CN109422728A - 一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法 - Google Patents

一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109422728A
CN109422728A CN201710746545.0A CN201710746545A CN109422728A CN 109422728 A CN109422728 A CN 109422728A CN 201710746545 A CN201710746545 A CN 201710746545A CN 109422728 A CN109422728 A CN 109422728A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
cdcl
nmr
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710746545.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109422728B (zh
Inventor
吴滨
赵杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South Central Minzu University
Original Assignee
South Central University for Nationalities
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South Central University for Nationalities filed Critical South Central University for Nationalities
Priority to CN201710746545.0A priority Critical patent/CN109422728B/zh
Publication of CN109422728A publication Critical patent/CN109422728A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109422728B publication Critical patent/CN109422728B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于化学合成领域，公开了一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法，其目标产物氮杂环丁烷衍生物的结构式如说明书中式（I）、（II）、（III）、（IV）和（V）所示。式中化合物是一类含有氮杂环丁烷骨架的化合物，骨架中氮原子被2‑吡啶甲酸保护。目标产物氮杂环丁烷衍生物可以是：氮杂环丁烷酰胺衍生物、氮杂二环[x.1.1]酰胺衍生物（x=3，4，5，6，7，8，9）、环上有取代基的氮杂二环[4.1.1]酰胺衍生物、氮杂二环[4.2.0]酰胺衍生物以及含有螺环季碳的氮杂环丁烷衍生物。本发明的氮杂环丁烷衍生物对过氧化氢诱导的H9C2细胞氧化应激损伤具有一定的保护作用。

Description

一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地，涉及一类包括式(I)、(II)、(III)、(IV) 和(V)所示的含有氮杂环丁烷，以及其桥环、并环、螺环骨架的化合物及其合成方法。
背景技术
生物碱是自然界中一类含氮的碱性有机化合物，氮元素多包含在环内，有显著的生物活性。植物、动物和微生物中含有大量生物碱，生物碱分子当中的氮原子通常以一级、二级、三级胺官能团的形式存在。氮原子对于药物的活性有重大贡献：氮原子上的孤对电子可以接受质子，作为氢受体；一级、二级胺在形成氢键时又可以作为氢给体。由于生物分子间的相互作用很强的依赖于氢键作用，所以这种即可作为氢受体，又可作为氢给体的性质，使生物碱成为理想的生物活性分子：具有与药物靶点(蛋白质、酶、受体)结合或相互作用的能力。因此大多数天然生物碱具有生物活性。并且生物碱广泛地存在于药物及先导化合物中。生物碱类药物及先导化合物结构中包含吡啶、哌啶、喹啉、喹啉酮、喹唑啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、异恶唑、咪唑、吲唑、噻唑、吡唑、噁唑烷酮等含氮杂环，显示了高度的结构多样性。
以下展示了一些活性生物碱，可卡因(1)、局麻药，最强的天然中枢神经兴奋剂。鱼腥藻毒素(2)、最强的烟碱样胆碱受体激动剂，急速致死因子(VFDF)。地棘蛙素(3)、非成瘾性镇痛剂，镇痛活性是吗啡的200-500倍。尼古丁(4)、 N胆碱受体激动药。伐尼克兰(5)、用于尼古丁替代治疗。Lorcaserin(6)、减肥药。阿托品(7)、M胆碱受体的拮抗药。吗啡(8)、是临床上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用。托法替布(9)、JAK抑制剂。这些活性生物碱都含有氮杂环，可见其对药物活性的重要作用。
生物碱的生物合成像其结构一样，具有多样性。在目前的水平下，很难预测一个陌生生物碱的生化途径，这也使得这一领域的研究更具价值与挑战性。生物碱化学合成的方法，常用的有还原反应、Mannich反应、周环反应、自由基氨化反应、碳氢键活化氨化反应等。其中过渡金属催化的碳氢键活化氨化反应，将 C-H键直接转化成C-N键，是引入氨基最直接的方法，已经成为有机化学家的必备手段。
心血管疾病是一种严重威胁人类的常见病，其中缺血性心脏病是当今社会危害人类健康和生命的主要疾病之一。许多研究表明氧化应激损伤在缺血性心脏病发生、发展过程中起着重要的作用，所以寻找抗氧化应激损伤的药物是治疗缺血性心脏病的重要手段之一。本实验结果显示样品可显著提高过氧化氢损伤的 H9C2细胞的存活率，表明样品对过氧化氢诱导的H9C2细胞氧化应激损伤具有一定的保护作用。
发明内容
本发明涉及一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法，其目标产物氮杂环丁烷衍生物的结构式如式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示：
式中化合物是一类含有氮杂环丁烷骨架的化合物，骨架中氮原子被2-吡啶甲酸保护。目标产物氮杂环丁烷衍生物可以是：氮杂环丁烷酰胺衍生物，如式(I)，其中R1是链状烷烃或苯基；氮杂二环[x.1.1]酰胺衍生物(x＝3，4，5，6，7，8， 9)，如式(II)，其中n＝1，2，3，4，5，6，7；环上有取代基的氮杂二环[4.1.1] 酰胺衍生物，如式(III)，其中R2是链状烷烃或者苯基，R3是取代苯基；氮杂二环[4.2.0]酰胺衍生物，如式(IV)，其中R4是氢或者甲基；含有螺环季碳的氮杂环丁烷衍生物，如式(V)。
合成方法分别如路线2～6所示，以Pd(II)为催化剂，银盐为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物1(路线2)，3(路线3)，5(路线4)，7(路线5)，9(路线6) 的γ位的sp3(C-H)键进行活化，同时发生分子内氨化环化反应，成功构建氮杂环丁烷骨架，甚至张力更大的氮杂环丁烷桥环、并环、螺环骨架。
路线2
反应条件：Pd(OAc)2(10-20mol％),AgOAc(3equiv),C6F5I(10equiv),BQ(0.5equiv), Na3PO4(3equiv),in DCE or TCE,microwave,130-170℃,4h.C6F5I＝Iodoperfluorobenzene,BQ ＝Benzoquinone,DCE＝1,2-Dichloroethane,TCE＝1,1,2,2-Tetrachloroethane.
如路线2所示，合成方法以2-吡啶甲酸保护的脂肪胺1为原料，以Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，添加五氟碘苯、苯醌和磷酸钠，在DCE或TCE 中微波130～170℃反应4小时，选择性地对氮γ位sp3(C-H)键活化，并进行分子内的氨化关环生成氮杂环丁烷酰胺衍生物2，其中R1是链状烷烃基或苯基。
路线3
反应条件：Pd(OAc)2(10mol％),AgOAc(3equiv),C6F5I(10equiv),BQ(0.5equiv),Na3PO4(3 equiv),in DCE or TCE,microwave,130℃,4h.C6F5I＝Iodoperfluorobenzene,BQ＝ Benzoquinone,DCE＝1,2-Dichloroethane,TCE＝1,1,2,2-Tetrachloroethane.
如路线3所示，合成方法以2-吡啶甲酸保护的脂肪胺3为原料，以Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，添加五氟碘苯、苯醌和磷酸钠，在DCE或TCE 中微波130℃反应4小时，选择性地对氮γ位sp3(C-H)键活化，并进行分子内的氨化关环生成氮杂二环[x.1.1]酰胺衍生物(x＝3，4，5，6，7，8，9)4，其中n＝1、 2、3、5或7。
路线4
反应条件：Pd(OAc)2(10mol％),AgOAc(3equiv),C6F5I(10equiv),BQ(0.5equiv),Na3PO4(3 equiv),in TCE,microwave,130-140℃,4h.C6F5I＝Iodoperfluorobenzene,BQ＝Benzoquinone, TCE＝1,1,2,2-Tetrachloroethane.
如路线4所示，合成方法以2-吡啶甲酸保护的脂肪胺5为原料，以Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，添加五氟碘苯、苯醌和磷酸钠，在TCE中微波 130～140℃反应4小时，选择性地对氮γ位sp3(C-H)键活化，并进行分子内的氨化关环生成环上有取代基的氮杂二环[4.1.1]酰胺衍生物6，其中R2是链状烷烃基或者苯基，R3是取代苯基。
路线5
反应条件：Pd(OAc)2(10-20mol％),AgOAc(3equiv),C6F5I(10equiv),BQ(0.5equiv),Na3PO4 (3equiv),in TCE,microwave,160-170℃,4h.C6F5I＝Iodoperfluorobenzene,BQ＝ Benzoquinone,TCE＝1,1,2,2-Tetrachloroethane.
如路线5所示，合成方法以2-吡啶甲酸保护的脂肪胺7为原料，以Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，添加五氟碘苯、苯醌和磷酸钠，在TCE中微波 160～170℃反应4小时，选择性地对氮γ位sp3(C-H)键活化，并进行分子内的氨化关环生成氮杂二环[4.2.0]酰胺衍生物8，其中R4是氢或者甲基。
路线6
反应条件：Pd(OAc)2(10mol％),AgOAc(3equiv),C6F5I(10equiv),BQ(0.5equiv),Na3PO4(3 equiv),in TCE,microwave,170℃,2h.C6F5I＝Iodoperfluorobenzene,BQ＝Benzoquinone,TCE ＝1,1,2,2-Tetrachloroethane.
如路线6所示，合成方法以2-吡啶甲酸保护的脂肪胺9为原料，以Pd(OAc)2为催化剂，AgOAc为氧化剂，添加五氟碘苯、苯醌和磷酸钠，在TCE中微波170℃反应2小时，选择性地对氮γ位sp3(C-H)键活化，并进行分子内的氨化关环生成含有螺环季碳的氮杂环丁烷衍生物10。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
本发明发展了一个钯催化的sp3(C-H)键活化氨基化，构建氮杂环丁烷生物碱的方法。该方法以Pd(II)为催化剂，银盐为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的氮γ位的sp3(C-H)键进行活化，同时发生分子内氨化环化反应，成功构建氮杂环丁烷骨架，甚至张力更大的氮杂环丁烷桥环、并环、螺环骨架。基于所述合成方法，本发明合成了一系列含有氮杂环丁烷骨架的生物碱。
该方法选择性地活化氮γ位的sp3(C-H)键，高效地构建大张力的氮杂桥环、并环、螺环骨架，为氮杂环丁烷生物碱的合成以及其逆合成分析提供了新的方法与思路。
具体实施方式
以下具体实施例仅用于详细说明本发明的具体实施方式，并不限制本发明的权利要求书请求保护的范围。
以下具体实施方式中TCE指1,1,2,2-Tetrachloroethane(1,1,2,2-四氯乙烷)；
EDCI指1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride(1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；
DMAP指4-dimethylaminopyridine(4-二甲氨基吡啶)。
原料的合成：
(1)化合物(+)-9的制备:
操作如下：将(+)-脱氢松香胺(571mg，2mmol)、吡啶甲酸(296mg，2.4mmol)、 EDCI(575g，3mmol)、DMAP(25mg，0.2mmol)以及二氯甲烷(3mL)加入到10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到633mg目标产物(+)-9，产率81％。[α]25 D+0.03(c 1.21,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.3Hz,1H),8.19(d,J＝7.8 Hz,2H),7.83(td,J＝7.7and 1.5Hz,1H),7.46–7.33(m,1H),7.17(d,J＝8.2Hz, 1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(s,1H),3.49(dd,J＝13.6and 6.9Hz,1H),3.30 (dd,J＝13.6and 6.7Hz,1H),3.00–2.70(m,3H),2.29(d,J＝12.7Hz,1H),2.04–1.97(m,1H),1.85–1.63(m,3H),1.55(d,J＝12.4Hz,2H),1.41(ddd,J＝26.2, 13.3and3.7Hz,2H),1.27–1.16(m,9H),1.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ164.3,149.9,148.0,147.1,145.5,137.3,134.9,126.9,126.0,124.3,123.8,122.2, 49.8,45.4,38.2,37.8,37.5,36.2,33.4,30.4,25.5,23.93,23.90,19.1,18.9,18.7； HRMS(EI)Calcd forC26H34N2O[M+]:390.2671,found 390.2669；IR(KBr)ν(cm-1): 3394,2927,1683,1529,821,750,624。
(2)化合物(-)-11的制备:
操作如下：将(R)-2-氨基辛烷(646mg，5mmol)、吡啶甲酸(739mg，6mmol)、 EDCI(1.44g，7.5mmol)、DMAP(61mg，0.5mmol)以及二氯甲烷(6mL)加入到15mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱 (石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到1.13g目标产物(-)-11，产率96％。[α]25 D-23.1 (c 1.45,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59–8.40(m,1H),8.25–8.07(m, 1H),7.91–7.68(m,2H),7.44–7.28(m,1H),4.22–4.00(m,1H),1.62–1.41(m, 2H),1.39–1.12(m,11H),0.92–0.71(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4, 150.1,147.8,137.2,125.8,122.1,45.2,36.9,31.6,29.1,25.9,22.5,20.9,13.9；HRMS(EI)Calcd for C14H22N2O[M+]:234.1732,found 234.1736；IR(film)ν(cm-1): 3384,2929,1677,1519,751。
(3)化合物(-)-13的制备:
操作如下：将化合物(17596-79-1)(270mg，2mmol)、吡啶甲酸(300mg，2.4mmol)、EDCI(575mg，3mmol)、DMAP(24mg，0.2mmol)以及二氯甲烷 (3mL)加入到10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到375mg目标产物(-)-13，产率 78％。[α]25 D-49.4(c 1.04,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝4.3Hz, 1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.82(td,J＝7.7and 1.6Hz,1H),7.39 (ddd,J＝7.4,4.8and 0.9Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.30–7.20(m,3H),3.82–3.67(m,1H),3.62–3.47(m,1H),3.17–3.01(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,149.9,148.0,144.2,137.2,128.6,127.2,126.6, 126.0,122.2,46.2,39.9,19.2；HRMS(EI)Calcd for C15H16N2O[M+]:240.1263, found 240.1262；IR(KBr)ν(cm-1):3390,2963,2926,1676,1527,702。
(4)化合物15的制备:
操作参照文献：Gong Chen；Gang He.Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,5192– 5196。
(5)化合物17的制备:
操作参照文献：Gong Chen；Gang He.Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,5192– 5196。
(6)化合物19的制备:
操作参照文献：Gong Chen；Gang He.Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,5192– 5196。
(7)化合物21的制备:
操作如下：将环癸酮(154mg，1mmol)、醋酸铵(116mg，1.5mmol)、氰基硼氢化钠(75mg，1.2mmol)以及乙醇(2mL)加入到10mL微波反应管中，120℃反应5分钟。反应结束后，减压蒸干，加2M的NaOH水溶液至pH>10，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得粗品、吡啶甲酸(133mg，1.1mmol)、EDCI(259mg，1.4mmol)、DMAP(11mg， 0.1mmol)以及二氯甲烷(2mL)加入到10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到158mg 目标产物21，产率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.1Hz,1H),8.18 (d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝6.6 and 5.4Hz,1H),4.54–4.29(m,1H),1.86–1.79(m,2H),1.74–1.49(m,16H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,150.3,147.9,137.3,125.9,122.2,47.6,31.1,25.15, 25.05,24.4,22.7；HRMS(EI)Calcdfor C16H24N2O[M+]:260.1889,found 260.1885；IR(KBr)ν(cm-1):3388,2924,1674,1660,1523,748,621。
(8)化合物23的制备:
操作如下：将环十二酮(182mg，1mmol)、醋酸铵(116mg，1.5mmol)、氰基硼氢化钠(75mg，1.2mmol)以及乙醇(2mL)加入到10mL微波反应管中，功率20W，120℃反应5分钟。反应结束后，减压蒸干，加2M的NaOH水溶液至 pH>10，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得粗品、吡啶甲酸(133mg，1.1mmol)、EDCI(259mg，1.4mmol)、 DMAP(11mg，0.1mmol)以及二氯甲烷(2mL)加入到10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1) 分离得到186mg目标产物23，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝ 4.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(td,J＝7.7and 1.3Hz,1H),7.47–7.32(m,1H),4.34–4.18(m,1H),1.79–1.69(m,2H),1.53– 1.30(m,20H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5,150.2,147.9,137.3,125.9, 122.1,45.9,30.3,23.9,23.6,23.5,23.4,21.5；HRMS(EI)Calcd for C18H28N2O[M+]: 288.2202,found 288.2208；IR(KBr)ν(cm-1):3357,2930,1655,1522,1467,746,646。
(9)化合物25的制备:
操作如下：将环庚酮(897mg，8mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，向其中滴加甲基溴化镁四氢呋喃溶液(3M，3mL，9mmol)，然后室温反应1小时，反应结束后加入2M的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物、叠氮化钠(1.04g，16mmol)以及氯仿(25mL)加入圆底烧瓶中，置于冰浴中搅拌，滴加三氟乙酸(2.4mL，32mmol)，然后室温反应过夜。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用1M的氢氧化钠水溶液洗，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物溶于干燥四氢呋喃(15mL)中，滴加到氢化铝锂(570mg，15mmol)的四氢呋喃悬浮液中，室温反应3小时，反应结束后用1M的氢氧化钠水溶液淬灭，硅藻土过滤，滤液用1M的盐酸水溶液萃取，水相加饱和氢氧化钠水溶液，调节pH至强碱性，再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，所得化合物直接用于下一步反应。将上一步所得化合物(140mg，1.1mmol)、吡啶甲酸(163mg，1.3mmol)、EDCI (316mg，1.7mmol)、DMAP(14mg，0.1mmol)以及二氯甲烷(2mL)加入到 10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到159mg目标产物25。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.82(t,J＝7.7Hz, 1H),7.39(dd,J＝6.8and 5.4Hz,1H),2.19(dd,J＝14.4and 7.3Hz,2H),1.76(dd,J ＝14.4and 9.0Hz,2H),1.62–1.49(m,11H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3, 150.9,147.7,137.3,125.7,121.6,56.8,40.4,29.3,27.5,22.7；HRMS(EI)Calcd for C14H20N2O[M+]:232.1576,found 232.1572；IR(KBr)ν(cm-1):3374,2926,1680, 1523,751。
(10)化合物27的制备:
操作如下：将环庚酮(897mg，8mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，向其中滴加乙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M，9mL，9mmol)，然后室温反应1小时，反应结束后加入2M的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物、叠氮化钠(1.04g，16mmol)以及氯仿(25mL)加入圆底烧瓶中，置于冰浴中搅拌，滴加三氟乙酸(2.4mL，32mmol)，然后室温反应过夜。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用1M的氢氧化钠水溶液洗，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物溶于干燥四氢呋喃(15mL)中，滴加到氢化铝锂(570mg，15mmol)的四氢呋喃悬浮液中，室温反应3小时，反应结束后用1M的氢氧化钠水溶液淬灭，硅藻土过滤，滤液用1M的盐酸水溶液萃取，水相加饱和氢氧化钠水溶液，调节pH至强碱性，再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，所得化合物直接用于下一步反应。将上一步所得化合物(280mg，2mmol)、吡啶甲酸(296mg，2.4mmol)、EDCI (575mg，3mmol)、DMAP(25mg，0.2mmol)以及二氯甲烷(4mL)加入到10mL 圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到129mg目标产物27。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52 (d,J＝4.5Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(t,J＝7.2Hz,1H), 7.39(dd,J＝7.2and 5.0Hz,1H),2.14(dd,J＝14.5and 7.1Hz,2H),1.94(q,J＝7.4 Hz,2H),1.78–1.72(m,2H),1.64–1.46(m,8H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ163.1,150.8,147.8,137.3,125.8,121.6,59.7,38.0,31.1,29.5, 22.6,8.2；HRMS(EI)Calcd for C15H22N2O[M+]:246.1732,found246.1742；IR(KBr) ν(cm-1):3373,2927,1680,1522,751,621。
(11)化合物29的制备:
操作如下：将环庚酮(897mg，8mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，向其中滴加丙基溴化镁四氢呋喃溶液(1M，9mL，9mmol)，然后室温反应1小时，反应结束后加入2M的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物、叠氮化钠(1.04g，16mmol)以及氯仿(25mL)加入圆底烧瓶中，置于冰浴中搅拌，滴加三氟乙酸(2.4mL，32mmol)，然后室温反应过夜。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用1M的氢氧化钠水溶液洗，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物溶于干燥四氢呋喃(15mL)中，滴加到氢化铝锂(570mg，15mmol)的四氢呋喃悬浮液中，室温反应3小时，反应结束后用1M的氢氧化钠水溶液淬灭，硅藻土过滤，滤液用1M的盐酸水溶液萃取，水相加饱和氢氧化钠水溶液，调节pH至强碱性，再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，所得化合物直接用于下一步反应。将上一步所得化合物(310mg，2mmol)、吡啶甲酸(296mg，2.4mmol)、EDCI (575mg，3mmol)、DMAP(25mg，0.2mmol)以及二氯甲烷(4mL)加入到10mL 圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到157mg目标产物29。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51 (d,J＝4.5Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(td,J＝7.7and 1.5Hz, 1H),7.38(dd,J＝6.7and 5.0Hz,1H),2.13(dd,J＝14.6and 7.0Hz,2H),1.89–1.83 (m,2H),1.81–1.72(m,2H),1.63–1.45(m,8H),1.32–1.21(m,2H),0.88(t,J＝ 7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.1,150.7,147.7,137.3,125.7,121.6, 59.5,41.2,38.5,29.4,22.5,17.0,14.5；HRMS(EI)Calcd forC16H24N2O[M+]: 260.1889,found 260.1881；IR(KBr)ν(cm-1):3373,2929,1680,1522,751,621。
(12)化合物31的制备:
操作如下：将环庚酮(561mg，5mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，向其中滴加苯基溴化镁四氢呋喃溶液(3M，3mL，9mmol)，然后室温反应1小时，反应结束后加入2M的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物、叠氮化钠(650mg，10mmol)以及氯仿(10mL)加入圆底烧瓶中，置于冰浴中搅拌，滴加三氟乙酸(1.5mL，20mmol)，然后室温反应过夜。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用1M的氢氧化钠水溶液洗，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物溶于干燥四氢呋喃(12mL)中，滴加到氢化铝锂(342mg，9mmol)的四氢呋喃悬浮液中，室温反应3小时，反应结束后用1M的氢氧化钠水溶液淬灭，硅藻土过滤，滤液用1M的盐酸水溶液萃取，水相加饱和氢氧化钠水溶液，调节pH至强碱性，再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，所得化合物直接用于下一步反应。将上一步所得化合物(290mg，1.5mmol)、吡啶甲酸(226mg，1.8mmol)、EDCI(441mg， 2.3mmol)、DMAP(18mg，0.15mmol)以及二氯甲烷(3mL)加入到10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到353mg目标产物31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59 (d,J＝3.2Hz,2H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(td,J＝7.7and 1.3Hz,1H),7.47– 7.37(m,3H),7.29(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),2.49–2.38(m,2H), 2.31–2.21(m,2H),1.77–1.63(m,8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,150.6, 148.0,147.9,137.3,128.2,126.3,126.0,125.0,122.0,61.5,40.7,28.7,23.1；HRMS (EI)Calcd for C19H22N2O[M+]:294.1732,found 294.1721；IR(KBr)ν(cm-1):3375, 2926,1685,1515,751,699。
(13)化合物33的制备:
操作如下：将环庚酮(561mg，5mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，向其中滴加苯基溴化镁四氢呋喃溶液(3M，3mL，9mmol)，然后室温反应1小时，反应结束后加入2M的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物、叠氮化钠(650mg，10mmol)以及氯仿(10mL)加入圆底烧瓶中，置于冰浴中搅拌，滴加三氟乙酸(1.5mL，20mmol)，然后室温反应过夜。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用1M的氢氧化钠水溶液洗，有机相干燥蒸干，直接用于下一步反应。将上一步所得化合物溶于干燥四氢呋喃(12mL)中，滴加到氢化铝锂(342mg，9mmol)的四氢呋喃悬浮液中，室温反应3小时，反应结束后用1M的氢氧化钠水溶液淬灭，硅藻土过滤，滤液用1M的盐酸水溶液萃取，水相加饱和氢氧化钠水溶液，调节pH至强碱性，再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥蒸干，所得化合物直接用于下一步反应。将上一步所得化合物(290mg，1.5mmol)、3-溴吡啶-2-甲酸(264mg，1.8mmol)、EDCI (441mg，2.3mmol)、DMAP(18mg，0.15mmol)以及二氯甲烷(3mL)加入到 10mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到378mg目标产物33。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.53(dd,J＝4.5and 1.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.00(dd,J＝8.1and 1.1Hz,1H), 7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.36–7.22(m,3H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),2.49–2.34(m, 2H),2.34–2.17(m,2H),1.83–1.61(m,8H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.5, 148.1,147.8,146.5,143.7,128.2,126.23,126.19,124.9,119.0,61.9,40.6,28.7,23.2； HRMS(EI)Calcd for C19H21BrN2O[M+]:372.0837,found372.0835；IR(KBr) ν(cm-1):3305,2924,1660,1540,1317,695。
(14)化合物35的制备:
操作如下：将化合物17(262mg，1.2mmol)、碘苯(2.4g，12mmol)、醋酸钯(24mg，0.1mmol)以及碳酸银(496mg，1.8mmol)，加入到微波反应管中，功率20W，120℃反应2小时。反应结束后自然冷却至室温，直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)分离得到93g目标产物35，产率26％。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.81(td,J＝7.7and 1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝6.7and 5.0Hz,1H),7.34 –6.98(m,5H),4.42–4.17(m,1H),2.93–2.76(m,1H),2.25–2.11(m,2H),2.04–1.62(m,8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.8,150.1,148.7,147.9,137.3,128.3, 126.5,125.9,125.7,122.1,50.1,43.9,43.4,36.7,35.0,26.3,23.7；HRMS(EI)Calcd forC19H22N2O[M+]:294.1732,found 294.1727；IR(KBr)ν(cm-1):2923,1653,1524, 753,701。
(15)化合物37的制备:
操作如下：将化合物17(262mg，1.2mmol)、对甲基碘苯(2.6g，12mmol)、醋酸钯(24mg，0.1mmol)以及碳酸银(496mg，1.8mmol)，加入到微波反应管中，功率20W，120℃反应2小时。反应结束后自然冷却至室温，直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)分离得到130g目标产物37，产率35％。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.90–7.69(m,1H),7.39(dd,J＝6.8and 5.3Hz,1H),7.20–6.95(m, 4H),4.38–4.15(m,1H),2.90–2.77(m,1H),2.30(s,3H),2.24–2.09(m,2H),1.99 –1.66(m,8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.8,150.1,147.9,145.8,137.3, 135.1,129.0,126.4,125.9,122.1,50.1,44.0,43.0,36.8,35.0,26.3,23.7,20.9； HRMS(EI)Calcd for C20H24N2O[M+]:308.1889,found 308.1876；IR(KBr)ν(cm-1): 3350,2924,1673,1652,1517,808,753。
(16)化合物39的制备:
操作如下：将化合物17(262mg，1.2mmol)、对甲氧基碘苯(2.8g，12mmol)、醋酸钯(24mg，0.1mmol)以及碳酸银(496mg，1.8mmol)，加入到微波反应管中，功率20W，120℃反应2小时。反应结束后自然冷却至室温，直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)分离得到154g目标产物39，产率40％。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.81(td,J＝7.7and 1.5Hz,1H),7.46–7.33(m,1H),7.11(d,J＝8.6 Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),4.35–4.14(m,1H),3.76(s,3H),2.90–2.73(m, 1H),2.12–2.07(m,2H),1.96–1.66(m,8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.8, 157.6,150.1,147.9,141.0,137.3,127.4,125.9,122.1,113.7,55.2,50.0,44.2,42.6, 36.9,35.0,26.3,23.7；HRMS(EI)Calcd for C20H24N2O2[M+]:324.1838,found 324.1828；IR(KBr)ν(cm-1):3376,2924,1660,1516,1249,1033,818,750。
(17)化合物41的制备:
操作如下：将环己基甲胺(340mg，3mmol)、吡啶甲酸(443mg，3.6mmol)、 EDCI(863g，4.5mmol)、DMAP(37mg，0.3mmol)以及二氯甲烷(4mL)加入到15mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到537mg目标产物41，产率82％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.3Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.82 (td,J＝7.7and 1.6Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.5,4.8and 1.0Hz,1H),3.31(t,J＝6.6 Hz,2H),1.84–1.68(m,4H),1.68–1.51(m,2H),1.31–1.10(m,3H),1.07–0.92 (m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,150.1,147.9,137.3,126.0,122.2, 45.6,38.1,30.9,26.4,25.8；HRMS(EI)Calcd for C13H18N2O[M+]:218.1419,found 218.1424；IR(KBr)ν(cm-1):3359,2924,2850,1662,1531,685。
(18)化合物(+)-43的制备:
操作如下：将S-(+)-1-环己基乙胺(382mg，3mmol)、吡啶甲酸(443mg， 3.6mmol)、EDCI(863g，4.5mmol)、DMAP(37mg，0.3mmol)以及二氯甲烷 (4mL)加入到15mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后直接通过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到592mg目标产物(+)-43，产率 85％。[α]25 D+26.4(c 1.13,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.1Hz, 1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.86–7.72(m,1H),7.45– 7.32(m,1H),4.14–3.91(m,1H),1.84–1.71(m,4H),1.63(d,J＝11.1Hz,1H), 1.52–1.37(m,1H),1.24–0.99(m,8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,150.2, 147.9,137.3,125.9,122.2,49.4,43.2,29.2,29.0,26.3,26.1,17.9；HRMS(EI)Calcd for C14H20N2O[M+]:232.1576,found 232.1575；IR(KBr)ν(cm-1):3329,2919,2849, 1648,1533,684。
实施例1化合物(+)-10的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物(+)-9(39.1mg， 0.1mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg, 1.0mmol)，BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL微波反应管中，功率20W，170℃反应2小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到29.5mg目标化合物(+)-10，产率76％。[α]25 D+42.4(c 1.05,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(dd,J＝6.7,5.7Hz,1H),8.17–8.05(m,1H),7.81 (td,J＝7.7and 1.4Hz,1H),7.36(dd,J＝7.4and 4.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz, 1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),4.75(d,J＝10.5Hz,0.5H),4.65(d,J＝ 10.5Hz,0.5H),4.36(d,J＝10.5Hz,0.5H),4.25(t,J＝9.9Hz,1H),4.17(d,J＝10.5 Hz,0.5H),3.88(d,J＝10.4Hz,0.5H),3.68(d,J＝10.4Hz,0.5H),3.02–2.69(m, 3H),2.35–2.07(m,3H),1.97–1.68(m,3H),1.61–1.34(m,3H),1.23(d,J＝6.9 Hz,6H),1.07(d,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.2,165.0,152.12, 152.09,148.1,148.0,145.9,145.0,144.9,136.7,134.8,134.7,127.0,126.9,125.2, 124.6,124.5,124.04,123.97,123.8,64.2,60.2,58.1,54.4,45.9,45.7,38.8,38.7,38.1, 38.0,37.9,37.84,37.82,37.80,33.41,33.40,30.3,30.2,23.9,23.6,23.5,19.4,19.33, 19.26,19.1；HRMS(EI)Calcd for C26H32N2O[M+]:388.2515,found 388.2513；IR (KBr)ν(cm-1):2926,1636,1452,1417,748,693。
实施例2化合物12的制备:
操作如下：在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物(-)-11(35.2mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2(3.4mg,0.015mmol)、AgOAc(75mg,0.45mmol)、C6F5I(440 mg,1.5mmol)、BQ(8.1mg,0.075mmol)、Na3PO4(74mg,0.45mmol)以及DCE (1mL)加入到10mL微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到25.6mg目标化合物(-)-12-major，产率74％，[α]25 D-226.2(c 1.72, CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.45(m,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H), 8.02–7.87(m,1H),7.42–7.27(m,1H),5.14–4.93(m,1H),4.65–4.45(m,1H), 2.27–2.14(m,1H),2.06(t,J＝7.0Hz,1H),1.99–1.86(m,1H),1.75–1.62(m, 0.5H),1.54(d,J＝6.3Hz,1.4H),1.49–1.40(m,0.5H),1.38–1.27(m,2H),1.21– 1.08(m,3.6H),0.89(t,J＝6.9Hz,1.6H),0.77(t,J＝6.9Hz,1.4H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ166.2,166.0,153.0,152.9,148.13,148.09,136.745,136.736,125.11, 125.09,123.8,123.7,63.0,59.4,58.9,55.1,34.6,33.5,30.7,30.5,26.6,26.0,22.6, 22.4,22.2,20.5,14.0,13.8；HRMS(EI)Calcd for C14H20N2O[M+]:232.1576,found 232.1581；IR(film)ν(cm-1):2959,1630,1411,750,697；和8.8mg目标化合物 (+)-12-minor，产率25％，[α]25 D+7.6(c0.38,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),8.05–7.90(m,1H),7.77(td,J＝7.7and1.7Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.5, 4.8and 1.1Hz,1H),5.08–4.81(m,1H),4.65–4.29(m,1H),2.66(dt,J＝11.1and 8.7Hz,1H),2.39–2.23(m,0.55H),2.03–1.92(m,0.45H),1.75–1.42(m,5H), 1.42–1.11(m,4H),0.89(dt,J＝26.3,6.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3) δ166.4,166.0,153.1,152.8,147.9,136.7,124.9,123.9,123.8,63.3,60.4,59.8,59.5,55.7,36.4,35.6,30.8,27.1,26.7,23.6,22.7,22.3,21.9,21.0,14.2,14.1,14.0；HRMS(EI)Calcd for C14H20N2O[M+]:232.1576,found 232.1583；IR(KBr)ν(cm-1):3423, 2926,1628,1412,1030。
实施例3化合物14的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物(-)-13(24.0mg，0.1mmol)，Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg, 1.0mmol)，BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL微波反应管中，功率20W，170℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到16.4mg目标化合物(-)-14，产率69％。[α]25 D-0.07(c0.98,CHCl3)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(td,J＝ 7.8and 1.6Hz,1H),7.45–7.31(m,5H),7.31–7.20(m,1H),5.13(t,J＝9.7Hz,1H),4.75(dd,J＝10.5and 6.3Hz,1H),4.65(t,J＝9.7Hz,1H),4.31(dd,J＝10.4and 6.3 Hz,1H),3.97–3.83(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.2,152.0,148.1, 142.1,136.8,128.7,127.0,126.7,125.3,123.8,62.2,56.0,34.8；HRMS(EI)Calcd for C15H14N2O[M+]:238.1106,found 238.1104；IR(KBr)ν(cm-1):2956,1637,1452, 1419,753,698。
实施例4化合物16的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的环己胺15(31.0mg，0.15mmol)， Pd(OAc)2(3.4mg,0.015mmol)，AgOAc(75mg,0.45mmol)，C6F5I(440mg,1.5 mmol)，BQ(8.1mg,0.075mmol)，Na3PO4(74mg,0.45mmol)，DCE(1mL)加入到 10mL微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到18.8mg目标化合物16，产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.49 (m,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.83–7.71(m,1H),7.41–7.28(m,1H),5.22– 5.04(m,1H),4.65–4.48(m,1H),2.71–2.59(m,1H),2.51–2.39(m,1H),2.29– 2.17(m,1H),2.04–1.92(m,1H),1.92–1.80(m,2H),1.78–1.67(m,1H),1.61(d, J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,152.5,148.2,136.6,125.0, 123.6,66.6,60.7,29.6,29.1,26.3,14.7；HRMS(EI)Calcd for C12H14N2O[M+]: 202.1106,found 202.1099；IR(KBr)ν(cm-1):2956,1625,1446,1406,751。
实施例5化合物18的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的环庚胺17(32.7mg，0.15mmol)， Pd(OAc)2(3.4mg,0.015mmol)，AgOAc(75mg,0.45mmol)，C6F5I(440mg,1.5 mmol)，BQ(8.1mg,0.075mmol)，Na3PO4(74mg,0.45mmol)，TCE(1mL)加入到 10mL微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到28.5mg目标化合物18，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝ 4.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(td,J＝7.8and 1.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝7.5,4.8and 1.1Hz,1H),5.23–5.07(m,1H),4.75–4.59(m,1H),2.77–2.61(m, 1H),2.37–2.24(m,1H),2.24–2.14(m,1H),1.78–1.55(m,7H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ164.2,152.4,148.0,136.6,124.9,123.6,65.3,60.2,31.4,28.8,27.5, 23.8,23.7；HRMS(EI)Calcd forC13H16N2O[M+]:216.1263,found 216.1269；IR (KBr)ν(cm-1):2917,1620,1417,751,695。
实施例6化合物20的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的环辛胺19(34.8mg，0.15mmol)， Pd(OAc)2(3.4mg,0.015mmol)，AgOAc(75mg,0.45mmol)，C6F5I(440mg,1.5 mmol)，BQ(8.1mg,0.075mmol)，Na3PO4(74mg,0.45mmol)，DCE(1mL)加入到 10mL微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到32.5mg目标化合物20，产率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝ 4.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(td,J＝7.7and 1.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝7.5,4.8and 1.0Hz,1H),5.29–5.04(m,1H),4.78–4.56(m,1H),2.57(dt,J＝11.4 and9.7Hz,1H),2.52–2.42(m,1H),2.32–2.19(m,1H),2.01(dt,J＝11.5and 4.4 Hz,1H),1.84–1.75(m,2H),1.75–1.58(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 164.9,152.7,147.9,136.6,124.8,123.7,62.9,58.8,33.2,31.2,28.1,27.9,24.6； HRMS(EI)Calcd for C14H18N2O[M+]:230.1419,found 230.1418；IR(KBr)ν(cm-1): 2924,1626,1566,1449,1414,749,697。
实施例7化合物22的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的环癸胺21(26.0mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到20.7mg 目标化合物22，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H), 7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.2and5.0Hz,1H), 5.37–5.15(m,1H),4.86–4.68(m,1H),2.53–2.38(m,2H),2.35–2.25(m,1H),2.21–2.10(m,1H),1.84–1.23(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0, 153.1,147.8,136.7,124.9,123.8,62.8,59.9,31.5,30.6,28.1,25.3,24.9,24.2,20.6, 20.4；HRMS(EI)Calcd for C16H22N2O[M+]:258.1732,found 258.1722；IR(KBr) ν(cm-1):2930,1615,1407,742,697。
实施例8化合物24的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物23(28.8mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到6.6mg 目标化合物24，产率23％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H), 7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.3Hz,1H),7.32(dd,J＝7.0and5.2Hz,1H), 5.25–5.04(m,1H),4.73–4.52(m,1H),2.39–2.21(m,2H),2.21–2.00(m,2H),1.93–1.67(m,4H),1.60–1.24(m,11H),1.18–1.03(m,1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ168.4,153.3,147.7,136.6,124.8,123.9,63.0,59.9,31.6,31.4,29.1,28.9, 28.1,27.9,25.5,22.7,22.6,22.2；HRMS(EI)Calcd for C18H26N2O[M+]:286.2045, found 286.2058；IR(KBr)ν(cm-1):2925,1621,1394,744,699。
实施例9化合物26的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物25(23.2mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到18.3mg 目标化合物26，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.1Hz,1H), 8.02(d,J＝7.8Hz,0.9H),7.85(d,J＝7.8Hz,0.1H),7.82–7.66(m,1H),7.38–7.26 (m,1H),5.34–5.07(m,0.9H),4.72–4.56(m,0.1H),2.53–2.20(m,2H),1.99–1.87(m,1H),1.85–1.47(m,10H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,153.2, 148.0,147.9,136.7,136.5,124.9,124.8,123.7,123.6,72.1,69.3,62.2,55.9,38.3, 34.5,31.3,28.6,28.2,27.0,24.8,24.7,23.2,23.0；HRMS(EI)Calcd for C14H18N2O [M+]:230.1419,found230.1418；IR(KBr)ν(cm-1):3426,2926,1627,1410,749,697。
实施例10化合物28的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物27(24.6mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到16.6mg 目标化合物28，产率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67–8.43(m,1H),8.01 (d,J＝7.9Hz,0.9H),7.86(d,J＝7.8Hz,0.1H),7.82–7.67(m,1H),7.41–7.18(m, 1H),5.34–5.06(m,0.9H),4.68–4.55(m,0.1H),2.44(t,J＝9.5Hz,1H),2.37–2.26(m,1H),2.16–2.04(m,1H),2.04–1.91(m,1H),1.85–1.49(m,8H),0.94(t,J ＝7.5Hz,2.7H),0.68(t,J＝7.5Hz,0.3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4, 153.1,148.1,147.9,136.7,136.5,124.9,124.8,123.7,123.6,75.5,72.7,61.9,55.8, 33.0,31.4,31.3,30.3,30.3,28.5,24.6,24.5,23.3,23.2,8.0,7.8；HRMS(EI)Calcd for C15H20N2O[M+]:244.1576,found 244.1581；IR(KBr)ν(cm-1):2931,1627,1410, 748,696。
实施例11化合物30的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物29(26.0mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到19.0mg 目标化合物30，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.3Hz,1H), 8.00(d,J＝7.9Hz,0.9H),7.84(d,J＝7.8Hz,0.1H),7.8–7.65(m,1H),7.30(dd,J＝ 6.7and 4.9Hz,1H),5.33–5.08(m,0.9H),4.66–4.52(m,0.1H),2.44(t,J＝9.5Hz, 1H),2.37–2.22(m,1H),2.03–1.92(m,2H),1.82–1.68(m,3H),1.68–1.48(m, 5H),1.46–1.27(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,2.7H),0.66(t,J＝7.3Hz,0.3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,153.1,148.0,147.9,136.7,136.4,124.9,124.8, 123.6,123.6,75.0,72.2,62.0,55.9,41.9,41.2,33.2,31.3,31.2,30.9,28.4,24.6,24.5, 23.3,23.1,17.0,16.8,14.4,14.2；HRMS(EI)Calcd for C16H22N2O[M+]:258.1732, found 258.1736；IR(KBr)ν(cm-1):2930,1626,1410,749,696。
实施例12化合物32的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物31(29.4mg，0.1mmol)，Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到10.3mg 目标化合物32，产率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.2Hz,1H), 8.12–7.94(m,1H),7.86–7.74(m,1H),7.55–7.41(m,2H),7.40–7.27(m,2.8H), 7.24–7.03(m,1H),7.03–6.93(m,0.2H),5.40(dd,J＝5.9,2.6Hz,0.9H),4.95–4.84(m,0.1H),3.15(d,J＝12.8Hz,0.1H),2.86–2.77(m,0.9H),2.61(t,J＝9.6Hz, 1H),2.43–2.33(m,0.1H),2.29–2.21(m,1H),2.17–2.08(m,0.9H),1.98–1.85 (m,1H),1.79–1.63(m,4.9H),1.29–1.23(m,0.1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 166.6,152.9,148.3,147.3,145.8,136.8,135.9,128.2,127.7,126.5,126.1,125.3, 124.6,124.4,123.9,123.2,75.1,73.0,62.2,56.5,38.2,36.5,33.4,31.2,27.9,24.8, 24.6,23.2,22.8；HRMS(EI)Calcd for C19H20N2O[M+]:292.1576,found 292.1568；IR(KBr)ν(cm-1):2924,1626,1399,754,699。
实施例13化合物34的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物33(37.3mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，140℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到21.1mg 目标化合物34，产率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(dd,J＝4.5and 0.9 Hz,0.75H),8.18(d,J＝3.7Hz,0.25H),7.96(dd,J＝8.1and 0.9Hz,0.75H),7.57(d, J＝7.5Hz,1.75H),7.45(dd,J＝8.1and 0.9Hz,0.25H),7.34(t,J＝7.7Hz,1.75H), 7.30–7.16(m,1.5H),7.09(t,J＝7.5Hz,0.5H),7.05–6.96(m,0.25H),6.81(dd,J＝ 8.1and 4.7Hz,0.25H),4.95–4.80(m,0.25H),4.63–4.46(m,0.75H),2.91–2.69(m,1.25H),2.60(t,J＝9.6Hz,0.75H),2.54–2.42(m,0.25H),2.22(d,J＝10.7Hz, 1.25H),2.18–2.09(m,0.75H),2.09–1.87(m,3.25H),1.85–1.74(m,1H),1.59– 1.46(m,0.75H),1.46–1.31(m,0.75H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,153.1, 147.7,146.0,145.3,141.4,140.2,128.3,127.7,127.0,126.7,125.5,125.2,124.8, 124.3,118.1,73.6,72.7,59.6,56.9,37.1,35.9,34.4,31.0,28.4,24.4,22.84,22.78； HRMS(EI)Calcd for C19H19BrN2O[M+]:370.0681,found 370.0671；IR(KBr) ν(cm-1):2934,1635,1459,1392,819,697。
