力0.5MPa，控制30℃反应，反应3h。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馏，回收甲醇，重复套用。得到产品粗品，收率95.6%，含量98.3%。MS(+1)=337.94。
实施例3，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，在洁净的150ml高压釜中，投入20克1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羰基丙基）氨基甲酸叔丁酯，0.2g的羰基还原催化剂{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II），加入100 ml甲醇氢气置换3遍，氢气压力1.0 MPa，控制30℃反应，反应3h。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馏，回收甲醇，重复套用。得到产品粗品，收率95.2%，含量97.5%。MS(+1)=337.94。
实施例4，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法：在洁净的150ml高压釜中，投入20克1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羰基丙基）氨基甲酸叔丁酯，0.2g的羰基还原催化剂{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II），加入100ml甲醇氢气置换3遍，氢气压力0.5 MPa，控制30℃反应，反应5h。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馏，回收甲醇，重复套用。得到产品粗品，收率93.2%，含量94.7%。MS(+1)=337.94。
实施例5，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，在洁净的150ml高压釜中，投入20克1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羰基丙基）氨基甲酸叔丁酯，加入重复套用了9次的羰基还原催化剂{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II）0.2克，加入100 ml甲醇氢气置换3遍，氢气压力0.5 MPa，控制30℃反应，反应5h。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馏，回收甲醇，重复套用。得到产品粗品，收率85.1%，含量89.4%。MS(+1)=337.94。
实施例6，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，在洁净的高压釜中，投入20克1S,2S-（1-苄基-3-卤-2-羰基丙基）氨基甲酸叔丁酯，加入重复套用了10次的羰基还原催化剂{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II）2克，加入120 ml甲醇氢气置换3遍，氢气压力1 MPa，控制25℃反应，反应3h。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馏，回收甲醇，重复套用。得到产品粗品，收率89.1%，含量89.6%。MS(+1)=337.94。

Claims (10)

1.一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，其特征在于：以1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，以手性羰基还原催化剂催化加氢制备地瑞那韦关键中间体1S,2S-（1-苄基-3-氯-2-羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性羰基还原催化剂为{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II）。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯与手性羰基还原催化剂的质量比为10 : 1 ~ 100 : 1。
4. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯与手性羰基还原催化剂的质量比为20 : 1 ~ 40 : 1。
5.根据权利要求1－4任何一项所述的合成方法，其特征在于：反应所采用的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或正丁醇中的一种或多种组成的混合溶剂。
6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：原料1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯与溶剂的质量比为1 : 4～1 : 10，优选1 : 6～1 : 8。
7.根据权利要求1－4任何一项所述的合成方法，其特征在于：加氢反应中氢气压力为0.05-3MPa，优选0.5-2MPa。
8.根据权利要求1－4任何一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为20-50℃，优选25-35℃。
9.根据权利要求1－4任何一项所述的合成方法，其特征在于：催化剂套用次数不小于8次。
10. 根据权利要求1－6任何一项所述的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：1S-(1-苄基-3-卤-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯投入到高压反应釜中，用溶剂溶解，加入{N-[3-(η6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1,2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺 (kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钌（II），氢气置换，氢气压力控制在0.1～3 MPa，反应温度为20～50℃，反应1～5h，后处理，泄压，过滤分别收集滤液和催化剂，催化剂重复套用，滤液微负压回收甲醇，得到产品，极性溶剂醇重复套用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108822123A (zh) * 2018-09-06 2018-11-16 南通雅本化学有限公司 一种地瑞那韦的制备方法
CN113896658A (zh) * 2021-09-24 2022-01-07 上药康丽（常州）药业有限公司 一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000319235A (ja) * 1999-03-05 2000-11-21 Ajinomoto Co Inc α−アミノケトン化合物の製造方法
CN1675200A (zh) * 2002-08-06 2005-09-28 沃尼尔·朗伯有限责任公司 制备5－( 4－氟苯基 )－1－[ 2－( ( 2 r , 4 r )－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法
WO2006016116A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Phoenix Chemicals Limited Process for asymmetric catalytic hydrogenation
CN103080118A (zh) * 2010-08-26 2013-05-01 高砂香料工业株式会社 钌-二胺络合物和生产光学活性化合物的方法
WO2013114382A1 (en) * 2011-12-05 2013-08-08 Mylan Laboratories Ltd Crystalline darunavir
CN104910103A (zh) * 2015-04-23 2015-09-16 上海应用技术学院 一种地瑞那韦中间体的制备方法
CN105175364A (zh) * 2015-09-22 2015-12-23 上海应用技术学院 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000319235A (ja) * 1999-03-05 2000-11-21 Ajinomoto Co Inc α−アミノケトン化合物の製造方法
CN1675200A (zh) * 2002-08-06 2005-09-28 沃尼尔·朗伯有限责任公司 制备5－( 4－氟苯基 )－1－[ 2－( ( 2 r , 4 r )－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法
WO2006016116A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Phoenix Chemicals Limited Process for asymmetric catalytic hydrogenation
CN103080118A (zh) * 2010-08-26 2013-05-01 高砂香料工业株式会社 钌-二胺络合物和生产光学活性化合物的方法
WO2013114382A1 (en) * 2011-12-05 2013-08-08 Mylan Laboratories Ltd Crystalline darunavir
CN104910103A (zh) * 2015-04-23 2015-09-16 上海应用技术学院 一种地瑞那韦中间体的制备方法
CN105175364A (zh) * 2015-09-22 2015-12-23 上海应用技术学院 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID J. MORRIS等: "The "Reverse-Tethered" Ruthenium (II) Catalyst for Asymmetric Transfer Hydrogenation: Further Applications", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108822123A (zh) * 2018-09-06 2018-11-16 南通雅本化学有限公司 一种地瑞那韦的制备方法
CN113896658A (zh) * 2021-09-24 2022-01-07 上药康丽（常州）药业有限公司 一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法

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