CN102924411A - 雷公藤内酯醇中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于制备雷公藤内酯醇化合物和雷公藤酮化合物以及雷酚内酯化合物的中间体化合物的制备方法，以及用该制备方法制备过程中产生的一系列新化合物。本发明的化合物是以反应式中所示的化合物7为起始原料，经过反应式所示的过程。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲本发明涉及用于制备如式1所示的用于制备雷公藤内酯醇化合物1和雷公藤酮化合物2以及雷酚内酯化合物4的中间体化合物3的制备方法，以及用该制备方法制备化合物3的过程中产生的一系列新化合物。
式1
背景技术
雷公藤（Tripterygium wilfordii）系卫矛科植物，作为传统中药，它被应用于多种疾病的治疗已有相当长的历史。如上式所示的化合物1、2、4即雷公藤内酯醇、雷公藤酮和雷酚内酯都是从雷公藤植物中分离出来的二萜类内酯类化合物。近二十年来的研究表明它们具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、抗菌等多种显著的生物活性，它们被很多科研小组作为免疫抑制新药和抗癌新药的先导化合物。另外，雷公藤内酯醇还是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的主要有效成分。
对于雷公藤内酯醇triptolide的全合成已有多篇文献报道，G. A. Berchold小组 (J. Am. Chem. SOC. 1980, 102, 1200-1201; J. Org. Chem. 1982, 47, 2364-2369) E. E.van Tamelen小组 (J. Am. Chem. SOC. 1980, 102, 5424-5425; J. Am. Chem. SOC. 1982, 104, 867-869; J. Am. Chem. SOC. 1982, 104, 1885-1886) 和杨丹教授(J. Org. Chem. 1998, 63, 6446-6447)先后报道了雷公藤内酯醇的合成方法，他们都是用如式1所示的外消旋的或者光学活性的化合物4作为合成的中间体。其中，G. A. Berchold和E. E.van Tamelen小组得到的是外消旋的化合物4，因此他们的方法也只能用来合成外消旋的雷公藤内酯醇和雷公藤酮，而且他们的路线冗长，步骤繁琐，收率不高。
式2 E. E.van Tamelen小组合成化合物4的方案
1998年，杨丹教授报道了(J. Org. Chem. 1998, 63, 6446-6447)以二水合三乙酸锰促进的不对称自由基环化反应为关键步骤的化合物4的不对称合成，她的课题组也采用该方法完成了雷公藤内酯醇的首次不对称全合成。但是三乙酸猛催化的自由基环化反应条件较为苛刻，收率仍然不高，而且立体选择性不高导致收率不够高，由于大量的金属锰催化剂的存在导致成本高，后处理麻烦，因而只能用于实验室的小批量合成。
式3 杨丹小组合成化合物4的方案
式4 Berchtold小组合成化合物4的路线
2009年，中国发明专利申请CN101638426公开了如式5所示的以羰基邻位的烷基化和分子内的羟醛缩为关键步骤合成化合物3以及4的方法，该方法路线较长，反应条件较为复杂，而且立体选择性不够好。
式5 101638426专利公开的方法
中国发明专利申请201210276016.6公开的一种以不对称的Robinson环化为关键步骤合成雷公藤内酯醇的方法,但是该方法中涉及到一步不对称催化氢化反应,其立体选择性不够好,并由此导致最终的产品4的收率很低。在该方法中，尤其是现有的不足是在化合物3的合成中，由于化合物10还原为化合物3的立体选择性差，所以化合物3的合成效率低。
式6 201210276016.6专利申请公开的方法
鉴于现有方法合成雷酚内酯4以及雷公藤内酯醇1和雷公藤酮2的方法的低效、低选择性等不足以及雷公藤天然产物良好的生物活性和潜在的巨大应用价值，开展化合物4以及雷公藤内酯醇和雷公藤酮的新的高效的不对称合成新方法具有十分重要的意义。
发明内容
本发明提供一种用于制备如式1所示的用于制备雷公藤内酯醇的中间体化合物3的方法，以及制备化合物3的中间体新化合物如式7所示的11、12、14、15。
鉴于现有技术中从化合物3制备化合物4（雷酚内酯），然后再合成为如式1所示的化合物1（雷公藤内酯醇）和化合物2（雷公藤内酯酮）的方法相对较为成熟（参见CN101638426），本发明侧重于寻找更加简洁有效的合成化合物3的方法。
本发明的用于制备雷公藤内酯醇中间体的化合物3的制备方法是：以式7所示的化合物7为起始原料，经过如式8所示的过程，即在碱的作用下，化合物7与三烷基硅试剂R2R3R4SiX反应得到烯醇硅醚化合物11，经过催化氢化化合物
式7
11转化为化合物12，化合物12脱去硅醚后得到化合物13，13在碱的作用下与磺酰化试剂作用得到化合物14，继而还原14得到醇15，然后再在钯试剂催化下化合物15发生插羰基发应生成目标化合物3，其中,化合物7转化为化合物11所用碱是三烷基胺或者吡啶或者4-(二甲基氨基)吡啶或者2,6-二甲基吡啶或者2-甲基吡啶或者2,4,6-三甲基吡啶或者碳酸钾或者碳酸铯或者碳酸钠或者碳酸锂或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者氢化钠或者六甲基二硅胺基钾或者六甲基二硅胺基钠或者六甲基二硅胺基锂或者二异丙基胺基锂,三烷基硅试剂中R2、R3和R4分别为少于等于四个碳原子的烷基或者苯基，X为氯或者三氟甲磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基或者甲磺酰氧基或者苯磺酰氧基；催化氢化还原化合物11得到化合物12的催化剂为钯-碳或者镍催化剂或者铂催化剂或者铑催化剂或者钌催化剂；化合物12转化为化合物13所用的试剂为四丁基氟化铵或者氢氟酸吡啶或者质子酸，这里的质子酸为对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸吡啶盐或者盐酸或者硫酸或者磷酸；化合物13转化为化合物14所用的碱为吡啶或者三烷基氨或者氢化钠或者二异丙基氨基锂或者六甲基二硅氨基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅氨基钾；所用的磺酰化试剂为N-苯基二（三氟磺酰）亚胺或者三氟甲磺酸酐或者三氟甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者苯磺酰氯；化合物14还原为化合物15所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物15发生插羰基反应所用的催化剂为醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷，式2中：R1为少于或者等于4个碳原子的烷基，R2、R3和R4分别为少于或者等于四个碳原子的烷基，或者苯基，R5为甲基或者三氟甲基或者苯基或者对甲苯基。
本发明优选的化合物3的制备方法如式8的过程，即：首先，在吡啶的作用下，化合物7e与三氟甲磺酸三乙基硅酯反应得到烯醇硅醚化合物11e，经过10%Pd-C催化氢化化合物11e转化为化合物12e，化合物12e在四丁基氟化铵作用下脱去硅醚上的保护基后得到化合物13e，13e在六甲基二硅氨基锂的作用下与N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺作用得到化合物14e，继而用二异丁基铝氢还原14e得到醇15e，然后再在醋酸钯催化下化合物15e与一氧化碳发生插羰基发应生成内酯化合物3。
相对于Tamelen和Berchtold的方法，本发明所提供的合成方法实现了化合物4的不对称合成。相对于杨丹教授的方法，本发明提供的方法提高了反应收率，反应条件温和，非对应选择性也较好，反应过程中得到的中间体包括化合物都可以通过结晶的方法纯化，有利于大批量的合成，更适合于工业化生产。相对于我们之前公开的方法，该方法有更好的立体选择性和收率。
具体实施方式
实施例一：反应过程如式9所示，即式7中的R1、R2、R3和R4为甲基，R5为三氟甲基，即，化合物7a转化为化合物11a所用的碱是三乙胺，三烷基硅试剂是三甲基氯硅烷，化合物11a转化为12a所用的催化氢化催化剂为5%Pd-C，化合物12a转化为化合物13a是在四丁基氟化铵的作用下进行的，化合物13a转化为化合物14a所用的碱为吡啶，磺酰化试剂为三氟甲磺酸酐，还原化合物14a的还原剂为二异丁基铝氢，化合物15a插羰基反应的催化剂为醋酸钯。
化合物11a的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7a (6.28g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(3.17g, 3.22mL, 40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加TMSCl(10.7g, 6.4mL, 38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色油状物11a，
化合物12a的制备
将此油状物11a溶于60mL EtOAc中，加入5% Pd/C (0.428g, 10% w/w), 用氢气置换三次，然后室温搅拌反应2h，过滤除去Pd/C催化剂，浓缩蒸干，将所得的淡黄色固体化合物12a。
化合物13a的制备
将上述所得化合物12a溶于60mL THF中，然后加入溶有TBAF(5.22g, 20mmol)的THF溶液，室温搅拌1h，蒸除大部分THF，将剩余的油状物用DCM溶解，依次用1N HCl溶液、 水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物13a (5.88g)，收率93%。
化合物14a的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物13a(6.28g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(3.17g, 3.22mL, 40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(10.7g, 6.4mL, 38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体14a (8.84g)，收率99%。
化合物15a的制备
将化合物14a（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-78 oC，缓慢滴加DIBAL-H(27.9mL , 41.8mmol, 2.2 eq. ,1.5M的甲苯溶液)，加毕，在-40 oC以下反应2 h，将反应液小心倒入冰水中，并加入20g酒石酸钾钠，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇15a (7.06g)，收率92%。
化合物3的制备
在160mL的圆底烧瓶中，将醇15a(6.87g, 18mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(188mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，醋酸钯(38.1mg, 0.18mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物3(4.11g)，收率86%。
实施例二：反应过程如式10所示，即式7中的R1为叔丁基，R2、R3和R4为苯基，R5为对甲苯基，即，化合物7b转化为化合物11b所用的碱是碳酸钾，三烷基硅试剂是三苯基氯硅烷，化合物11b转化为12b所用的催化氢化催化剂为Raney Ni，化合物12b转化为化合物13b是在2M盐酸的作用下进行的，化合物13b转化为化合物14b所用的碱为三乙胺，磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯，还原化合物14b的还原剂为硼氢化钠-碘，化合物15b插羰基反应的催化剂为氯化钯。
化合物11b的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7b (6.5g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入碳酸钾(40mmol)，缓慢滴加三苯基氯硅烷(38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色油状物11b，
化合物12b的制备
将此油状物11b溶于60mL四氢呋喃中，加入Raney Ni (0.428g), 用氢气置换三次，然后室温搅拌反应2h，过滤除去催化剂，浓缩蒸干，将所得的淡黄色固体化合物12b。
化合物13b的制备
将上述所得化合物12b溶于60mL 甲醇中，然后加入2M HCl(20mmol)的水溶液，室温搅拌1h，蒸除大部分甲醇，将剩余的油状物用DCM溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物13b (5.7g)，收率90%。
化合物14b的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物13b(20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢加入对甲苯磺酰氯(38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体14b (8.84g)，收率99%。
化合物15b的制备
将化合物14b（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至0oC，加入碘（20mmol），然后缓慢加入NaBH4(20mmol)，加毕，反应2 h，将反应液小心倒入饱和NH4Cl水溶液中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇15b(6.6g)，收率85%。
化合物3的制备
在160mL的圆底烧瓶中，将醇15b(6.87g, 18mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(188mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，氯化钯(38.1mg, 0.18mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物3 (3.9g)，收率80%。
实施例三：反应过程如式11所示，即式7中的R1为正丁基，R2为叔丁基,R3和R4为甲基，R5为对甲基基，即，化合物7c转化为化合物11c所用的碱是咪唑，三烷基硅试剂是叔丁基二甲基氯硅烷，化合物11c转化为12c所用的催化氢化催化剂为PtO2，化合物12c转化为化合物13c是在对甲苯磺酸作用下进行的，化合物13c转化为化合物14c所用的碱为二异丙基乙基胺，磺酰化试剂为甲磺酰氯，还原化合物14c的还原剂为硼氢化钠-三氟化硼乙醚，化合物15c插羰基反应的催化剂为二乙腈二氯化钯。
化合物11c的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7c (6.5g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入咪唑(40mmol)，缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色油状物11c，
化合物12c的制备
将此油状物11c溶于60mLEtOH中，加入PtO2 (0.428g), 用氢气置换三次，然后室温搅拌反应2h，过滤除去催化剂，浓缩蒸干，将所得的淡黄色固体化合物12c。
化合物13c的制备
将上述所得化合物12c溶于60mL 乙醇中，然后加入对甲苯磺酸(2mmol)，室温搅拌1h，蒸除大部分甲醇，将剩余的油状物用DCM溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物13c(5.9g)，收率92%。
化合物14c的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物13c(20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入二异丙基乙基胺(40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加甲磺酰氯(38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体14c (8.2g)，收率90%。
化合物15c的制备
将化合物14c（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的THF中，氩气保护下降温至0oC，加入三氟化硼（20mmol），然后缓慢加入NaBH4(20mmol)，加毕，反应2 h，将反应液小心倒入饱和NH4Cl水溶液中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇15c(6.6g)，收率85%。
化合物3的制备
在160mL的圆底烧瓶中，将醇15c(6.87g, 18mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(188mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，二乙腈二氯化钯(0.18mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物34.3g)，收率88%。
实施例四：反应过程如式12所示，即式7中的R1、R2、R3和R4为异丙基，R5为三氟甲基，即，化合物7d转化为化合物11d所用的碱是吡啶，三烷基硅试剂是三氟甲磺酸三异丙基硅酯，化合物11d转化为12d所用的催化氢化催化剂为10%Pd-C，化合物12d转化为化合物13d是在对甲苯磺酸吡啶盐作用下进行的，化合物13d转化为化合物14d所用的碱为二异丙基乙基胺，磺酰化试剂为N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺，还原化合物14d的还原剂为二异丁基铝氢，化合物15d插羰基反应的催化剂为Pd(PPh3)4。
化合物11d的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7d (6.5g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(40mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸三异丙基硅酯(38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色油状物11d，
化合物12d的制备
将此油状物11d溶于60mLMeOH中，加入10% Pd-C (0.3g), 用氢气置换三次，然后室温搅拌反应2h，过滤除去催化剂，浓缩蒸干，将所得的淡黄色固体化合物12d。
化合物13d的制备
将上述所得化合物12d溶于60mL 乙醇中，然后加入对甲苯磺酸吡啶盐(2mmol)，室温搅拌1h，蒸除大部分乙醇，将剩余的油状物用DCM溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物13d(5.9g)，收率92%。
化合物14d的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物13d(20mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃中，加入六甲基二硅氨基锂(24mmol)，氩气保护下冰水浴降温至-78 oC，缓慢滴加N,N-二(三氟甲磺酰)苯胺(24mmol)的四氢呋喃溶液，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体14d (8.5g)，收率93%。
化合物15d的制备
将化合物14d（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的甲苯中，氩气保护下降温至-60oC，缓慢加入二异丁基铝氢(20mmol)，加毕，反应2 h，将反应液小心倒入酒石酸钾钠的水溶液中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇15d(6.9g)，收率89%。
化合物3的制备
在160mL的圆底烧瓶中，将醇15d(18mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(188mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，Pd(PPh3)4 (0.18mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物3 (4.5g)，收率90%。
实施例五：反应过程如式13所示，即式7中的R1、R2、R3和R4为乙基，R5为三氟甲基，即，化合物7e转化为化合物11e所用的碱是六甲基二硅氨基钠，三烷基硅试剂是对甲苯磺酸叔丁基二甲基硅酯，化合物11e转化为12e所用的催化氢化催化剂为Rh/Al2O3，化合物12e转化为化合物13e是在1M硫酸作用下进行的，化合物13e转化为化合物14e所用的碱为氢化钠，磺酰化试剂为N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺，还原化合物14e的还原剂为二异丁基铝氢，化合物15e插羰基反应的催化剂为Pd(AcO)2。
化合物11e的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7e (6.5g, 20mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃中，加入六甲基二硅氨基钠(30mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(28mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色油状物11e。
化合物12e的制备
将此油状物11e溶于60mLMeOH中，加入Rh/Al2O3 (0.2g), 用氢气置换三次，然后室温搅拌反应2h，过滤除去催化剂，浓缩蒸干，将所得的淡黄色固体化合物12e。
化合物13e的制备
将上述所得化合物12e溶于60mL 乙醇中，然后加入1M H2SO4(2mmol)，室温搅拌1h，蒸除大部分乙醇，将剩余的油状物用DCM溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物13e(5.4g)，收率83%。
化合物14e的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物13e(20mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃中，加入氢化钠(60% in mineral, 24mmol)，氩气保护下冰水浴降温至-40 oC，缓慢滴加N,N-二(三氟甲磺酰)苯胺(24mmol)的四氢呋喃溶液，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体14e (8.0g)，收率87%。
化合物15e的制备
将化合物14e（19mmol）溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-60oC，缓慢加入二异丁基铝氢(20mmol)，加毕，反应2 h，将反应液小心倒入酒石酸钾钠的水溶液中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇15e(6.9g)，收率89%。
化合物3的制备
在160mL的圆底烧瓶中，将醇15e(18mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(188mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，Pd(AcO)2 (0.18mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物3 (4.2g)，收率84%。
实施例六：反应过程如式14所示，即式7中的R1、R2、R3和R4为乙基，R5为三氟甲基，即，化合物7f转化为化合物11f所用的碱是二异丙基氨基锂，三烷基硅试剂是对甲苯磺酸三乙基硅酯，化合物11f转化为12f所用的催化氢化催化剂为10%Pd-C，化合物12f转化为化合物13f是在氢氟酸吡啶盐作用下进行的，化合物13f转化为化合物14f所用的碱为六甲基二硅氨基钾，磺酰化试剂为N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺，还原化合物14f的还原剂为二异丁基铝氢，化合物15f插羰基反应的催化剂为Pd(AcO)2。
化合物11f的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7f (6.5g, 20mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃中，加入二异丙基氨基锂(30mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸三乙基硅酯(28mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色油状物11f。
化合物12f的制备
将此油状物11f溶于60mLMeOH中，加入10%Pd-C (0.2g), 用氢气置换三次，然后室温搅拌反应2h，过滤除去催化剂，浓缩蒸干，将所得的淡黄色固体化合物12f。
化合物13f的制备
将上述所得化合物12f溶于60mL四氢呋喃中，然后加入氢氟酸吡啶盐(2mmol)，室温搅拌1h，蒸除大部分四氢呋喃，将剩余的油状物用DCM溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物13f(5.4g)，收率83%。
化合物14f的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物13f(20mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃中，加入六甲基二硅氨基钾(24mmol)，氩气保护下冰水浴降温至-78 oC，缓慢滴加N,N-二(三氟甲磺酰)苯胺(24mmol)的四氢呋喃溶液，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体14f (8.0g)，收率87%。
化合物15f的制备
将化合物14f（19mmol）溶于100mL干燥的四氢呋喃中，氩气保护下降温至-60oC，缓慢加入二异丁基铝氢(20mmol)，加毕，反应2 h，将反应液小心倒入酒石酸钾钠的水溶液中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇15f(6.9g)，收率89%。
化合物3的制备
在160mL的圆底烧瓶中，将醇15f(18mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(188mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，Pd(AcO)2 (0.18mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物3 (4.2g)，收率84%。
Claims (10)
1.如式I所示合成雷公藤内酯醇、雷公藤酮以及雷酚内酯的中间体化合物3的制
3
式I
备方法，其特征在于以式II所示的化合物7为起始原料，经过如式II所示的过程，即在碱的作用下，化合物7与三烷
式Ⅱ
基硅试剂R2R3R4SiX反应得到烯醇硅醚化合物11，经过催化氢化化合物11转化为化合物12，化合物12脱去硅醚后得到化合物13，13在碱的作用下与磺酰化试剂作用得到化合物14，继而还原14得到醇15，然后再在钯试剂催化下化合物15发生插羰基发应生成目标化合物3，其中,化合物7转化为化合物11所用碱是三烷基胺或者吡啶或者4-(二甲基氨基)吡啶或者2,6-二甲基吡啶或者2-甲基吡啶或者2,4,6-三甲基吡啶或者碳酸钾或者碳酸铯或者碳酸钠或者碳酸锂或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者氢化钠或者六甲基二硅胺基钾或者六甲基二硅胺基钠或者六甲基二硅胺基锂或者二异丙基胺基锂,三烷基硅试剂中R2、R3和R4分别为少于等于四个碳原子的烷基或者苯基，X为氯或者三氟甲磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基或者甲磺酰氧基或者苯磺酰氧基；催化氢化还原化合物11得到化合物12的催化剂为钯-碳或者镍催化剂或者铂催化剂或者铑催化剂或者钌催化剂；化合物12转化为化合物13所用的试剂为四丁基氟化铵或者氢氟酸吡啶或者质子酸，这里的质子酸为对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸吡啶盐或者盐酸或者硫酸或者磷酸；化合物13转化为化合物14所用的碱为吡啶或者三烷基氨或者氢化钠或者二异丙基氨基锂或者六甲基二硅氨基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅氨基钾；所用的磺酰化试剂为N-苯基二（三氟磺酰）亚胺或者三氟甲磺酸酐或者三氟甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者苯磺酰氯；化合物14还原为化合物15所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物15发生插羰基反应所用的催化剂为醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷，式2中：R1为少于或者等于4个碳原子的烷基，R2、R3和R4分别为少于或者等于四个碳原子的烷基，或者苯基，R5为甲基或者三氟甲基或者苯基或者对甲苯基。
2.权利要求1所述的化合物3的制备方法，其特征经过如式Ⅲ的过程，即：
式Ⅲ
首先，在吡啶的作用下，化合物7e与三氟甲磺酸三乙基硅酯反应得到烯醇硅醚化合物11e，经过10%Pd-C催化氢化化合物11e转化为化合物12e，化合物12e在四丁基氟化铵作用下脱去硅醚上的保护基后得到化合物13e，13e在六甲基二硅氨基锂的作用下与N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺作用得到化合物14e，继而用二异丁基铝氢还原14e得到醇15e，然后再在醋酸钯催化下化合物15e与一氧化碳发生插羰基发应生成内酯化合物3。
3.如式II所示的合成化合物3的中间体化合物15，其中，R5为三氟甲基或者甲基或者苯基或者对甲苯基。
4.如式II所示的合成化合物3的中间体化合物14，其中，R1为少于等于四个碳原子的烷基，R5为三氟甲基或者甲基或者苯基或者对甲苯基。
5.如式II所示的合成化合物3的中间体化合物12，其中，R1、R2、R3和R4分别为少于等于四个碳原子的烷基。
6.如式II所示的合成化合物3的中间体化合物11，其中，R1、R2、R3和R4分别为少于等于四个碳原子的烷基。
7.权利要求3所述的合成化合物3的中间体化合物15，其中R5为三氟甲基。
8.权利要求4所述的合成化合物3的中间体化合物14，其中R1为乙基，R5为三氟甲基。
9.权利要求5所述的合成化合物3的中间体化合物12，其中R1、R2、R3和R4为乙基，R5为三氟甲基。
10.权利要求6所述的合成化合物3的中间体化合物11，其中R1、R2、R3和R4为甲基，R5为三氟甲基。
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