CN105348278B - 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 - Google Patents
一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105348278B CN105348278B CN201410644288.6A CN201410644288A CN105348278B CN 105348278 B CN105348278 B CN 105348278B CN 201410644288 A CN201410644288 A CN 201410644288A CN 105348278 B CN105348278 B CN 105348278B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- butanedioic acid
- preparation
- solifenacin
- impurity
- acid solifenacin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种琥珀酸索利那新杂质[2‑(2‑苯甲酰基‑苯基)‑乙基]‑氨基甲酸1‑氮杂‑二环[2.2.2]辛‑3‑基酯的制备方法。它是琥珀酸索利那新通过氧化开环再经分离提纯制得。本发明通过对琥珀酸索利那新此杂质的制备，为琥珀酸索利那新的定性定量分析提供对照品，有效控制琥珀酸索利那新的质量，保障临床用药的安全。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种琥珀酸索利那新杂质[式（Ⅰ）]的制备方法。
背景技术
琥珀酸索利那新[式（Ⅱ）]，英文名：Solifenacin succinate，商品名：Vesicare，是日本安斯泰来制药有限公司（原山之内制药有限公司）研发的新一代高选择性M受体阻断剂，是一种用于治疗膀胱过度活动症（OAB）患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的药物。该药于2004年8月首先在欧洲上市，目前已在世界50多个国家上市，中国于2009年批准上市。
本发明化合物 [2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯[式（Ⅰ）]是日本安斯泰来公司报道的琥珀酸索利那新的一种开环代谢产物，安斯泰来公司在日本药局资料中将其命名为YM-217880，并在琥珀酸索利那新片剂质量标准中，将此化合物作为杂质，控制限度在0.5%以内。我公司在琥珀酸索利那新项目中研究发现，该化合物的含量在琥珀酸索利那新片放置过程中随时间延长而增大，成为琥珀酸索利那新主要研究的降解杂质之一，为了满足琥珀酸索利那新的质量研究需求，保证临床用药的安全性，需要制备纯度较高的本发明化合物作为琥珀酸索利那新质量研究中的杂质对照品使用。通过对大量的相关文献检索和调研，本发明化合物的制备方法尚无文献报道。
发明内容
根据结构特性和理论分析，本发明化合物可能的制备途径有两种，一是可以通过定向合成的方法，二是通过对琥珀酸索利那新氧化破坏的方法来制备本发明化合物。
本发明通过大量实验研究，最终以琥珀酸索利那新为原料，经氧化破坏再分离提纯的方法制备了[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯，相比较定向合成方法，本发明的方法能够快速直接的得到本发明化合物。
本发明制备 [2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的方法操作简便，产品纯度高，为制定琥珀酸索利那新的质量标准研究提供了优质的对照品。
本发明的目的是提供一种制备琥珀酸索利那新杂质[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施得到：
一种琥珀酸索利那新杂质[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：
（a）将琥珀酸索利那新加入于第一种溶剂中；
（b）加入一种氧化剂，室温条件下进行氧化开环反应；
（c）过滤，滤液加入一种无机碱，碱化游离，再加入第二种有机溶剂提取，干燥；
（d）减压蒸除有机溶剂，得油状混合物；
（e）柱层析分离，TLC监测收集合并浓缩后得到本发明化合物。
其中步骤（a）所述的第一种溶剂指的是丙酮和水的混合溶剂；丙酮与水的体积比为1：1～20。丙酮与水的体积比优选为1:10。
其中步骤（b）中所述的氧化剂为高锰酸钾；琥珀酸索利那新与高锰酸钾的摩尔比为1：1～5。琥珀酸索利那新与高锰酸钾的摩尔比优选为1：3.5。
其中步骤（c）中所述的无机碱指的是氢氧化钠或碳酸钾；所述的第二种有机溶剂指的是二氯甲烷或乙酸乙酯。
其中步骤（e）中所述的柱层析中所用的洗脱液体积比为二氯甲烷：甲醇=15:1的混合液。TLC监测的展开剂体积比为二氯甲烷：甲醇=10：1。
本发明重点解决的是提供了一种高纯度的琥珀酸索利那新杂质[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备方法。
本发明公开的制备琥珀酸索利那新杂质[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯制备方法所具有的积极效果在于：
（1）本发明具有新颖性，填补了目前没有琥珀酸索利那新该杂质制备方法的空白，为今后在仿制琥珀酸索利那新药物研发及生产中提供便利和可行的条件。
（2）本发明具有创造性，通过研究该杂质的结构特性和理论分析，经过大量实验研究，最终使用氧化破坏的方法得到本发明化合物，并确证了结构。
（3）本发明具有实用性，以琥珀酸索利那新为起始原料通过氧化反应，分离提纯得到本发明化合物，反应操作简单，所得产品纯度高，符合用作对照品研究的要求。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。本发明所述琥珀酸索利那新的合成反应属于现有技术，如按照专利（US：20100029944）方法制备，或直接购买获得。
实施例1
取5g琥珀酸索利那新，搅拌溶解于50ml水和5ml丙酮的混合溶剂。加入5.6g高锰酸钾，20-25℃搅拌8h，放置过夜。次日HPLC检测[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯转化率45%。过滤，加25ml乙酸乙酯分层，饱和碳酸钾溶液调节pH9~10，水层用25ml×2乙酸乙酯提取。合并有机层并用无水硫酸镁干燥2h。滤出干燥剂，减压浓缩得黄色油状物3.4g。柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=15/1），TLC（二氯甲烷/甲醇=10/1）监测分离进程，收集洗脱溶液，减压浓缩至干得白色固体[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯 1.3g。HPLC面积归一法含量：99.13%。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz) δ(ppm)= 1.237～1.262，1.566～1.628（2H，d）；1.404～1.533（2H，d）；1.772（1H，s）2.344～2.380，2.961～3.018（2H，m）；2.486～2.756（4H，m）；2.961～3.018（2H，m）；3.092～3.141（2H，m）；4.411～4.432（1H，t）；6.799（1H，m）；7.076～7.723（9H，m）。
实施例2
取10g琥珀酸索利那新，搅拌溶解于100ml水和10ml丙酮的混合溶剂。加入11.2g高锰酸钾，20-25℃搅拌8h，放置过夜。次日HPLC检测[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯转化率54.6%。过滤，加50ml二氯甲烷，5%氢氧化钠溶液调节pH至9~10，分出水层，50ml×2二氯甲烷提取水层，合并有机层并用无水硫酸镁干燥2h。滤出干燥剂，减压浓缩得黄色油状物6.5g。柱层析分离（二氯甲烷/甲醇=15/1），TLC（二氯甲烷/甲醇=10/1）监测分离进程，收集洗脱溶液，减压浓缩至干得白色固体[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯 3.7g。HPLC面积归一法含量：99.07%。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz) δ(ppm)= 1.237～1.262，1.566～1.628（2H，d）；1.404～1.533（2H，d）；1.772（1H，s）2.344～2.380，2.961～3.018（2H，m）；2.486～2.756（4H，m）；2.961～3.018（2H，m）；3.092～3.141（2H，m）；4.411～4.432（1H，t）；6.799（1H，m）；7.076～7.723（9H，m）。
Claims (6)
1.一种式（Ⅰ）所示琥珀酸索利那新杂质[2-(2-苯甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：
（Ⅰ）
（a）将琥珀酸索利那新加入于丙酮和水的混合溶剂中；
（b）加入氧化剂高锰酸钾，室温条件下进行氧化开环反应；
（c）过滤，滤液加入氢氧化钠或碳酸钾，碱化游离，再加入二氯甲烷或乙酸乙酯提取，干燥；
（d）减压蒸除有机溶剂，得油状混合物；
（e）柱层析分离，TLC监测收集合并浓缩后得到式（Ⅰ）化合物。
2. 根据权利要求1 所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其特征在于：其中步骤（a）所述的丙酮与水的体积比为1 ：1 ～ 20 。
3. 根据权利要求2 所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其特征在于：丙酮与水的体积比为1:10。
4.根据权利要求1 所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其特征在于：琥珀酸索利那新与高锰酸钾的摩尔比为1 ：1 ～ 5 。
5.根据权利要求4 所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其特征在于：琥珀酸索利那新与高锰酸钾的摩尔比为1 ：3.5。
6. 权利要求1 所述琥珀酸索利那新杂质的制备方法，其中步骤（e）中所述的柱层析中所用的洗脱液体积比为二氯甲烷：甲醇=15:1 的混合液；TLC 监测的展开剂体积比为二氯甲烷：甲醇=10 ：1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410644288.6A CN105348278B (zh) | 2014-11-14 | 2014-11-14 | 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410644288.6A CN105348278B (zh) | 2014-11-14 | 2014-11-14 | 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105348278A CN105348278A (zh) | 2016-02-24 |
| CN105348278B true CN105348278B (zh) | 2017-11-17 |
Family
ID=55324361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410644288.6A Active CN105348278B (zh) | 2014-11-14 | 2014-11-14 | 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105348278B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107011338B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-02-19 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种索菲那新杂质的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014005601A1 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Pharmathen S.A. | A process for the preparation of solifenacin or a salt thereof |
| CN103896938A (zh) * | 2014-04-24 | 2014-07-02 | 重庆科瑞制药(集团)有限公司 | 一种琥珀酸索利那新的制备方法 |
-
2014
- 2014-11-14 CN CN201410644288.6A patent/CN105348278B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014005601A1 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Pharmathen S.A. | A process for the preparation of solifenacin or a salt thereof |
| CN103896938A (zh) * | 2014-04-24 | 2014-07-02 | 重庆科瑞制药(集团)有限公司 | 一种琥珀酸索利那新的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 琥珀酸索利那新的审查报告书;山之内制药有限公司;《审查报告书》;20060208;1,5-6 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105348278A (zh) | 2016-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103880596B (zh) | 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 | |
| CN104470898A (zh) | 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN104447934B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 | |
| CN104892623A (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
| CN104860939A (zh) | 一种金鸡纳碱类化合物及其制备方法 | |
| CN103435538A (zh) | (r)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN105348278B (zh) | 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 | |
| CN107417603B (zh) | 一种克里唑替尼中间体制备方法 | |
| CN106883175A (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
| CN104356043B (zh) | 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法 | |
| CN106243050B (zh) | 一种适合工业化生产氯巴占的方法 | |
| CN109574797A (zh) | 一种手性苄醇的制备方法 | |
| CN106749098B (zh) | 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法 | |
| CN110734443B (zh) | 一种他达拉非有关物质i的制备方法 | |
| CN109678919B (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法 | |
| CN103664941B (zh) | 一种长春西汀类似物的制备方法 | |
| CN103896938B (zh) | 一种琥珀酸索利那新的制备方法 | |
| CN109879800B (zh) | 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺 | |
| CN105732613B (zh) | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 | |
| CN112010805A (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN103172638A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀的制备方法 | |
| CN110092726A (zh) | 一种Bictegravir中间体的合成方法 | |
| CN102924413B (zh) | 一种霉酚酸莫啡酯纯化脱色方法 | |
| CN102850206A (zh) | 一种布洛芬的精制方法 | |
| CN105001148B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |