CN104513248B - 一种托法替尼中间体的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种托法替尼中间体即（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺的纯化方法，将制备化合物（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺的反应液，通过在不同的PH值条件下分别萃取分离，实现目标产物分离纯化，目标产物的纯度达98%以上，收率85%～95%，同时原料回收率高，回收后的原料可继续利用。

Description

一种托法替尼中间体的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉托法替尼中间体即（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的纯化方法。
背景技术
（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺是托法替尼（Tofacitinib）的一种中间体，其化学结构如下：
托法替尼（Tofacitinib）是由辉瑞公司开发的一种选择性Janus激酶(JAK)1/3酪氨酸蛋白激酶抑制剂。目前，美国、日本、瑞士、阿根廷、科威特等多国批准托法替尼柠檬酸盐上市(商品名为：Xeljanz)，用于治疗成人类风湿性关节。同时，自身可作为免疫抑制剂也可用于诸如银屑病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、克罗恩病、肾移植排斥等其它疾病的治疗，其临床研究正在进行中。
托法替尼的制备工艺有多篇文献报到。其中WO2010/123919A2公开了（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺制备方法以及用于制备托法替尼的合成路线，其制备方法包括以下步骤：
1）(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺与4-氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物在质子溶剂中反应生成(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7-对甲苯磺酰吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺；
2）(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7-对甲苯磺酰吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺脱对甲苯磺酰保护基，柱层析纯化得到(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺；
3）(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺通过手性柱拆分得到（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺；
4）（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺催化氢化反应得（3R,4R）-( 4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺；
5）（3R,4R）-( 4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺发生氰基乙酰胺化反应得到3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈；
6）3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈和柠檬酸发生成盐反应得到托法替尼柠檬酸盐。
其中对托法替尼高级中间体（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺采用柱层析的方式进行纯化，该方法实用性不高，并且生产成本较高，需要一种更简便，低成本，适合工业化生产的纯化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托法替尼高级中间体（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的纯化方法。本方法获得的中间体纯度高，操作简单、可回收未反应完的起始原料再利用，降低成本，适合工业化生产。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的纯化方法，包括：
（a） （3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶反应得到含有（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的反应液，加入有机溶剂萃取，分离出有机相，除弃水层；
（b） 用酸调节有机相的PH至5.0～1.0，分层，分离出水相；
（c） 用碱调节步骤b)中水相的PH至5.5～8.0，加入有机溶剂萃取，分离有机相，减压蒸去有机溶剂，得到纯的（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺。
在上述实施方案中，本发明的纯化方法，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚，优选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷，更优选乙酸乙酯；所述酸选自盐酸、硫酸，优选盐酸；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、和碳酸氢钾，优选氢氧化钠；步骤b)中的PH优选为3.0～1.0，步骤C)的PH为6.0～7.0。
在一优选实施方案中，本发明的一种（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的纯化方法，包括：
（a） （3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶反应得到含有（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的反应液，加入选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷的有机溶剂，优选乙酸乙酯或二氯甲烷有机溶剂萃取，分离出有机相，除弃水层；
（b） 用盐酸或硫酸调节有机相的PH至3.0～1.0，分层，分离出水相；
（c） 用选氢氧化钠调节步骤b)中水相的PH至6.0～7.0，加入选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷的有机溶剂，优选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯和二氯甲烷有机溶剂萃取，分离有机相， 减压蒸去有机溶剂，得到纯的（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺。所得产品纯度纯度达98%以上，如可以达到98.6%～99.5%。
在一具体实施方案中，本发明的（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的纯化方法，包括：（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐和4-氯-7-H吡咯并[2,3-d]嘧啶在水中反应到达反应终点后，用选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚，优选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯和二氯甲烷，更优选乙酸乙酯或二氯甲烷有机溶剂萃取，分离出有机相；有机相采用酸如盐酸、硫酸，优选盐酸的水溶液调节溶液PH值至5.0～1.0，优选3.0～1.0，萃取，分出水相，水相含有（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐和（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺盐，有机相含有4-氯-7-H吡咯并[2,3-d]嘧啶。水相用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液等，优选氢氧化钠的水溶液调节PH至5.5～8.0，优选6.0～7.0，用选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚，优选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯和二氯甲烷，更优选乙酸乙酯的有机溶剂萃取，实现（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺和（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐的分离，获得的有机相减压浓缩至干得到高纯度产物（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺。水相继续用碱的水溶液调节PH至8.5～13.0，其中优选9.0～10.5，用有机溶剂如乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯或二氯甲烷萃取回收原料（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺。
所述碱的水溶液，所采用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选氢氧化钠。
本发明优点在于：
1.本发明的纯化方法，使目标产物的纯度达98.0%或以上；
2.本发明方法在反应液的后处理过程中即可实现产物的纯化，得到高纯度的产物。解决了原料和产物难分离以及纯化操作收率低的问题，有利于工业化放大生产。
3、采用本发明的方法，同时可对未反应原料的进行回收利用，可降低生产成本，有利于环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
室温下， 2000ml三口瓶中，机械搅拌装置，加入500ml纯化水，称取94.3g（114.5mmol）（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐加入反应瓶中。称取126.6g（916.2mmol，8.0eqv）碳酸钾溶于500ml纯化水中。然后将碳酸钾水溶液加入到反应瓶中，搅拌，固体分散成悬浮状。称取52.72g（171.75mmol，1.5eqv）4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到上述溶液中，搅拌，加热至回流，TLC监控反应终点。
反应到达终点后，反应液冷却至室温，向其中加入200ml乙酸乙酯，搅拌5min。溶液分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，用水200ml洗涤萃取分离。有机相用1mol/L盐酸水溶液调节PH至1.0，然后将溶液体系分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，有机相减压浓缩至干，得固体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，回收率39.4%，纯度98.7%。水相含（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺盐酸盐和（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐。
水相用2mol/L氢氧化钠水溶液调节溶液PH值至6.0，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相后，减压浓缩至干，得到产物（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺，收率90.8%，纯度99.5%。
水相继续调解PH值至9.0，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，减压浓缩至干，回收原料（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺，回收率9.0%，纯度99.3%。
实施例2
室温下， 2000ml三口瓶中，机械搅拌装置，加入500ml纯化水，称取94.3g（114.5mmol）（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐加入反应瓶中。称取126.6g（916.2mmol，8.0eqv）碳酸钾溶于500ml纯化水中。然后将碳酸钾水溶液加入到反应瓶中，搅拌，固体分散成悬浮状。称取52.72g（171.75mmol，1.5eqv）4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到上述溶液中，搅拌，加热至回流，TLC监控反应终点。
反应到达终点后，反应液冷却至室温，向其中加入200ml乙酸乙酯，搅拌5min。溶液分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，用水200ml洗涤萃取分离。有机相用1mol/L盐酸水溶液调节PH至3.0，然后将溶液体系分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，有机相减压浓缩至干，得固体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，回收率38.4%，纯度99.1%。水相含（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺盐酸盐和（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐。
水相用2mol/L氢氧化钠水溶液调节溶液PH值至7.0，水相用甲苯萃取两次，每次甲苯用量100ml。合并甲苯相后，减压浓缩至干，得到产物（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺，收率91.1%，纯度99.3%。
水相用2mol/L氢氧化钠水溶液继续调解PH值至10.5，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，减压浓缩至干，回收原料（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺，回收率9.3%，纯度98.9%。
实施例3
室温下， 2000ml三口瓶中，机械搅拌装置，加入500ml纯化水，称取94.3g（114.5mmol）（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐加入反应瓶中。称取126.6g（916.2mmol，8.0eqv）碳酸钾溶于500ml纯化水中。然后将碳酸钾水溶液加入到反应瓶中，搅拌，固体分散成悬浮状。称取52.72g（171.75mmol，1.5eqv）4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到上述溶液中，搅拌，加热至回流，TLC监控反应终点。
反应到达终点后，反应液冷却至室温，向其中加入200ml二氯甲烷，搅拌5min。溶液分层分离，水相用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量100ml。合并二氯甲烷相，用水200ml洗涤萃取分离。有机相用1mol/L盐酸水溶液调节PH至5.0，然后将溶液体系分层分离，水相用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量100ml。合并二氯甲烷相，有机相减压浓缩至干，得固体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，回收率37.4%，纯度99.7%。水相含（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺盐酸盐和（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐。
水相用3mol/L碳酸钠水溶液调节溶液PH值至8.0，水相用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量100ml。合并二氯甲烷相后，减压浓缩至干，得到产物（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺，收率94.3%，纯度98.6%。
水相用3mol/L碳酸钠水溶液继续调解PH值至13.0，水相用甲基叔丁基醚萃取两次，每次甲基叔丁基醚用量100ml。合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩至干，回收原料（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺，回收率9.2%，纯度98.3%。
实施例4
室温下， 2000ml三口瓶中，机械搅拌装置，加入500ml纯化水，称取94.3g（114.5mmol）（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐加入反应瓶中。称取126.6g（916.2mmol，8.0eqv）碳酸钾溶于500ml纯化水中。然后将碳酸钾水溶液加入到反应瓶中，搅拌，固体分散成悬浮状。称取52.72g（171.75mmol，1.5eqv）4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到上述溶液中，搅拌，加热至回流，TLC监控反应终点。
反应到达终点后，反应液冷却至室温，向其中加入200ml乙酸乙酯，搅拌5min。溶液分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，用水200ml洗涤萃取分离。有机相用1mol/L盐酸水溶液调节PH至1.3，然后将溶液体系分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，有机相含4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，水相含（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺盐酸盐和（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐。
水相用3mol/L碳酸钠水溶液调节溶液PH值至5.5，水相用1,4-二氧六环萃取两次，每次1,4-二氧六环用量100ml。合并1,4-二氧六环相后，减压浓缩至干，得到产物（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺，收率85.3%，纯度99.1%。
水相用3mol/L碳酸钠水溶液继续调解PH值至10.0，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，减压浓缩至干，回收原料（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺，回收率8.9%，纯度98.7%。
实施例5
室温下， 2000ml三口瓶中，机械搅拌装置，加入500ml纯化水，称取94.3g（114.5mmol）（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐加入反应瓶中。称取126.6g（916.2mmol，8.0eqv）碳酸钾溶于500ml纯化水中。然后将碳酸钾水溶液加入到反应瓶中，搅拌，固体分散成悬浮状。称取52.72g（171.75mmol，1.5eqv）4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到上述溶液中，搅拌，加热至回流，TLC监控反应终点。
反应到达终点后，反应液冷却至室温，向其中加入200ml乙酸乙酯，搅拌5min。溶液分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，用水200ml洗涤萃取分离。有机相用1mol/L盐酸水溶液调节PH至2.0，然后将溶液体系分层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，有机相减压浓缩至干，得固体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，回收率39.3%，纯度98.6%。4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，水相含（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺盐酸盐和（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐酸盐。
水相用5mol/L碳酸氢钠水溶液调节溶液PH值至6.5，水相用甲基叔丁基醚萃取两次，每次甲基叔丁基醚用量100ml。合并甲基叔丁基醚相后，减压浓缩至干，得到产物（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺，收率88.7%，纯度98.9%。
水相用5mol/L碳酸氢钠水溶液继续调解PH值至10.0，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯用量100ml。合并乙酸乙酯相，减压浓缩至干，回收原料（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺，回收率9.5%，纯度98.7%。

Claims (5)

1.一种纯化（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的方法，包括：
（a）（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶反应在水中反应到达终点后，用有机溶剂萃取，分离出有机相，得到含有（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺的反应液，加入有机溶剂萃取，分离出有机相，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和异丙醚；
（b）用盐酸或硫酸的水溶液调节有机相的pH至3.0～1.0，萃取，分离出水相；
（c）用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾的碱的水溶液调节步骤b)水相的pH至6.0～7.0，用选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和异丙醚的有机溶剂萃取，分离有机相，实现（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺与（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺盐的分离，获得的有机相减压浓缩至干得到高纯度产物（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺；
(d) 步骤（c）分离有机相后的水相继续用碱的水溶液调节pH至8.5～13.0，用选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷的有机溶剂萃取回收原料（3R,4R）-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
2.如权利要求1所述的方法，步骤a）、c）中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲苯和二氯甲烷。
3.如权利要求2所述的方法，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的方法，步骤c)和d)中所述碱为氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的方法，步骤d)中pH值为9.0～10.5。
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