CN102010355B - (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 - Google Patents
(1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102010355B CN102010355B CN201010540209.9A CN201010540209A CN102010355B CN 102010355 B CN102010355 B CN 102010355B CN 201010540209 A CN201010540209 A CN 201010540209A CN 102010355 B CN102010355 B CN 102010355B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- propanediol
- amino
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于化学药物技术领域，具体为一种(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）的合成方法。该方法包括：1.对甲砜基苯甲醛（II）与伯胺缩合制得化合物（III）。2.在催化剂的作用下，化合物（III）与重氮乙酸乙酯进行吖啶化反应，生成化合物（IV）。3.化合物（IV）经还原得化合物（V）。4.在酸的作用下，化合物（V）一锅法发生开环反应与去保护反应即得(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）。本发明方法设计新颖，路线简短，条件温和，操作简便，对映选择性较好，收率高，具有良好的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）的合成方法。
背景技术
(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇是合成抗菌素甲砜霉素（Thiamphenicol）和氟甲砜霉素（Florfenicol）等药物的关键手性中间体。其结构式如下式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ) 。
美国专利US3927054叙述了从对砜基苯甲醛经过缩和、酯化、D-酒石酸拆分、还原，得到所需的（I），如下图所示。但此法采用拆分的策略，虽然L构型的产物通过消旋化或构型反转得以利用，但存在着步骤冗长且收率低的弊端。
Hajra等（Tetrahedron, 62, 2006, 8959–8965）报道了以N-对甲巯基肉桂酰基-莰烷-10,2-磺内酰胺为起始原料，经过氧化、不对称溴羟化反应、叠氮化、还原去手性辅助剂、叠氮还原成胺，得到所需的I，如下图所示。该法以(-)-莰烷-10,2-磺内酰胺为手性辅助剂，通过不对称溴羟化反应构建所需的手心中心，但非对应选择性并不高（近41%）。
Arumugam Sudalai等（Tetrahedron, 62, 2006, 10202–10207）报道了以对甲巯基苯甲醛为原料，经过格氏反应、氧化、动力学拆分、胺甲酰化、胺羟化、水解开环得到所需的I，如下图所示。该法用不对称Sharpless环氧化进行动力学拆分，构建所需的手性中心，但收率较低（44％）。
中国专利（CN1743308）披露了以对甲巯基苯甲醛为原料，经过不对称羟氰化、羟基保护、氰基还原亚胺化、苄胺置换、氰基加成、脱保护、羟基与氨基环合保护、氰基醇解、酯基还原、巯基氧化、开环去保护、加氢脱苄，得到所需的I。该法采用不对称羟氰化和不对称诱导，先后构建两个手性中心，而且反应温度适宜，收率和选择性高；但该法步骤冗长，多次使用剧毒和昂贵的试剂，且用量较大。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）的合成方法。
本发明合成方法的路线如下方所示：
本发明以对甲砜基苯甲醛为原料，合成的具体步骤如下；
（1）在干燥剂的存在下，对甲砜基苯甲醛（II）与胺在有机溶剂中进行缩合反应，制得化合物（III）；
（2）在催化剂的作用下，化合物（III）与重氮乙酸乙酯在有机溶剂中，并在惰性气体的保护下进行吖啶化反应，生成化合物（IV）；
（3）化合物（IV）在有机溶剂中经还原得化合物（V）；
（4）在酸的作用下，化合物（V）在有机溶剂中进行开环反应与脱保护反应，得(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）。
步骤（1）中，由对甲砜基苯甲醛（II）与胺在有机溶剂中进行缩合反应，得到化合物（III），胺为C3~C24脂肪胺、芳胺或二芳基甲胺；所用的干燥剂为MgSO4、Na2SO4、CaSO4或CaCl2等无机盐类或分子筛类，对甲砜基苯甲醛与干燥剂的摩尔比为1:0.01~100；对甲砜基苯甲醛与胺的摩尔比为1:0.5~2；有机溶剂为卤代烷烃类、醇类或酯类溶剂；反应温度为0℃~100℃，优选20℃~80℃，反应时间为0.5~48小时，优选5~30小时。
该步骤中，优选条件为：胺为二苯基甲胺。对甲砜基苯甲醛（II）与胺的摩尔比为1:1~1.5。所用的干燥剂为MgSO4，对甲砜基苯甲醛（II）与干燥剂的质量比为1:2~20。有机溶剂是二氯乙烷，反应温度是25~40℃，反应时间为12~20小时。
步骤（2）中，由化合物（III）在催化剂的作用下与重氮乙酸乙酯进行吖啶化反应，制得化合物（IV）。反应所用的催化剂为联奈酚类似物与硼酸酯在有机溶剂中原位反应生成；其中，联奈酚类似物包括R-1,1'-联-2-萘酚、(2R)-(+)-3,3'-二苯基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二醇或(3R)-(+)-2,2’-二苯基-[3,3’-二菲]-4,4’-二醇；硼酸酯包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯或硼酸三苯酯；联奈酚类似物与硼酸酯的摩尔比为1:0.5~50；原位反应用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或甲苯；反应温度为25~120℃，反应时间为0.1~24小时。
步骤（2）的吖啶化反应中，化合物（III）与催化剂的摩尔比为1:0.0001~0.5；化合物（III）与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5~5；有机溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或甲苯；反应温度是-80℃~100℃，反应时间为0.1~24小时。
步骤（2）中，优选条件为：催化剂为(2R)-(+)-3,3'-二苯基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二醇与硼酸三苯酯在有机溶剂中原位生成，化合物（III）与催化剂的摩尔比为1:0.001~0.05, 所用有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或甲苯；反应温度为50~80℃，反应时间为0.5~2小时；化合物（III）与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1~1.2,有机溶剂为甲苯，反应温度为-40℃~30℃，反应时间为2～12小时。
步骤（3）中，由化合物（IV）经还原得化合物（V），反应所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氢化铝锂；所用有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚或二氧六环；化合物（IV）与还原剂的摩尔比为1:0.25~20；反应温度是-50℃~100℃，反应时间为0.1~24小时。
该步骤（3）中，优选条件为：所用还原剂为硼氢化锂，所用有机溶剂是四氢呋喃，化合物（IV）与还原剂的摩尔比为1:3~10，反应温度为50~80℃，反应时间为5~10小时。
步骤（4）中，由化合物（V）在酸的作用下，经过亲核开环、脱除保护，得到(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）。反应所用的酸为矿酸或有机酸的水溶液，矿酸为硫酸、盐酸、硝酸、亚硝酸或磷酸，有机酸为C1~C6脂肪酸、芳烷酸、C1~C6脂肪磺酸、C1~C6全氟脂肪磺酸、芳烷磺酸、C1~C6脂肪亚磺酸或芳烷亚磺酸。酸的水溶液的质量浓度为1％~100％。化合物（V）与酸的摩尔比为1:0.1~20。所用有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或二氧六环。反应温度是0℃~120℃。反应时间为0.1~96小时。
步骤（4）中，优选条件为：酸为矿酸水溶液，其质量浓度为1％~100％，有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或二氧六环，反应温度为25℃~100℃，反应时间为1~24小时。更优选酸为质量浓度为50％~70％硫酸水溶液，有机溶剂是二氯乙烷，反应温度为50℃~84℃，反应时间为1~4小时。
本发明克服了现有技术的诸多不足，路线简短，条件温和，操作简便，对映选择性较好，收率高，具有一定的工业化生产前景。
具体实施方式
一、N-二苯甲基对砜基苯甲醛亚胺（III）的制备。
实施例1 将对甲砜基苯甲醛（18.42 g，0.10 mol）、二苯甲胺（18.33 g，0.10 mol）、二氯乙烷（200 mL）、无水硫酸镁（40.00 g）置于干燥反应瓶中，于室温反应12小时。反应毕，过滤，减压回收溶剂，得无色油状物，用95％乙醇重结晶，干燥后得到白色晶体，即为化合物（III）（9.60 g，95%），mp：139~140℃。
1H NMR （CDCl3, ppm）:δ＝3.06（s，3H，CH3）, 5.67（s，1H，CH），7.26（m，2H，ArH）, 7.24-7.41（m, 8H, ArH）, 8.02（m, 4H, ArH）8.49（s, 1H, NH）。
ESI-MS：（m/z）=350.6（M+）。
二、(2S, 3S)-1-二苯甲基-2-乙氧羰基-3-对砜基苯基吖啶（IV）的制备。
实施例21 在氮气保护下，将(2R)-(+)-3,3'-二苯基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二醇（4.39 g，0.01mol），硼酸三苯酯（11.60 g，0.04 mol）置于干燥反应瓶中，加入50 ml甲苯，加热至80℃反应1小时后，减压回收甲苯，并在真空下80℃保温0.5小时，冷却至室温，用50ml无水甲苯溶解，并加至化合物（III）（69.8 g，0.20 mol）的无水甲苯（700 ml）悬浊液中，室温搅拌5分钟后，降温至-20℃，滴加重氮乙酸乙酯（25.08 g，0.22 mol），继续反应6小时。然后减压回收溶剂，粗品用乙醇和水进行重结晶2次，得到无色晶体即为化合物（IV）（59.52 g，68.3%），mp：122~123℃，旋光[α]25 D = -20.9°（1.05， CHCl3），ee值为99.7%。
1H NMR （CDCl3, ppm）:δ＝1.00（t，3H，J=7.0, CH3），2.77（d, 1H, J=6.4Hz, CH2）, 3.00（s, 3H, CH3）, 3.24（d, 1H, J＝6.8Hz, CH2）, 3.95（q, 2H, J=7.0Hz, CH2）, 3.98（s, 1H, CH）, 7.19-7.58（m, 10H, ArH）, 7.62（d, 2H, J=8.4Hz, 7.82（d, 2H, J=8.4Hz, ArH）
ESI-MS：（m/z）=436.4（M+）。
实施例22 在氮气保护下，将(3R)-(+)-2,2’-二苯基-[3,3’-二菲]-4,4’-二醇（5.38 g，0.01 mol），硼酸三苯酯（11.60 g，0.04 mol）置于干燥反应瓶中，加入50 ml甲苯，加热至80℃反应1小时后，减压回收溶剂，并在真空下80℃保温0.5小时，冷却至室温，用50 ml无水甲苯溶解，并加至化合物（III）（69.8 g，0.20 mol）的无水甲苯（700 ml）悬浊液中，室温搅拌5分钟后，降温至-20℃，滴加重氮乙酸乙酯（25.08 g，0.22 mol），继续反应6小时。然后减压回收溶剂，粗品用乙醇和水进行重结晶2次，得到无色晶体即为化合物（IV）（58.20 g，66.8%），熔点、旋光、1H NMR和MS与实例21一致。
实施例23 在氮气保护下，将(2R)-(+)-3,3'-二苯基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二醇（4.39 g，0.01mol），硼酸三苯酯11.60 g，0.04 mol）置于干燥反应瓶中，加入50 ml 二氯甲烷，加热至50℃反应1小时后，减压回收溶剂，并在真空下80℃保温0.5小时，冷却至室温，用50 ml无水甲苯溶解，并加至化合物（III）（69.8 g，0.20 mol）的无水甲苯（700 ml）悬浊液中，室温搅拌5分钟后，降温至-20℃，滴加重氮乙酸乙酯（25.08 g，0.22 mol），继续反应6小时。然后减压回收溶剂，粗品用乙醇和水进行重结晶2次，得到无色晶体即为化合物（IV）（57.21 g，65.7％），熔点、旋光、1H NMR和MS与实例21一致。
三、(2S, 3S)-1-二苯甲基-2-羟甲基-3-对砜基苯基吖啶（Ⅳ）的制备。
实施例31 将硼氢化钾（16.20 g，0.30 mol）和氯化锂（12.72 g，0.30 mol）在100ml无水四氢呋喃中加热回流3h，冷却，滴加化合物（IV）（43.5 g，0.10 mol）的无水四氢呋喃（150 ml），滴毕，于50℃反应过夜，冷却，减压回收溶剂，加500 ml水，搅拌2小时，再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩用甲醇和水重结晶得到白色晶体即为化合物（V）（37.52 g，95.0％），mp：161~162℃，旋光[α]25 D = +131.8°（1.04， CHCl3），
1H NMR （CDCl3, ppm）:δ＝2.34（q，1H，CH），3.04-3.05（m，4H，CH3 and CH），3.38（d，1H，J=6.4，CH2），3.92（s, 1H, CH）, 7.19-7.51（m, 10H, ArH）, 7.58（d，2H，J=8.4Hz, ArH），7.85（d，2H，J=8.4Hz, ArH）。
ESI-MS：（m/z）=394.5（M+）。
实施例32 将化合物（IV）（43.5 g，0.10 mol）溶于500 ml乙醇中，加入硼氢化钾（21.58 g，0.40 mol），加热回流6小时，冷却，减压回收溶剂，加500 ml水，搅拌2小时，再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩用甲醇和水重结晶得到白色晶体即为化合物（V），（31.24 g，79.1％）熔点、旋光、1H NMR和MS与实例31一致。
四、(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）的制备。
实施例41 将化合物（V）（39.50 g, 0.10 mol）溶于250 ml二氯乙烷，加入50 ml50％硫酸，于80℃反应3小时，冷却，加水120 ml，分液，水相再用50 ml二氯乙烷萃取一次，水相用2N NaOH调pH至12，减压蒸除水，剩余物中加入140 ml甲醇，过滤，滤液浓缩后，用丁醇重结晶，得到淡黄色固体，即为(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）（19.41g，79.1％），mp：141~142℃，旋光[α]25 D = -20.2°（1.12， EtOH）。
1H NMR （D2O, ppm）:δ＝1.80（s, 1H, OH）, 3.20（s, 3H, CH3）, 3.37~3.67（m, 4H, CH/CH2/OH）, 4.90（d, 2H, J=8.0Hz, CH）, 5.96（s, 0.4H, NH2）, 7.64（d, 2H, J=8.0Hz, ArH）, 7.94（d, 2H, J=8.0Hz）。
ESI-MS：（m/z）=373.0（M+）。
本发明不限于上述实例。
Claims (8)
1. 一种(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）的合成方法，其特征在于
合成路线为：
合成的具体步骤如下：
（1）在干燥剂的存在下，对甲砜基苯甲醛（II）与胺在有机溶剂中进行缩合反应，制得化合物亚胺（III）；
（2）在催化剂的作用下，化合物亚胺（III）与重氮乙酸乙酯在有机溶剂中，并在惰性气体的保护下进行吖啶化反应，生成化合物吖啶酯（IV）；
（3）化合物吖啶酯（IV）有机溶剂中经还原得化合物吖啶醇（V）；
（4）在酸的作用下，化合物吖啶醇（V）在有机溶剂中同时进行开环反应与脱保护反应，得(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）；
步骤（1）中，所述胺为二芳基甲胺；所用的干燥剂为MgSO4、Na2SO4、CaSO4或CaCl2，对甲砜基苯甲醛与干燥剂的摩尔比为1:0.01~100；对甲砜基苯甲醛与胺的摩尔比为1:0.5~2；所述有机溶剂为卤代烷烃类溶剂；反应温度为0℃~100℃，反应时间为0.5~48小时；
步骤（2）中，所述催化剂由(2R)-(+)-3,3'-二苯基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二醇与硼酸三苯酯在有机溶剂中原位反应生成；所用有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或甲苯；
步骤（3）中，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；所用有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、或二氧六环；
步骤（4）中，所用的酸为矿酸的水溶液，其中，矿酸为硫酸、盐酸、硝酸、亚硝酸或磷酸，有机溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
2. 如权利要求1所述的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）合成方法，其特征在于， 步骤（1）中，对甲砜基苯甲醛（II）与胺的摩尔比为1:1~1.5；所用的干燥剂为MgSO4；对甲砜基苯甲醛（II）与干燥剂的质量比为1:2~20；有机溶剂是二氯乙烷；反应温度是25~40℃；反应时间为12~20小时。
3. 如权利要求1所述的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）合成方法，其特征在于步骤（2）中，所用的催化剂与硼酸酯的摩尔比为1:0.5~50；原位反应的反应温度为25~120℃，反应时间为0.1~24小时；所述吖啶化反应中，化合物（III）与催化剂的摩尔比为1:0.0001~0.5；化合物（III）与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5~5；反应温度是-80℃~100℃，反应时间为0.1~24小时。
4. 如权利要求3所述的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）合成方法，其特征在于步骤（2）中，所述原位反应的反应温度为50~80℃，反应时间为0.5~2小时；化合物（III）与催化剂的摩尔比为1:0.001~0.05, 化合物（III）与重氮乙酸乙酯的摩尔比为1:1~1.2,有机溶剂为甲苯，反应温度为-40℃~30℃，反应时间为2～12小时。
5. 如权利要求1所述的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）合成方法，其特征在于步骤（3）中，化合物（IV）与还原剂的摩尔比为1:0.25~20；反应温度是-50℃~100℃，反应时间为0.1~24小时。
6. 如权利要求1所述的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）合成方法，其特征在于步骤（3）中，化合物（IV）与还原剂的摩尔比为1:3~10，反应温度为50~80℃，反应时间为5~10小时。
7. 如权利要求1所述的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）合成方法，其特征在于步骤（4）中，酸的水溶液的质量浓度为1％~100％；化合物（V）与酸的摩尔比为1:0.1~20；反应温度是0℃~120℃；反应时间为0.1~96小时。
8. 如权利要求1所述的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）合成方法，其特征在于步骤（4）中，反应温度为25℃~100℃，反应时间为1~24小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010540209.9A CN102010355B (zh) | 2010-11-11 | 2010-11-11 | (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010540209.9A CN102010355B (zh) | 2010-11-11 | 2010-11-11 | (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102010355A CN102010355A (zh) | 2011-04-13 |
| CN102010355B true CN102010355B (zh) | 2014-07-09 |
Family
ID=43840711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010540209.9A Expired - Fee Related CN102010355B (zh) | 2010-11-11 | 2010-11-11 | (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102010355B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107827688A (zh) * | 2017-07-24 | 2018-03-23 | 山东辉璟生物医药科技有限公司 | 一种稳定同位素标记氟苯尼考的合成方法 |
| CN109776364A (zh) * | 2017-11-10 | 2019-05-21 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 一种氟苯尼考中间体v的制备方法及利用该中间体v的氟苯尼考制备方法 |
| CN111285789A (zh) * | 2020-03-16 | 2020-06-16 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 制备氟苯尼考中间体的方法及由该方法得到的化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2816915A (en) * | 1953-11-20 | 1957-12-17 | Du Pont | Separation of phenyl-serines |
| US5789599A (en) * | 1994-05-06 | 1998-08-04 | Drexel University | Aziridine compounds, methods of preparation and reactions thereof |
-
2010
- 2010-11-11 CN CN201010540209.9A patent/CN102010355B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102010355A (zh) | 2011-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102531918B (zh) | 一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法 | |
| US9139859B2 (en) | Method for preparing (R)-praziquantel | |
| WO2017201846A1 (zh) | 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法 | |
| CN102633799A (zh) | 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法 | |
| EP3359522B1 (en) | Process for preparation of n-boc biphenyl alaninol | |
| CN104370755A (zh) | 一种光学活性的3-氨基丁醇和3-氨基丁酸的制备方法 | |
| CN111153818B (zh) | 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法 | |
| CN102010355B (zh) | (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 | |
| CN111848679A (zh) | 一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法 | |
| CN102718768B (zh) | 一种手性五元二环胍化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102746161A (zh) | 一种1，8-萜二胺合成的方法 | |
| CN102070497B (zh) | 氟甲砜霉素的合成方法 | |
| CN107673978B (zh) | 一种2,2-二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法 | |
| CN102627644A (zh) | 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法 | |
| CN102850270A (zh) | 一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2（1h）-喹啉酮类化合物的方法 | |
| CN102924411A (zh) | 雷公藤内酯醇中间体的合成方法 | |
| CN103539754B (zh) | 一种4-取代-2-恶唑烷酮的环合方法 | |
| WO2009011551A2 (en) | Process for the efficient preparation of 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof | |
| CN102336766A (zh) | 一锅法制备消旋氯吡格雷的方法 | |
| CN111138350A (zh) | 一种右氯苯那敏和右溴苯那敏的不对称合成方法 | |
| CN110343056A (zh) | 一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 | |
| CN112300059B (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN115322106B (zh) | 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法 | |
| CN109678738A (zh) | 一种合成(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 | |
| CN110713442A (zh) | 一种邻硝基苯甲醛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140709 Termination date: 20161111 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |