CN102286030B - 一种l-来苏糖的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种L-来苏糖的制备方法，涉及一种五碳糖类。提供一种原料廉价易得，所用试剂种类少，工艺简单的L-来苏糖的制备方法。其技术方案是将L-阿拉伯糖作为原料，经过羟基保护以后还原为糖醇，然后用斯文氧化条件下改变分子构型，最终得到镜面对称性转化的产物L-来苏糖。5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖(2)的合成；5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖醇(3)的合成；5-O-三苯甲基-1，2，3，4-四乙酰阿拉伯糖醇(4)的合成；L-阿拉伯糖醇-1，2，3，4-四乙酸酯(5)的合成；L-来苏糖-2，3，4，5-四乙酸酯(6)的合成；L-来苏糖(7)的合成。

Description

一种L-来苏糖的制备方法
技术领域
本发明涉及一种五碳糖类，尤其是涉及一种L-来苏糖的制备方法。
背景技术
根据国际稀有糖学会的资料，目前已知的稀有单糖有：L-核酮糖、L-木糖、L-来苏糖、L-阿洛酮糖等。稀有单糖在自然界的分布非常稀少，但由于这些单糖具有一些特殊的物理化学性质，因此获得了广泛的关注和科学技术界的热捧。L-来苏糖作为其中一种稀有的五碳糖，除了生物酶催化方法之外，主要由多步化学合成法得到。但是目前的化学合成L-来苏糖的方法步骤繁琐，或是原料来源复杂，因此寻找一种由廉价易得的原料和操作简单的路线合成稀有糖L-来苏糖具有重要意义。
目前，合成L-来苏糖的方法主要有：
1.以半乳糖为原料的合成路线，其中包括1)由半乳糖酸钙Ruff降解(Alberda vanElenstein，W.；Blasksma，J.J.Chem.Weekblad.1914，11，189)。2)由半乳糖选择性氧化裂解C-C键(Perry，M.B.；Hulyalicarc，R.I.J.Biochem.1965，43，573)；Gigg，R.；Wareen C.D.J.Chem.Soc.1965，2205)。
2.以1，3-二苯氧基-L-阿拉伯糖醇为原料的合成路线(Petrusova，M.；Matulova，M.，Fedoronko，M.；Petrus，L.Synthesis，1991，3，209)。
3.以1，2：5，6-O-二异丙基D-古罗糖为原料的合成路线(Kazubara，K，；Terayama，H.；Ohrui，H.；Emoto，S.Carbohyd.Res.1971，20，165)。这些方法中或由较简单原料经过多步保护和去保护、氧化脱除末端C-C键得到，或原料来源复杂，难以实现规模化生产。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种原料廉价易得，所用试剂种类少，工艺简单的L-来苏糖的制备方法。
本发明的技术方案是将L-阿拉伯糖作为原料，经过羟基保护以后还原为糖醇，然后用斯文(Swern)氧化条件下改变分子构型，最终得到镜面对称性转化的产物L-来苏糖。
本发明的合成路线为：
本发明的具体步骤如下：
1)5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖(2)的合成
选择三苯基氯甲烷(TrCl)选择性保护5位羟基，并分批加入，反应后，得5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖(2)；
在步骤1)中，所述反应的温度可为25℃，反应的时间可为12～48h。
2)5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖醇(3)的合成
在5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖(2)中加入NaBH4和甲醇，反应后用水淬灭，减压蒸除溶剂后，CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖醇(3)；此步骤是醛基的还原。
3)5-O-三苯甲基-1，2，3，4-四乙酰阿拉伯糖醇(4)的合成
用乙酸酐保护5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖醇(3)的羟基，得到的粗品用石油醚与乙酸乙酯重结晶，则可得到保护后的乙酰化纯品5-O-三苯甲基-1，2，3，4-四乙酰阿拉伯糖醇(4)；此步骤为羟基的酰化保护。
4)L-阿拉伯糖醇-1，2，3，4-四乙酸酯(5)的合成
用对甲苯磺酸脱去5-O-三苯甲基-1，2，3，4-四乙酰阿拉伯糖醇(4)的三苯甲基保护基，得到L-阿拉伯糖醇-1，2，3，4-四乙酸酯(5)；此步骤为选择性脱掉三苯甲基保护基。
5)L-来苏糖-2，3，4，5-四乙酸酯(6)的合成
采用斯文(Swern)氧化方法，由L-阿拉伯糖醇-1，2，3，4-四乙酸酯(5)得到L-来苏糖-2，3，4，5-四乙酸酯(6)；此步骤是将末位的端基醇氧化为端基醛。
6)L-来苏糖(7)的合成
将斯文(Swern)氧化后的产物L-来苏糖-2，3，4，5-四乙酸酯(6)与甲醇钠和甲醇反应脱去保护基，即得L-来苏糖。此步骤为水解保护基乙酰基。
在步骤6)中，所述反应的温度可为室温，反应的时间可为4～10h。
与现有的合成L-来苏糖的方法相比，本发明提供一种新的人工合成L-来苏糖的方法，其原料廉价易得，操作简便、安全，所得产物纯度高。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明，但不限制本发明的内容：
25℃下，将10gL-阿拉伯糖(66.7mmol)溶于300mL吡啶中，逐份加入18.5g三苯基氯甲烷，溶液由白色浑浊变黄色澄清，搅拌20h，反应完毕后用4M盐酸将吡啶转化为吡啶盐酸盐，用二氯甲烷萃取，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体(2)7.8g，产率：41％，mp＝169-171℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3，)：δ3.21-3.24(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.89-3.90(m，1H)，4.09-4.12(m，1H)，[5.3(s)，5.2(d，J＝4.3Hz)，1H total，mixture of two anomers]，7.2-7.3(m，15H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ58.3，63.8，76.4，80.1，85.1，96.1，127.1，127.4，128.0，128.2，128.8，143.0，143.5，149.1。
取3.92g(2)(10mmol)，溶于甲醇250mL，缓慢加入硼氢化钠445mg(12mmol)(放热，有白色大量泡沫产生随后消失)，室温搅拌3h，反应完毕后，加水20mL淬灭，减压蒸除绝大部分甲醇，二氯甲烷萃取，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化得白色固体(3)3.2g，产率：85％，mp＝128-130℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.90-1.94(m，1H)，2.00-2.04(m，1H)，2.26-2.32(m，2H)，2.24-2.58(m，2H)，3.38(s，5H)，7.2-7.4(m，15H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ64.8，64.9，70.2，71.7，72.2，87.0，127.2，127.9，128.6，143.7。
取2.35g(3)(6mmol)，用吡啶150mL溶解，加入催化剂DMAP 146mg，(1.2mmol)，逐渐加入乙酸酐7mL(72mmol)，室温搅拌6h，溶液由淡黄色渐至深红色，反应完毕，用4M盐酸将吡啶转化为吡啶盐酸盐，二氯甲烷萃取，减压除去溶剂，静置，有淡黄色粗品产生，经快速硅胶柱层析纯化，得白色晶体(4)2.3g，产率：84％，mp＝179℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.82(s，3H)，2.04-2.12(m，9H)，3.07(dd，1H，J＝10.8 and 4.8Hz)，3.29(dd，1H，J＝10.8 and 2.8Hz)，3.94(dd，1H，J＝11.6 and 7.6Hz)，4.32(dd，1H，J＝11.6and 4.8Hz)，5.17(ddd，1H，J＝10.8，7.6and 4.8Hz)，5.43(ddd，1H，J＝9.2，4.8and 2.8Hz)，5.62(dd，J＝9.2and 2.4Hz)，7.2-7.4(m，15H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ20.4，20.6，20.9，61.7，62.3，68.2，68.4，69.1，86.6，127.1，127.8，128.6，143.3，169.2，169.8，170.1，170.5。
取1.68g(4)(3mmol)，以二氯甲烷溶解后，加入甲醇250mL，再加入对甲苯磺酸504mg(2.4mmol)，室温搅拌24h，减压除去溶剂，二氯甲烷萃取，经快速硅胶柱层析纯化得白色晶体(5)689mg，产率：79％，mp＝124-128℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67(s，3H)，2.08-2.15(m，9H)，2.85-2.95(m，2H)，3.55-3.56(m，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.15-4.16(m，1H)，4.4-4.5(m，1H)，5.1-5.2(m，2H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.4，20.6，20.9，61.7，62.3，68.2，68.4，69.1，86.6，127.1，127.7，128.6，143.3，169.2，169.8，170.1，170.5。
在N2保护下，将草酰氯378mg(3mmol)溶于二氯甲烷中，用液氮和丙酮浴降温至-60℃至-70℃之间，缓慢滴加用二氯甲烷稀释的0.4mL二甲亚砜(6mmol)，约30min内滴完，继续搅拌15min，缓慢滴638mg(2mmol)(5)，在此温度下搅拌1h，然后加三乙胺搅拌30min，回温，加稀盐酸淬灭，将有机层用二氯甲烷萃出，经快速硅胶柱层析纯化，得固体(6)451mg，产率：82％，mp＝130-132℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.82(s，3H)，1.94-2.25(m，9H)，3.92-4.01(m，1H)，5.23(m，1H)，5.10-5.22(m，1H)，5.31-5.32(m，1H)，5.43-5.45(m，1H)，8.7(s，1H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.5，20.6，61.3，68.1，77.0，168.9，169.2，169.8，172.0，192.8(two carbons not resolved)。
将159mg(6)(0.5mmol)溶于甲醇中，加甲醇钠11mg(0.25mmol)，室温搅拌6h，经快速硅胶柱层析纯化，乙醇重结晶，得产品(7)60mg。产率：85％，mp＝103-105℃(lit.mp＝105℃)；比旋光度：[α]D 20＝+12.7(c 2.6，in water){lit[α]D 20＝+13.5(c 2.9，in water)}。

Claims (3)

1.一种L-来苏糖的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：
1）5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖的合成
选择三苯基氯甲烷选择性保护5位羟基，并分批加入，反应后，得5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖；
2）5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖醇的合成
在5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖中加入NaBH4和甲醇，反应后用水淬灭，减压蒸除溶剂后，CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖醇；
3）5-O-三苯甲基-1,2,3,4-四乙酰阿拉伯糖醇的合成
用乙酸酐保护5-O-三苯甲基-L-阿拉伯糖醇的羟基，得到的粗品用石油醚与乙酸乙酯重结晶，则可得到保护后的乙酰化纯品5-O-三苯甲基-1,2,3,4-四乙酰阿拉伯糖醇；
4）L-阿拉伯糖醇-1,2,3,4-四乙酸酯的合成
用对甲苯磺酸脱去5-O-三苯甲基-1,2,3,4-四乙酰阿拉伯糖醇的三苯甲基保护基，得到L-阿拉伯糖醇-1,2,3,4-四乙酸酯；
5）L-来苏糖-2,3,4,5-四乙酸酯的合成
采用斯文氧化方法，由L-阿拉伯糖醇-1,2,3,4-四乙酸酯得到L-来苏糖-2,3,4,5-四乙酸酯；
6）L-来苏糖的合成
将斯文氧化后的产物L-来苏糖-2,3,4,5-四乙酸酯与甲醇钠和甲醇反应脱去保护基，即得L-来苏糖。
2.如权利要求1所述的一种L-来苏糖的制备方法，其特征在于在步骤1）中，所述反应的温度为25℃，反应的时间为12～48h。
3.如权利要求1所述的一种L-来苏糖的制备方法，其特征在于在步骤6）中，所述反应的温度为室温，反应的时间为4～10h。
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