CN104292158B - 一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法、检测方法和用途 - Google Patents

一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法、检测方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸莫西沙星的光降解杂质的制备方法、检测方法及其在盐酸莫西沙星有关物质检查时作为杂质对照品的用途。通过对该化合物的制备，为盐酸莫西沙星有关物质的分析提供对照品，从而提高盐酸莫西沙星的质量标准，为盐酸莫西沙星的安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法、检测方法和用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星光降解杂质的制备方法、检测方法和用途。
背景技术
盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride，1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐)是德国拜耳公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药，于1999年9月首次在德国上市，为临床普遍使用的一种广谱抗菌药物，其具有广谱、高效、低耐药性、低毒等特点，结构式如下：
Photochem.Photobiol.Sci.2012,11,351文献中公开报道，在稳定性的实验过程中，盐酸莫西沙星易发生光解反应，产生如化学结构Ⅰ所示的杂质：
此外，Bioorganic﹠Medicinal Chemistry Letters，22(24)，7688-7692；2012和华西药学杂志，25(3)，253-256；2010中公开了盐酸莫西沙星杂质I的制备方法。具体地，是以叠氮钠进行芳环的亲核取代，再以Pd/C催化氢化还原得到莫西沙星类似物的前体，最后经过碱水解从而制备杂质I。
该制备方法采用了危险的叠氮钠对氟进行取代，叠氮钠为易燃易爆的剧毒品，操作危险。因此，提供一种安全、简便、高效的制备莫西沙星结构类似物I的方法，对于莫西沙星的质量研究意义重大，对于莫西沙星的临床用药安全提供重要的指导意义。
发明内容
一种盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，具体的包括如下步骤：
(1)在极性非质子溶剂中1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(Ⅱ)与苄胺类试剂反应，得到化合物Ⅲ；
其中，极性非质子性溶剂选自：乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺或者两者的混合物。
其中，苄胺类试剂的R基团选自：氢、4-甲氧基、2,4-二甲氧基、2-甲氧基、2-羟基、2-乙氧基、2,3,4-三甲氧基、2,4,6-三甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、2,5-二甲氧基、2,6-二甲氧基、2,3-二甲氧基、3-甲氧基中的一种，其中优选：4-甲氧基、2-甲氧基、2,4-二甲氧基中的一种。
其中，反应温度控制在110℃～120℃。
(2)将Ⅲ脱苄基保护，薄层测反应进程，待反应完全，后处理得到Ⅳ。
其中，脱苄基的方法选自：氢气+钯碳(Pd/C,H2)、甲酸铵+钯碳(Pd/C,甲酸铵)、氢氧化钯+氢气(Pd(OH)2,H2)、三氟乙酸(TFA)回流，其中优选：三氟乙酸(TFA)。
(3)向Ⅳ中加入有机溶剂、碱溶液，升温至回流反应，薄层监测反应进程，待反应完全，蒸除有机溶剂，以2mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，以乙酸乙酯萃取，蒸干得I粗品，将粗品以二氯甲烷溶解，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，分取水层，加入2mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，以乙酸乙酯萃取，蒸干得I纯品。
其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。
其中，碱溶液选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂。
本发明还提供了该杂质化合在盐酸莫西沙星有关物质检测时做为对照品检测的用途，具体检测方法如下：
(a)对照品溶液的制备
选择所述的盐酸莫西沙星的光降解杂质I作为对照物质，采用稀释液溶解，配制成每1ml含1-10μg的所述盐酸莫西沙星的光降解杂质Ⅰ溶液作为对照品溶液，其中所述的稀释液为含有四丁基硫酸氢铵、磷酸二氢钾、磷酸、无水亚硫酸钠的水溶液；
(b)供试品溶液的制备
取盐酸莫西沙星经光降解后的混合物，采用稀释液溶解，配制成每1ml含1-2mg的所述的混合物的溶液作为供试品溶液，其中所述的稀释液为含有四丁基硫酸氢铵、磷酸二氢钾、磷酸、无水亚硫酸钠的水溶液；
(c)色谱条件
填充剂：烷基键合硅胶；
流动相A：甲醇∶盐溶液(四丁基硫酸氢铵1.36g，磷酸二氢钾1.0g，3.4g磷酸稀释至1000ml)＝20～30∶70～80；
流动相B：甲醇∶盐溶液(四丁基硫酸氢铵1.36g，磷酸二氢钾1.0g，3.4g磷酸稀释至1000ml)＝70～80∶20～30；
流速：1.0～2.0ml/min；
检测波长：250～300nm；
柱温：30～50℃。
进一步盐酸莫西沙星色谱条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相A：甲醇∶盐溶液(四丁基硫酸氢铵1.36g，磷酸二氢钾1.0g，3.4g磷酸稀释至1000ml)＝28∶72；
流动相B：甲醇∶盐溶液(四丁基硫酸氢铵1.36g，磷酸二氢钾1.0g，3.4g磷酸稀释至1000ml)＝75∶25；
梯度程序：
时间 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
35 100 0
75 0 100
76 100 0
90 100 0
流速：1.3ml/min；
检测波长：293nm；
柱温：45℃。
(d)测定方法
分别精密量取所述供试品溶液和所述对照品溶液各5～20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
与现有技术相比，本发明提供了一种更为安全、有效、简便的盐酸莫西沙星杂质的制备方法，并公开了HPLC的检测方法将其作为盐酸莫西沙星杂质检测过程中的对照品，从而直接有效的监控盐酸莫西沙星杂质的变化情况。本发明的实施有助于盐酸莫西沙星质量标准的提高，从而更好的控制盐酸莫西沙星的产品质量，对人民群众安全用药具有重要的意义。
附图说明
附图1：化合物(I)实施例8的1H NMR图；
附图2：化合物(I)实施例8的ESI+图；
附图3：化合物(I)实施例8的ESI-图；
附图4：盐酸莫西沙星杂质Ⅰ的HPLC检测图谱；
附图5：盐酸莫西沙星光降解混合物的HPLC检测图谱。
具体实施例
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备
三颈瓶中加入100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，再向其中加入600mL DMF：DMSO＝1:1的混合溶剂，搅拌，加入2，4-二甲氧基苄胺54mL，升温至120℃反应6h，降温，将反应液倾入1mol/L稀盐酸中，搅拌，加入500mLEA萃取，分取有机层，水相再以EA300mL×2萃取，合并有机层，干燥，抽滤蒸干得黄色产品92.3g，不经纯化直接用于下一步。
实施例2
1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备
三颈瓶中加入100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，再向其中加入600mL丙酮，搅拌，加入对甲氧基苄胺45mL，升温至120℃反应6h，降温，将反应液倾入1mol/L稀盐酸中，搅拌，加入500mLEA萃取，分取有机层，水相再以EA300mL×2萃取，合并有机层，干燥，抽滤蒸干得黄色产品92.3g，不经纯化直接用于下一步。
实施例3
1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备
三颈瓶中加入100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，再向其中加入600mL DMF：DMSO＝1:1的混合溶剂，搅拌，加入2,3,4-三甲氧基苄胺62.2mL，升温至120℃反应6h，降温，将反应液倾入1mol/L稀盐酸中，搅拌，加入500mLEA萃取，分取有机层，水相再以EA300mL×2萃取，合并有机层，干燥，抽滤蒸干得黄色产品92.3g，不经纯化直接用于下一步。
实施例4
1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备
三颈瓶中加入100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，再向其中加入600mL乙腈，搅拌，加入2-羟基苄胺37mL，升温至120℃反应6h，降温，将反应液倾入1mol/L稀盐酸中，搅拌，加入500mLEA萃取，分取有机层，水相再以EA300mL×2萃取，合并有机层，干燥，抽滤蒸干得黄色产品92.3g，不经纯化直接用于下一步。
实施例5
1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备
三颈瓶中加入100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，再向其中加入600mL DMF：DMSO＝1:1的混合溶剂，搅拌，加入2-甲氧基苄胺44.8mL，升温至120℃反应6h，降温，将反应液倾入1mol/L稀盐酸中，搅拌，加入500mLEA萃取，分取有机层，水相再以EA300mL×2萃取，合并有机层，干燥，抽滤蒸干得黄色产品92.3g，不经纯化直接用于下一步。
实施例6
1-环丙基-7-氨基-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备
三颈瓶中加入92.3g1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，再加入500mLTFA，升温至回流，反应5h，TLC检测反应完毕，将反应液降温倾入200mL的冰水中，以2mol/L的NaOH调节pH至9～10，加入500mL的DCM萃取，水相以300mL×2的DCM萃取，合并有机相，有机相以1mol/L的稀盐酸1.2L×2洗涤，合并水相，以2mol/L的NaOH调节pH至9～10，用400mL×2的EA萃取，合并有机相，干燥，蒸干得产品46g，收率63.85％。
实施例7
1-环丙基-7-氨基-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备
向三颈瓶中加入32g1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，再加入192mLMeOH，6.4gPd/C，以氢气球加入氢气，25℃搅拌反应5h，TLC检测反应完毕，将反应液过滤，除去钯碳，浓缩至干，加入160mL纯化水分散，以2mol/L的NaOH调节pH至9～10，加入200mL的DCM萃取，水相以200mL×2的DCM萃取，合并有机相，有机相以1mol/L的稀盐酸500mL×2洗涤，合并水相，以2mol/L的NaOH调节pH至9～10，用200mL×2的EA萃取，合并有机相，干燥，蒸干得产品12.17g，收率48.75％。
实施例8
1-环丙基-7-胺基-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(I)的制备
三颈瓶中加入46g1-环丙基-7-氨基-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯、50mL15％NaOH溶液、100mL甲醇，升温至回流，搅拌反应3h，TLC检测 原料反应完毕，反应液蒸除甲醇，以2mol/L的稀盐酸调节pH至1～2，产生黄白色乳状物，以200mL×3的EA萃取，分取有机层，干燥蒸干得粗品32.78g。粗品经柱层析(PE:EA＝5:1～1:2)纯化得I 23.50g，收率56.00％。
将粗品以50mL二氯甲烷溶解，加入2mol/L的氢氧化钠溶液50mL，分取水层，水层加入2mol/L的稀盐酸调节pH至1-2，以50mL×3萃取，蒸干得I纯品18.7g，收率79.60％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.05(m,2H)，1.24(m,2H)，3.81(s,3H)，4.00(m,1H)，4.60(s,2H)，7.92(d,1H)，8.78(s,1H)，14.97(s,1H)(详见附图1)；ESI-MS m/z 315.2[M+Na]+、m/z 291.1[M-H]-(详见附图2、附图3)。
实施例9：
盐酸莫西沙星光降解杂质化合物在盐酸莫西沙星有关物质检测时作为杂质对照品的应用。
仪器设备：高效液相色谱检测仪，色谱柱：Agilent Eclipse XDB-Phenyl(5μm，4.6×250mm)。
色谱条件：流动相A——甲醇：盐溶液(四丁基硫酸氢铵1.36g，磷酸二氢钾1.0g，3.4g磷酸稀释至1000ml)＝28:72；流动相B——甲醇：盐溶液(四丁基硫酸氢铵1.36g，磷酸二氢钾1.0g，3.4g磷酸稀释至1000ml)＝75:25；采用梯度洗脱；检测波长293nm；柱温：45℃；流速：1.3ml/min；进样量：10ul。
稀释溶剂配置：取四丁基硫酸氢铵1.36g，磷酸二氢钾1.0g至500ml水中，加2ml磷酸及0.02g无水亚硫酸钠后，稀释至1000ml，0.45um滤膜过滤。
具体洗脱程序如下：
时间 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
35 100 0
75 0 100
76 100 0
90 100 0
实验方法：取盐酸莫西沙星光降解杂质I(即实施例8制备的产物)溶解在稀释溶剂中，配置成每1ml含1ug的溶液，作为对照品溶液，按照上述条件进样分析，记录色谱图(详见附图4)。
取盐酸莫西沙星经光降解后的产物溶解在稀释溶剂中，配置成每1ml含1mg 的溶液，作为供试品溶液，按照上述条件进样分析，记录色谱图(详见附图5)。
试验结果：实施例8所制备的盐酸莫西沙星杂质I为盐酸莫西沙星光降解产物中的一个主要杂质，且在该液相条件下，主峰与各个杂质峰能够完全的分离，为盐酸莫西沙星光降解杂质检测的一个最优条件。

Claims (5)

1.一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，包括如下工艺路线：
制备步骤如下：
(a)在极性非质子溶剂中让1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(Ⅱ)与R取代苄胺类试剂得到化合物Ⅲ，其中所述R基团为2,4-二甲氧基；
(b)将1-环丙基-7-(2，4-二甲氧基苄胺基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(Ⅲ)脱苄基保护得到Ⅳ；
(c)向1-环丙基-7-氨基-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(Ⅳ)水解得到化合物I。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的极性非质子溶剂选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺或者上述溶剂的混合物，反应温度控制在110℃～120℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(b)所述的脱苄基保护的试剂选自：氢气+钯炭(Pd/C,H2)、甲酸铵+钯炭(Pd/C,甲酸铵)、氢氧化钯+氢气(Pd(OH) 2,H2)、三氟乙酸(TFA)中的一种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其所述的脱苄基保护的方法为三氟乙酸(TFA)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其步骤(c)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或者两者的混合物；所述的碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的一种。
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