实施例14化合物36的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物35(29.4mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到23.1mg 目标化合物36，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(t,J＝5.0Hz,1H), 8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.87–7.69(m,1H),7.32(dd,J＝7.2and 5.0Hz,1H),7.28 –7.19(m,3H),7.19–7.07(m,2H),5.33–5.24(m,0.45H),5.24–5.13(m,0.55H),4.85–4.68(m,1H),3.21–3.06(m,1H),2.89–2.72(m,1H),2.66–2.52(m,1H), 2.44–2.13(m,1H),2.07–1.78(m,4H),1.75–1.62(m,1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ164.13,164.08,152.4,152.2,148.2,148.1,147.5,147.4,136.71,136.67, 128.4,126.9,126.8,126.04,126.00,125.12,125.07,123.8,123.6,65.5,65.2,60.09, 60.07,42.4,41.9,40.3,36.9,32.0,31.7,31.2,29.9,28.3,28.2；HRMS(EI)Calcd for C19H20N2O[M+]:292.1576,found292.1582；IR(KBr)ν(cm-1):2928,1626,1449, 1415,750,700。
实施例15化合物38的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物37(30.8mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到27.7mg 目标化合物38，产率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67–8.41(m,1H),8.15 (d,J＝7.8Hz,1H),7.90–7.71(m,1H),7.40–7.27(m,1H),7.20–6.98(m,4H), 5.37–5.24(m,0.45H),5.24–5.12(m,0.55H),4.86–4.65(m,1H),3.21–3.05(m, 1H),2.89–2.74(m,1H),2.66–2.53(m,1H),2.41–2.11(m,4H),2.07–1.78(m, 4H),1.75–1.63(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.13,164.05,152.4, 152.2,148.2,148.1,144.6,144.5,136.7,136.6,135.5,129.0,126.8,126.6,125.1, 125.0,123.7,123.6,65.5,65.1,60.1,41.9,41.4,40.4,37.0,32.0,31.9,31.3,29.9, 28.3,28.2,20.90,20.88；HRMS(EI)Calcdfor C20H22N2O[M+]:306.1732,found 306.1726；IR(KBr)ν(cm-1):2926,1615,1416,802,749,693。
实施例16化合物40的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物39(32.4mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，130℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到29.5mg 目标化合物40，产率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60–8.44(m,1H),8.13 (d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.70(m,1H),7.33(dd,J＝6.8and 5.3Hz,1H),7.16(d,J ＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dd,J＝9.9and 9.0Hz,2H),5.35–5.23 (m,0.45H),5.23–5.08(m,0.55H),4.83–4.65(m,1H),3.85–3.65(m,3H),3.19– 3.02(m,1H),2.87–2.72(m,1H),2.65–2.50(m,1H),2.41–2.28(m,0.5H),2.19– 2.09(m,0.5H),2.06–1.76(m,4H),1.76–1.62(m,1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ164.1,164.0,157.74,157.71,152.3,152.2,148.2,148.0,139.7,139.6, 136.7,136.6,127.7,127.6,125.1,125.0,123.7,123.6,113.70,113.69,65.4,65.1, 60.1,60.0,55.1,41.4,41.0,40.4,37.0,32.1,31.9,31.5,29.8,28.24,28.18；HRMS (EI)Calcd for C20H22N2O2[M+]:322.1681,found 322.1689；IR(KBr)ν(cm-1):2930, 1625,1512,1449,1416,1249,1037,815,749,694。
实施例17化合物42的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物41(21.8mg，0.1mmol)， Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg,1.0mmol)， BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL 微波反应管中，功率20W，160℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到11.2mg 目标化合物42，产率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.48(m,1H),8.07 (d,J＝7.9Hz,0.6H),8.01(d,J＝7.8Hz,0.4H),7.84–7.72(m,1H),7.39–7.28(m, 1H),5.14–5.01(m,0.4H),4.72–4.63(m,0.6H),4.63–4.54(m,0.5H),4.46(dd,J＝10.2and 5.7Hz,0.5H),4.25–4.13(m,0.5H),3.98(dd,J＝10.1and 7.1Hz,0.5H), 2.98–2.80(m,0.4H),2.79–2.63(m,0.6H),2.20–2.09(m,0.6H),2.00–1.87(m, 1H),1.82–1.68(m,2H),1.1.69–1.55(m,3H),1.53–1.40(m,1.4H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ165.9,165.6,152.6,152.4,148.1,147.9,136.9,136.6,125.1, 125.0,123.7,64.0,59.9,58.5,51.7,28.3,27.9,27.2,25.0,24.1,23.3,19.0,18.8, 18.18,18.15；HRMS(EI)Calcd forC13H16N2O[M+]:216.1263,found 216.1260；IR (KBr)ν(cm-1):2938,1633,1450,1417,749,696。
实施例18化合物44的制备:
操作如下:在室温下，将2-吡啶甲酸保护的酰胺衍生物(+)-43(23.2mg，0.1mmol)，Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)，AgOAc(50mg,0.3mmol)，C6F5I(294mg, 1.0mmol)，BQ(5.4mg,0.05mmol)，Na3PO4(49.2mg,0.3mmol)，TCE(1mL)加入到10mL微波反应管中，功率20W，170℃反应4小时。反应结束后自然冷却至室温，硅藻土过滤，旋干。以石油醚：乙酸乙酯＝4：1为展开剂，通过制备板分离得到13.8mg目标化合物44，产率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s, 1.6H),8.08–7.90(m,1.6H),7.85–7.69(m,1.6H),7.40–7.28(m,1.6H),5.13–5.00(m,1H),4.89–4.81(m,0.6H),4.69–4.59(m,0.6H),4.47–4.31(m,1H),2.49 –2.35(m,1H),2.24–2.15(m,1H),1.92–1.29(m,14.4H),1.23–1.07(m,2.8H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,166.2,152.9,152.8,148.2,148.1,136.73, 136.66,125.1,125.0,123.8,123.6,66.2,61.3,60.5,56.5,36.7,36.0,27.9,24.3,23.9, 22.6,21.2,19.7,19.5,19.2,18.8,18.2；HRMS(EI)Calcd for C14H18N2O[M+]: 230.1419,found230.1418；IR(KBr)ν(cm-1):2932,1630,1448,1414,749,696。
实施例1-18制备的化合物对过氧化氢诱导的H9C2心肌细胞损伤的作用实验
(1)材料
样品：化合物(+)-10、(-)-12-major、(+)-12-minor、(-)-14、16、18、20、22、 24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、丹参酮IIA。
仪器：生物安全柜，ESCO(新加坡)；CO2细胞培养箱：ESCO(新加坡)； Cky31倒置显微镜Olympus(日本)；离心机，Termo Scientific(美国)；GF-M3000 酶标仪，山东高密彩虹分析仪器有限公司(中国)等。
试剂：高糖DMEM培养基、胎牛血清、青霉素-链霉素、胰蛋白酶消化液均购于BI公司(以色列)；细胞增殖检测试剂盒(CellTiterAQueous One Solution Reagent)购于Promega公司；DMSO购于Sigma公司；过氧化氢为国产分析纯。
(2)实验方法
样品溶液配制：检测样品均用DMSO溶解，初浓度为0.1mol/L，样品终浓度为100μmol/L。
样品对氧化氢(H2O2)诱导H9C2细胞损伤的作用：将第10代的H9C2心肌细胞(上海细胞库)以每孔1*104cells/mL接种于96孔板中，于37℃5％CO2培养箱中培养12h，待细胞长至70％左右，随机将心肌细胞分为4组：空白对照组、 H2O2损伤模型组(0μM)、化合物组和阳性对照组，其中阳性对照药物选择丹参酮IIA，每组均设置3个复孔。空白对照组和H2O2模型组更换正常无血清培养液，暂不加任何处理因素，将100μM浓度的化合物预先作用于化合物组的细胞，孵育24h。24h后，H2O2模型组、化合物组、丹参酮IIA组细胞每孔均给予终浓度为200μM H2O2作用5h。
H9C2细胞活力的检测：200μM H2O2作用5h后换无血清高糖培养液，每孔 100uL，然后向培养板中每孔加入20uL CellTiterAQueous One Solution Reagent溶液，避光操作，37℃5％CO2培养箱中孵育2h。用酶标仪检测490nm 波长处的OD值，同时设置调零孔。记录各组吸光度值，进行数据统计分析。结果以细胞存活率viability(％)表示。
细胞存活率(％)＝(实测OD值-调零孔OD值)/(空白组OD值-调零孔 OD值)×100。
数据统计分析：实验结果以平均值±标准差(X±SD)表示，用单因素方差进行分析，用SPSS 20.0统计软件处理，P<0.05被认为差异具有统计学意义。
(3)实验结果
细胞存活率的结果如下表所示，与H2O2组(0μM)比较，化合物(+)-10、(-)-12-major、(+)-12-minor、(-)-14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、 34、36、38、40、42、44及丹参酮IIA均可显著提高H2O2损伤的H9C2心肌细胞的细胞存活率。
结果以means±SD(n＝3).a*P<0.05,**P<0.01vs 0μM。

Claims (10)

1.氮杂环丁烷衍生物，其结构式如式(I)、(II)、(III)、(IV)或者(V)所示：
其中，R1是链状烷烃基或苯基；n＝1、2、3、4、5、6或7；
R2是链状烷烃基或者苯基；
R3是取代苯基；
R4是氢或者甲基。
2.根据权利要求1所述的氮杂环丁烷衍生物，其特征在于：所述链状烷烃为碳数为3到12的直链烷烃。
3.根据权利要求1所述的氮杂环丁烷衍生物，其特征在于：所述取代苯基为对位具有甲基或甲氧基的苯基。
4.一种权利要求1-3中任一所述的氮杂环丁烷衍生物的合成方法，其特征在于，步骤如下：
以 为原料，以Pd(II)为催化剂，银盐为氧化剂，添加五氟碘苯、
苯醌和碱，在溶剂中微波130～170℃反应1～4小时，得到目标产物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，所述溶剂是1,2-二氯乙烷或1,1,2,2-四氯乙烷。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂Pd(II)为醋酸钯Pd(OAc)2、三氟醋酸钯Pd(OCOCF3)2、二氯化钯PdCl2、二碘化钯PdI2、二氯二苯腈钯PdCl2(PhCN)2、二氯二(三苯基膦基)钯PdCl2(PPh3)2和/或二氯二乙腈钯PdCl2(CH3CN)2)，催化剂用量为0.01～0.2当量。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂银盐包括醋酸银、碳酸银、三氟醋酸银、四氟硼酸银、六氟锑酸银和六氟磷酸银中的至少一种，氧化剂用量为1～3当量。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述碱是1或2价金属无机碱，例如，1或2价金属的碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和/或磷酸二氢盐。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠和/或磷酸二氢钠，碱的用量为1～3当量。
10.权利要求1-3中任一所述的氮杂环丁烷衍生物在制备抗氧化应激损伤的药物中的应用。
CN201710746545.0A 2017-08-27 2017-08-27 一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法 Active CN109422728B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710746545.0A CN109422728B (zh) 2017-08-27 2017-08-27 一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710746545.0A CN109422728B (zh) 2017-08-27 2017-08-27 一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109422728A true CN109422728A (zh) 2019-03-05
CN109422728B CN109422728B (zh) 2020-10-16

Family

ID=65500234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710746545.0A Active CN109422728B (zh) 2017-08-27 2017-08-27 一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109422728B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115611855A (zh) * 2022-05-11 2023-01-17 西北大学 烟碱酰胺型化合物及其在制备减肥药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010131738A1 (ja) * 2009-05-14 2010-11-18 日本たばこ産業株式会社 アゼチジン化合物およびその医薬用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010131738A1 (ja) * 2009-05-14 2010-11-18 日本たばこ産業株式会社 アゼチジン化合物およびその医薬用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN: "《STN》", 20 December 2019 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115611855A (zh) * 2022-05-11 2023-01-17 西北大学 烟碱酰胺型化合物及其在制备减肥药物中的应用
CN115611855B (zh) * 2022-05-11 2023-11-24 西北大学 烟碱酰胺型化合物及其在制备减肥药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109422728B (zh) 2020-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210018282A (ko) PD-L1 면역조절제로서의 테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘 유도체
McCabe et al. Total synthesis, biosynthesis and biological profiles of clavine alkaloids
Maier et al. Novel spiropiperidines as highly potent and subtype selective σ-receptor ligands. Part 1
Van Baelen et al. Structure–activity relationship of antiparasitic and cytotoxic indoloquinoline alkaloids, and their tricyclic and bicyclic analogues
CN104292158B (zh) 一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法、检测方法和用途
CN109789144B (zh) 蛋白激酶调节剂
EP4174066A1 (en) Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof
CN113365996A (zh) 咪唑吡啶衍生化合物以及其应用
CN113956256B (zh) 苦参碱d环结构改造的衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
Mousavi et al. One-pot synthesis of spiro-isobenzofuran compounds via the sequential condensation/oxidation reaction of ninhydrin with 4-amino-1, 2-naphthoquinones/2-amino-1, 4-naphthoquinones under mild conditions
CN113105468B (zh) 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用
CN109422728A (zh) 一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法
Van Baelen et al. Synthesis of 6-methyl-6H-indolo [3, 2-c] isoquinoline and 6-methyl-6H-indolo [2, 3-c] isoquinoline: two new unnatural isoquinoline isomers of the cryptolepine series
CN105859718B (zh) 一种铜催化的含氮多杂环化合物的制备方法
CN111423421B (zh) 一种含氧化吲哚取代γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用
Hardy et al. Multicomponent, Mannich-type assembly process for generating novel, biologically-active 2-arylpiperidines and derivatives
EP3480187B1 (en) Method for preparing indenoisoquinoline derivatives
CN108191834B (zh) 一种苯并稠合n-杂环化合物的制备方法
Van Baelen et al. Synthesis of 5-methyl-5** H**-pyrrolo [2, 3-** c**] quinoline and 4-methyl-4** H**-pyrrolo [2, 3-c] isoquinoline: two new unnatural D-ring stripped isomers of the cryptolepine series
CN110078736A (zh) 吡唑并嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
Cruces et al. From phenylacetylphenylacetic acids to indoles: a simple new divergent synthesis of 6, 11-dihydro-5H-benzo [a] carbazol-5, 6-diones and 6, 11-dihydro-5H-benzo [b] carbazol-6, 11-diones
Meena et al. Catalyst-Controlled Regiodivergent Oxidative Annulation of 2-Arylimidazo [1, 2-a] pyridines with Cinnamaldehyde Derivatives for Construction of Fused N-Heterocyclic Frameworks
CN102351870B (zh) 一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途
CN114436959B (zh) 光催化合成吖啶杂环衍生物的方法
Chang et al. Pd2 (dba) 3-promoted synthesis of 3-N-substituted 4-aryl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant