CN101125868A

CN101125868A - 一种2-脱氧-l-核糖的制备方法

Info

Publication number: CN101125868A
Application number: CNA2007100093523A
Authority: CN
Inventors: 陈安齐; 崔兰州
Original assignee: Xiamen University
Current assignee: Xiamen University
Priority date: 2007-08-09
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2008-02-20
Anticipated expiration: 2027-08-09
Also published as: CN100513412C

Abstract

一种2－脱氧－L－核糖的制备方法，涉及一种非天然的脱氧五碳糖类。提供一种以易得的D－(－)－核糖(1)为原料，工艺简单，光学活性和收率高的2－脱氧－L－核糖的制备方法。以(1)为原料，按文献方法从(1)制得(2S，3R)－2，3－O－异亚丙基－4－戊烯醇(2)，将(2)中1位的羟基保护得(3R，4S)－3，4－O－异亚丙基－5－苄氧基－4－戊烯(3)，再于氯化钯和氯化亚铜存在下使(3)双键的末断发生选择性氧化形成(3R，4S)－3，4－O－异亚丙基－5－苄氧基戊醛(4)，在酸催化下除去(4)中的缩丙酮保护基并环化得苄基2－脱氧－L－核糖(5)，经催化氢解除去苄基得2－脱氧－L－核糖(6)。

Description

一种2-脱氧-L-核糖的制备方法

技术领域

本发明涉及一种非天然的脱氧五碳糖类，尤其是涉及一种2-脱氧-L-核糖的制备方法。

背景技术

2-脱氧-L-核糖是一种非天然的脱氧五碳糖类化合物，它是合成非天然L-核苷类药物的重要中间体，并用于蛋白质与DNA相互作用的研究中，因此在核苷衍生物的医学应用方面具有重要的意义和应用价值。然而，由于2-脱氧-L-核糖是一种非天然的核糖，其来源主要通过化学合成得到。但是，由于2-脱氧-L-核糖中含有3个的手性中心，如何控制合成过程的立体选择性，确保产物具有高的高光学纯度是该化合物合成的难点。因此，开发一种高效、实用、高光学纯度的2-脱氧-L-核糖合成路线具有重要的意义。

目前合成2-脱氧-L-核糖的方法主要有：以D-核糖为原料的合成路线(M.E.Jung，Y.Xu，Tetrahedron Lett.，1997，38，41)、Sharpless不对称环氧化法(M.E.Jung，Y.Xu，Tetrahedron Lett.，1998，39，4615)、(R)-1-氨基-2-甲氧甲基吡咯烷辅助基方法(T.Ulven，P.H.J.Carlsen，Synth.Commun.，2000，30，2275)、L-阿拉伯糖为原料的路线(Y.Chong，C.K.Chu，Carbohydr.Res.，2002，337，397)等。但这些方法有的合成路线长、效率低，有的原料来源有限、难以规模化生产。

发明内容

本发明旨在提供一种以易得的D-(-)-核糖(1)为原料，工艺简单，光学活性和收率高的2-脱氧-L-核糖的制备方法。

本发明的反应方程式如下：

本发明的技术方案是以D-(-)-核糖(1)为原料，先按文献方法从D-(-)-核糖(1)制得(2S，3R-2，3-0-异亚丙基-4-戊烯醇(2)，然后将(2)中1位的羟基保护得到(3R，4S)-3，4-0-异亚丙基-5-苄氧基-4-戊烯(3)，再于氯化钯和氯化亚铜存在下使(3)双键的末断发生选择性氧化形成(3R，4S)-3，4-0-异亚丙基-5-苄氧基戊醛(4)，进一步在酸催化下除去(4)中的缩丙酮保护基并环化得到苄基2-脱氧-L-核糖(5)，最后通过催化氢解除去苄基得到2-脱氧-L-核糖(6)。

本发明的具体步骤如下：

1)制备(2S，3R)-2，3-0-异亚丙基-4-戊烯醇(2)

以D-(-)-核糖(1)为原料，按文献方法(V.Jaeger，B.Hafele，Sythesis，1987，9，801)从D-(-)-核糖(1)制得(2S，3R)-2，3-0-异亚丙基-4-戊烯醇(2)。

2)制备(3R，4S)-3，4-0-异亚丙基-5-苄氧基-4-戊烯(3)

将相当于(2)1.5～3.0摩尔倍数的氢化钠加入到四氢呋喃中，制成0.3～1.0mol/L的悬浮液，用冰水浴冷却后，搅拌下加入0.2～1.2mol/L的(2)，然后加入2％～10％摩尔的Bu4NI和1.5～3.0摩尔倍数的苄溴，混合物搅拌至原料(2)转化完全，然后将反应混合物倾入水中，用与反应所用溶剂等体积的乙醚萃取、干燥、蒸除溶剂后，粗产品经硅胶柱层析或减压蒸馏法纯化，得到浅黄色油状液体(3)。

3)制备(3R，4S)-3，4-0-异亚丙基-5-苄氧基戊醛(4)

将相当于(3)0.1～0.2摩尔倍数的氯化钯和0.8～1.5摩尔倍数的氯化亚铜加入体积比为2∶1～8∶1的DMF和水的混合溶剂中，将反应瓶内空气用氧气置换后，搅拌下加入0.3～1.2mol/L的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于40～120℃，在氧气氛下搅拌反应8～20h至原料(2)转化完全，冷却后，加入与反应所用溶剂等体积的水，再用与溶液一半体积的乙醚萃取至少1次，干燥、蒸除溶剂后，粗产品经硅胶柱层析或减压蒸馏法纯化，得到液体的(4)。

4)制备苄基2-脱氧-L-核糖(5)

将(4)溶于四氢呋喃中，制成0.05～0.2mol/L的溶液，加入0.2～1.5摩尔倍数的36.5％盐酸溶液，反应混合物搅拌至原料(2)转化完全，然后加入与反应所用溶剂相等体积的饱和食盐水，再用相同体积的二氯甲烷萃取至少1次，干燥、蒸除溶剂后，粗产品经硅胶柱层析或减压蒸馏法纯化，得到苄基2-脱氧-L-核糖(5)。

5)制备2-脱氧-L-核糖(6)

将相当于(5)0.1～0.2摩尔倍数的钯碳加入含甲酸的甲醇溶液中，使钯在该溶液中的含量为0.02％～0.2％，然后加入(5)在甲酸中的甲醇溶液，使(5)的浓度为0.1～0.5mol/L，反应混合物在氮气氛下搅拌反应2～8h，反应毕，过滤除去钯碳催化剂，并用甲醇洗涤滤渣，滤液蒸除溶剂，真空油泵干燥后，得到淡黄色固体产物2-脱氧-L-核糖(6)。

在步骤2)中，将相当于(2)1.5～3.0摩尔倍数的氢化钠加入到四氢呋喃中，制成0.5～0.8mol/L的悬浮液；用冰水浴冷却后，搅拌下加入0.5～1.0mol/L的(2)；加入2％～10％摩尔的Bu₄NI和1.2～2.0摩尔倍数的苄溴。

在步骤3)中，将相当于(3)0.1～0.2摩尔倍数的氯化钯和0.8～1.5摩尔倍数的氯化亚铜加入体积比为5∶1～8∶1的DMF和水的混合溶剂中，将反应瓶内空气用氧气置换后，搅拌下加入0.5～0.8mol/L的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于60～80℃、在氧气氛下搅拌反应是12～16h至原料(2)转化完全。

在步骤4)中，将(4)溶于四氢呋喃中，制成0.08～0.15mol/L的溶液，加入0.4～0.8摩尔倍数的36.5％盐酸溶液。反应混合物在室温下搅拌至原料(2)转化完全。

在步骤5)中，将相当于(5)0.1～0.2摩尔倍数的钯碳加入含10％甲酸的甲醇溶液中，使钯在该溶液中的含量为0.05％～0.1％；然后加入(5)在10％甲酸中的甲醇溶液，使(5)的浓度为0.2～0.4mol/L。反应混合物在氮气氛下搅拌反应3～5h，反应毕，过滤除去钯碳催化剂，并用反应所用溶剂0.1倍体积的甲醇洗涤滤渣。

本发明以D-(-)-核糖(1)为原料，通过文献方法制得(2)后，进一步经过羟基保护、双键氧化、酸化环化和脱保护等四步反应，简捷地合成2-脱氧-L-核糖(6)。该工艺路线具有原料易得、工艺简单、条件温和、产率高、产物光学纯度高等优点，因此具有较好的规模化生产潜力。

具体实施方式

以下实施例将对本发明作进一步说明。

实施例1

先依照文献方法(V.Jaeger，B.Hafele，Synthesis，1987，9，801)从D-(-)-核糖制得(2)，再按下述步骤制备2-脱氧-L-核糖。

在25mL圆底烧瓶中，称入NaH(334mg，8.34mmol)，加入无水THF(11.0mL)，将反应体系降温至0℃，滴加(2)(584mg，3.69mmol)溶于无水THF(3.0mL)所形成的溶液，加毕，在0℃条件下搅拌30min，加入Bu₄NI(51mg，0.14mmol)，滴加BnBr(1.1mL，9.04mmol)，逐渐升温至室温并继续搅拌18h，然后加入水(5.0mL)，分出有机相，水相用乙醚萃取(3×5mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸除溶剂，所得粗产物经快速硅胶柱层析纯化，得(3)(1.62g，94％)。R_f＝0.64(PE/EtOAc＝20/1)；[α]_D ²⁰+5.8(c1.2，CHCl₃)；IR(film，cm^-1)v_max：1669；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.39(s，3H，C(CH ₃)₂)，1.50(s，3H，C(CH ₃)₂)，3.45(m，，2H，BnOCH ₂)，4.39(m，1H，H-4)，4.50(m，1H，H-5)，5.28(dt，1H，J＝1.0，10.3，CH＝CH ₂)，5.40(dt，1H，J＝1.3，17.1，CH＝CH ₂)，5.87(m，1H，CH＝CH₂)7.32(m，5H，ArH)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ25.35，27.85，69.42，73.44，76.92，78.46，108.92，118.26，133.46，127.69，127.79，128.34，137.97；MS(ESI，m/z)：249.1(MH⁺，100)。

在25mL圆底烧瓶中加入PdCl₂(39mg，0.22mmol)和CuCI(108mg，1.09mmol)和DMF/H₂O(7∶1)的混合溶剂(10mL)，抽除瓶内空气并用氧气置换3次，然后滴加上述制备的(3)(270mg，1.09mmol)溶于DMF/H₂O(7∶1)的混合溶剂(2.0mL)所形成的溶液，加热至60℃后并在此温度搅拌24h。冷却后加入水(52.5mL)，用乙醚萃取(4×6.5mL)。萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂，所得粗产物经快速硅胶柱层析纯化，得液体(4)(118mg，41％)。R_f＝0.51(PE/EtOAc＝6/1)：IR(film，cm^-1)v_max：2829(CHO)，2725(CHO)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.36(s，3H，C(CH ₃)₂)，1.43(s，3H，C(CH ₃)₂)，2.72(m，2H，H-2)，3.47(m，2H，H-5)，4.36(dd，1H，J＝6.4，12.4，H-3)，4.50(m，2H，BnCH ₂O)，4.70(dd，1H，J＝7.2，13.2，H-4)，7.32(m，5H，ArH)，9.73(d，1H，J＝1.6，H-1)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ25.38，27.90，43.85，68.34，71.84，73.50，75.18，108.61，127.86，127.90，128.49，137.52)，199.99；MS(ESI，m/z)：287.2(M+Na⁺，100)。

往圆底烧瓶中加入上述制备的(4)(56mg，0.22mmol)、THF(3.0mL)和36.5％盐酸溶液(11微升，0，13mmol)，反应混合物于室温搅拌20h，然后加入食盐水(3.0mL)，用CH₂Cl₂萃取(3×2mL)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸除溶剂，所得粗产物经快速硅胶柱层析纯化，得苄基2-脱氧-L-核糖(5)(28mg，52％)。R_f＝0.31(PE/EtOAc＝2/1)。由氢谱分析可知，两种异构体α/β＝7/3，¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：α：41.34，70.50，73.51，73.56，86.20，99.45，127.61，127.95，128.46，137.84.β：44.14，71.21，73.43，73.80，85.14，99.21，127.81，128.14，128.64，137.13。

在氮气氛保护下，往圆底烧瓶中加入含有10％HCOOH的MeOH溶液(7.0mL)和10％Pd/C(376mg，0.35mmol)，然后滴加上述制备的苄基2-脱氧-L-核糖(5)(83mg，0.37mmol)溶于含有10％HCOOH的MeOH溶液(3.5mL)的溶液，搅拌3h后过滤除去Pd/C，用甲醇(2×2mL)洗滤渣，减压下蒸除溶剂，再在真空油泵上干燥得固体状的2-脱氧-L-核糖(6)(36mg，85％)。R_f＝0.27(EtOAc/MeOH＝9/1)。m.p.88～90℃{文献值：89-90℃}；[α]_D ²⁰+51.3(c1.2，H₂O){文献值：[α]_D ²⁰+52(c1.0，H₂O)}；IR(KBr，cm^-1)v_max：3345(OH)；¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ1.54-2.53(m，4H)，3.4-4.5(m，4H，)，4.71-5.70(m，1H)；¹³C-NMR(D₂O，100MHz)：δ33.54，34.94，41.01，61.36，62.68，64.44，65.92，66.38，67.18，67.34，70.80，71.09，73.15，85.20，85.67，91.54，93.75，97.99.MS(ESI，m/z)：156.9(M+Na⁺，100)。

实施例2

与实施例1类似，其区别在于制备(3)步骤中氢化钠的用量为(2)的1.8摩尔倍数，Bu₄NI的用量为10％摩尔；制备(4)步骤中氯化钯和氯化亚铜的用量分别为(3)的0.1和1.0摩尔倍数，DMF和水的混合溶剂中两者的比例为6∶2，反应温度为75℃，反应时间为12h；制备苄基2-脱氧-L-核糖(5)步骤中(4)在四氢呋喃中的浓度为0.15mol/L；制备2-脱氧-L-核糖(6)步骤中钯碳的用量为(5)的0.2摩尔倍数，(5)在10％甲酸的甲醇溶液中的浓度为0.35mol/L，反应时间为4h。

实施例3

与实施例1类似，其区别在于制备(3)步骤中所加入(2)的浓度0.6mol/L；制备(4)步骤中氯化钯和氯化亚铜的用量分别为(3)的0.2和1.3摩尔倍数，DMF和水的混合溶剂中两者的比例为6∶2，(3)在DMF和水溶剂中的浓度0.7mol/L，反应温度为75℃，反应时间为12h；制备苄基2-脱氧-L-核糖(5)步骤中(4)在四氢呋喃中的浓度为0.15mol/L，制备2-脱氧-L-核糖(6)步骤中钯碳的用量为(5)的0.2摩尔倍数，(5)在10％甲酸的甲醇溶液中的浓度为0.35mol/L，反应时间为4h。

实施例4

与实施例1类似，其区别在于制备苄基2-脱氧-L-核糖(5)步骤中(4)在四氢呋喃中的浓度为0.6mol/L，盐酸的用量为(4)的0.5摩尔倍数；制备2-脱氧-L-核糖(6)步骤中钯碳的用量为(5)的0.1摩尔倍数，(5)在10％甲酸的甲醇溶液中的浓度为0.4mol/L，反应时间为2h。

Claims

1.一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于反应方程式如下：

所述的文献为V.Jaeger，B.Hafele，Synthesis，1987，9，801。

2.如权利要求1所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：

1)制备(2S，3R)-2，3-O-异亚丙基-4-戊烯醇(2)

以D-(-)-核糖(1)为原料，按文献方法从D-(-)-核糖(1)制得(2S，3R)-2，3-O-异亚丙基-4-戊烯醇(2)；

2)制备(3R，4S)-3，4-O-异亚丙基-5-苄氧基-4-戊烯(3)

将相当于(2)1.5～3.0摩尔倍数的氢化钠加入到四氢呋喃中，制成0.3～1.0mol/L的悬浮液，用冰水浴冷却后，搅拌下加入0.2～1.2mol/L的(2)，然后加入2％～10％摩尔的Bu₄NI和1.5～3.0摩尔倍数的苄溴，混合物搅拌至原料(2)转化完全，然后将反应混合物倾入水中，用与反应所用溶剂等体积的乙醚萃取、干燥、蒸除溶剂后，粗产品经硅胶柱层析或减压蒸馏法纯化，得到浅黄色油状液体(3)；

3)制备(3R，4S)3，4-O-异亚丙基-5-苄氧基戊醛(4)

将相当于(3)0.1～0.2摩尔倍数的氯化钯和0.8～1.5摩尔倍数的氯化亚铜加入体积比为2∶1～8∶1的DMF和水的混合溶剂中，将反应瓶内空气用氧气置换后，搅拌下加入0.3～1.2mol/L的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于40～120℃，在氧气氛下搅拌反应8～20h至原料(2)转化完全，冷却后，加入与反应所用溶剂等体积的水，再用与溶液一半体积的乙醚萃取至少1次，干燥、蒸除溶剂后，粗产品经硅胶柱层析或减压蒸馏法纯化，得到液体的(4)；

4)制备苄基2-脱氧-L-核糖(5)

将(4)溶于四氢呋喃中，制成0.05～0.2mol/L的溶液，加入0.2～1.5摩尔倍数的36.5％盐酸溶液，反应混合物搅拌至原料(2)转化完全，然后加入与反应所用溶剂相等体积的饱和食盐水，再用相同体积的二氯甲烷萃取至少1次，干燥、蒸除溶剂后，粗产品经硅胶柱层析或减压蒸馏法纯化，得到苄基2-脱氧-L-核糖(5)；

5)制备2-脱氧-L-核糖(6)

3.如权利要求2所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于在步骤2)中，将相当于(2)1.5～3.0摩尔倍数的氢化钠加入到四氢呋喃中，制成0.5～0.8mol/L的悬浮液。

4.如权利要求2所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于在步骤2)中，用冰水浴冷却后，搅拌下加入0.5～1.0mol/L的(2)。

5.如权利要求2所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于在步骤2)中，加入2％～10％摩尔的Bu₄NI和1.2～2.0摩尔倍数的苄溴。

6.如权利要求2所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于在步骤3)中，将相当于(3)0.1～0.2摩尔倍数的氯化钯和0.8～1.5摩尔倍数的氯化亚铜加入体积比为5∶1～8∶1的DMF和水的混合溶剂中，将反应瓶内空气用氧气置换后，搅拌下加入0.5～0.8mol/L的(3)在DMF和水中的溶液，混合物于60～80℃、在氧气氛下搅拌反应是12～16h至原料(2)转化完全。

7.如权利要求2所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于在步骤4)中，将(4)溶于四氢呋喃中，制成0.08～0.15mol/L的溶液，加入0.4～0.8摩尔倍数的36.5％盐酸溶液。

8.如权利要求2所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于在步骤5)中，将相当于(5)0.1～0.2摩尔倍数的钯碳加入含10％甲酸的甲醇溶液中，使钯在该溶液中的含量为0.05％～0.1％。

9.如权利要求2所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于在步骤5)中，加入(5)在10％甲酸中的甲醇溶液，使(5)的浓度为0.2～0.4mol/L，反应混合物在氮气氛下搅拌反应3～5h，反应毕，过滤除去钯碳催化剂，并用反应所用溶剂0.1倍体积的甲醇洗涤滤渣。