CN105001148B - 一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途 - Google Patents

一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105001148B
CN105001148B CN201510342529.6A CN201510342529A CN105001148B CN 105001148 B CN105001148 B CN 105001148B CN 201510342529 A CN201510342529 A CN 201510342529A CN 105001148 B CN105001148 B CN 105001148B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dried
spin
preparation
doneppezil hydrochloride
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510342529.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105001148A (zh
Inventor
唐万荃
王足兵
李志华
郭璇
陈诚
柴雨柱
朱谧
徐丹
朱春霞
田舟山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510342529.6A priority Critical patent/CN105001148B/zh
Publication of CN105001148A publication Critical patent/CN105001148A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105001148B publication Critical patent/CN105001148B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种盐酸多奈哌齐的有关物质F 2‑(3‑(1‑苄基哌啶‑4‑基)‑2‑氧代丙基)‑4,5‑二甲氧基苯甲酸的制备方法和该化合物在多奈哌齐的质量控制研究中的应用。

Description

一种盐酸多奈哌齐有关物质F及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体的公开了盐酸多奈哌齐有关物质F，及其制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社研发的第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂。该产品于1996年11月获得美国FDA的特许批准用于临床，商品名为“Aricept”，并于1997年首先在美国上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种，其结构式如下：
美国药典中明确记载多奈哌齐中可能含有A、B、C、D、E五种杂质，并规定了各个杂质的质量标准，五种杂质的单杂含量均不能超过0.15％，其结构式如下：
在制剂稳定性实验的研究过程中，研究人员发现了杂质F，而且随着后续实验进程，该杂质在成品中含量明显增加，成为制剂成品中含量较大的杂质之一，其对 最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。
目前，杂质F所公开的制备方法主要有以下两种，
路线一：专利JP 09268176中公开的合成方法
该方法，反应步骤太过繁琐，反应采用毒性催化剂，收率低，不适合规模化的生产应用。
路线二：From International Journal of Pharmacy and PharmaceuticalSciencesVol 5,Issue 3,2013中公开的制备方法
其采用微波制备工艺，但是该方法具有重现性差，副产物多的问题。
发明内容
本发明公开了一种盐酸多奈哌齐的有关物质F 2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代丙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸的制备方法和应用，其合成路线如下：
具体包括以下反应步骤：
a.将盐酸多奈哌齐碱化游离后投入非质子性有机溶剂中，冰水浴降温至0～10℃，加入有机碱，升温至15～30℃，搅拌，向反应液中缓慢滴加酯类化合物，控制反应温度15～30℃，反应完全后，减压旋干非质子性有机溶剂；
其中有机碱为甲醇钠、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基氨基锂，其中优选甲醇钠；
酯类化合物为草酸二乙酯、草酸二甲酯，马来酸二乙酯，丙二酸二乙酯，其中优选草酸二乙酯；
非质子性有机溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯中的一种，其中优选，甲苯；反应温度为25～30℃。
b.向旋干溶剂的剩余物中加入甲醇溶解，至于冰水浴中降温至0～10℃，加入无机碱，再加入氧化剂，TLC检测反应完全，旋干溶剂；
其中无机碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠中的一种，其中优选氢氧化钠；
其中氧化剂选自重铬酸钾、高锰酸钾、氯酸钾、臭氧、过氧化氢中的一种，其中优选过氧化氢；
c.制备液相，C18反相色谱分离，得到多奈哌齐开环杂质。
其中，液相制备、分离条件如下：
以十八烷基键合硅胶为填充剂(250X 50mm，10μm)；以乙腈-水(0.01M KH2PO4，pH＝3.5)(35:65)为流动相；检测波长为271nm；流速为60ml/min；柱温为室温。
接收液浓缩至完全除去乙腈及大部分水后，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩干燥即得多奈哌齐有关物质F纯品。
本发明还提供了一种多奈哌齐有关物质F作为多奈哌齐质量控制杂质对照品的用途。
通过本发明可以为多奈哌齐的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的盐酸多奈哌齐有关物质F。
说明书附图
附图1：化合物F实施例1的HPLC图谱；
附图2：化合物F实施例1的1H NMR图；
附图3：化合物F实施例1的ESI+图。
具体实施例
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
本发明中HPLC条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温为35℃，流动相为1-癸烷磺酸钠溶液(2.5g1-癸烷磺酸钠溶于650mL水中，加1mL高氯酸)-乙腈(650:350)，流速为1.3mL/min，检测波长为271nm。
实施例1
将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1N NaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降温至0～5℃，加入3.74g甲醇钠，加毕，升温至室温(20～25℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.8mL草酸二乙酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
将旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入5.6g的NaOH固体，缓慢滴加16mL的H2O2，控制温度不超过50℃，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干甲醇，将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。HPLC纯度检测值为98.780％(详见附图1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.25(s,3H,ArH),6.54(s,1H,ArH),4.17(s,2H,NCH2Ar),3.94(s,2H,COCH2Ar),3.85(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.42(s,2H,COCH2),2.58～2.61(m,2H,NCH2),2.49(s,2H,NCH2),2.04～1.81(m,5H,CH2CHCH2)；HRMS(ESI+)Calcd.for C24H29NO5([M+H]+):412.2.
实施例2
将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1N NaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴 降温至5～10℃，加入3.74g甲醇钠，加毕，升温至室温(25～30℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.8mL草酸二乙酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
将旋干后的混合物溶于50mL的乙醇中，加入7.5g的KOH固体，缓慢滴加16mL的H2O2，控制温度不超过50℃，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干乙醇，将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。
实施例3
将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1N NaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL二甲苯溶液中，冰水浴降温至0～5℃，加入7.8g叔丁醇钾，加毕，升温至室温(25～30℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.4mL马来酸二乙酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
将旋干后的混合物溶于50mL的乙醇中，将5.6g的NaOH固体溶于50mL纯化水中，加入乙醇溶液中，将4.0g KMnO4溶解于50mL纯化水中，缓慢滴加入反应溶液中，控制温度不超过50℃，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干乙醇，将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。
实施例4
将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1N NaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降温至5～10℃，加入7.8g叔丁醇钾，加毕，升温至室温(25～30℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.4mL马来酸二乙酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC 监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
将旋干后的混合物溶于50mL的乙醇中，加入14.6g的Na2CO3固体，将5.0g KClO3溶解于50mL纯化水中，缓慢滴加入反应溶液中，控制温度不超过50℃，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干乙醇，将混合物游离于100mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。
实施例5
将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1N NaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降温至0～5℃，加入6.9gLDA，加毕，升温至室温(25～30℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.8mL丙二酸二乙酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
将旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入5.6g的NaOH固体，将11.0g的K2Cr2O7溶解于50mL纯化水中，缓慢滴加入反应溶液中，控制温度不超过50℃，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干甲醇，将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。
实施例6
将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1N NaOH溶液中碱化，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL苯溶液中，冰水浴降温至0～5℃，加入10gKHMDS，加毕，升温至室温(25～30℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.8mL草酸二甲酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
将旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入5.6g的NaOH固体，将5.0g KClO3溶解于50mL纯化水中，缓慢滴加入反应溶液中，控制温度不超过50℃， 加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干甲醇，将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。
实施例7
将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的NaOH溶液中(1N)，搅拌游离后，用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL氯仿溶液中，冰水浴降温至0～5℃，加入3.74g甲醇钠，加毕，升温至室温(25～30℃)，搅拌0.5h，向反应液中缓慢滴加3.8mL草酸二甲酯，滴加完毕后室温搅拌反应4～5h，TLC监控原料反应完毕。停止搅拌，减压旋干。
将旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入7.5g的KOH固体，缓慢滴加16mL的H2O2，控制温度不超过50℃，加毕，室温搅拌24h，TLC监控，原料反应完毕，旋干甲醇，将混合物游离于50mL的水中，用稀盐酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液，减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯，得到盐酸多奈哌齐开环杂质。

Claims (7)

1.一种盐酸多奈哌齐有关物质F的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体包括以下反应步骤：
a.将盐酸多奈哌齐碱化游离后投入非质子性有机溶剂中，冰水浴降温至0～10℃，加入有机碱，升温至15～30℃，搅拌，向反应液中缓慢滴加酯类化合物，控制反应温度15～30℃，反应完全后，减压旋干非质子性有机溶剂；
b.向旋干非质子有机溶剂的剩余物中加入甲醇溶解，置于冰水浴中降温至0～10℃，加入无机碱，再加入氧化剂，反应完全，旋干溶剂；
c.制备液相，C18反相色谱分离，得到多奈哌齐有关物质F；
其中，所述制备液相以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水溶液为流动相；检测波长为271nm；流速为60ml/min；柱温为室温，其中水溶液为0.01mol/L的KH2PO4水溶液，pH＝3.5，其中乙腈与水溶液的体积比为35:65。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸多奈哌齐有关物质F的制备方法，其特征在于，步骤a)所述的有机碱为甲醇钠、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基氨基锂中的一种；酯类化合物为草酸二乙酯、草酸二甲酯，马来酸二乙酯，丙二酸二乙酯中的一种；所述反应温度为25～30℃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸多奈哌齐有关物质F的制备方法，其特征在于，步骤a)所述的有机碱为甲醇钠，酯类化合物为草酸二乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸多奈哌齐有关物质F的制备方法，其特征在于，步骤b)所述的无机碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠中的一种；氧化剂选自重铬酸钾、高锰酸钾、氯酸钾、臭氧、过氧化氢中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸多奈哌齐有关物质F的制备方法，其特征在于，步骤b)所述的无机碱选自氢氧化钠，氧化剂选自过氧化氢。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸多奈哌齐有关物质F的制备方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸多奈哌齐有关物质F的制备方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂选自甲苯。
CN201510342529.6A 2015-06-18 2015-06-18 一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途 Active CN105001148B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510342529.6A CN105001148B (zh) 2015-06-18 2015-06-18 一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510342529.6A CN105001148B (zh) 2015-06-18 2015-06-18 一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105001148A CN105001148A (zh) 2015-10-28
CN105001148B true CN105001148B (zh) 2018-01-16

Family

ID=54374060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510342529.6A Active CN105001148B (zh) 2015-06-18 2015-06-18 一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105001148B (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09268176A (ja) * 1996-04-01 1997-10-14 Eisai Co Ltd アラルキルピペリジン誘導体

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An Efficient Synthesis of 8-Hydroxy-6,7-dimethoxy-3-methylisocoumarin (6-O-Methylreticulol);SAEED, A等;《Chem. Heterocycl. Compd.》;20051231;第41卷(第11期);第1381-1385页 *
Identification and characterization of potential impurities of donepezil;K.V.S.R. Krishna Reddy等;《J. Pharm. Bio. Ana.》;20040604;第35卷(第5期);第1047–1058页 *
Synthesis of (±)-Kigelin;Aamer Saeed等;《J. Braz. Chem. Soc.》;20050518;第16卷(第4期);第739-742页 *
Synthesis, isolation, and characterization of Donepezil open ring impurity;Mulla Saira等;《Int. J. Pharm. Pharm. Sci.》;20131231;第5卷(第3期);第826-829页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105001148A (zh) 2015-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104292158B (zh) 一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法、检测方法和用途
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
Arava et al. A novel asymmetric synthesis of cinacalcet hydrochloride
CN106117216B (zh) 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法
CN105315184B (zh) 一种沃替西汀的制备方法及其中间体
CN102617455B (zh) 一种吡哆醛或盐酸吡哆醛的制备方法
CN105001148B (zh) 一种盐酸多奈哌齐有关物质f及其制备方法和用途
CN106432059A (zh) 一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体
CN106883192B (zh) 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法
CN104356043A (zh) 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN104262441B (zh) 二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法
CN105348278B (zh) 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法
CN111269211B (zh) 一种苯并噻吩衍生物的制备方法
CN106187887A (zh) 4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法
CN106749244B (zh) 一种多拉司琼异构体或其盐的制备方法
CN111100111A (zh) 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
CN112062785B (zh) 奥扎莫德及其中间体的制备方法
CN103936662B (zh) 1-r1-3,3-二氟-4-r2-哌啶及其衍生物的制备方法
CN109705116A (zh) 一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法
CN110002975A (zh) 1,3-二取代卤素苯基丙酮的制备方法及应用
CN106632041B (zh) 一种酒石酸左洛啡烷的制备方法
CN101648912A (zh) 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法
CN106432234A (zh) 一种1‑苯乙酰基‑β‑咔啉类衍生物的制备方法
Sarkar et al. Asymmetric synthesis of enantiomerically pure 1, 4-di-and 1, 1, 4-trisubstituted tetrahydro-1H-3-benzazepines
CN104557907B (zh) 一种盐酸阿扎司琼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant