CN102766190A - 雷公藤内酯醇中间体不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是本发明涉及如下式所示的化合物4的雷公藤内酯醇中间体合成方法。
本发明的一种合成方法是将式2中的化合物5与手性胺试剂反应后，将产物与Nazarov试剂反应，再经酸化后得到化合物7，化合物7与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9 ，最终得到合成雷公藤内酯醇的关键中间体化合物4。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是本发明涉及如下式1中所示的化合物4的雷公藤内酯醇中间体合成方法。
式1
背景技术
雷公藤（Tripterygium wilfordii）系卫矛科植物，作为传统中药，它被应用于多种疾病的治疗已有相当长的历史。如上式所示的化合物1和2即雷公藤内酯醇和雷公藤酮都是从雷公藤植物中分离出来的二萜类内酯类化合物。近二十年来的研究表明它们具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、抗菌等多种显著的生物活性，它们被很多科研小组作为免疫抑制新药和抗癌新药的先导化合物。另外，雷公藤内酯醇还是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的主要有效成分。
对于雷公藤内酯醇的全合成已有多篇文献报道，G. A. Berchold小组 (J. Am. Chem. SOC. 1980, 102, 1200-1201; J. Org. Chem. 1982, 47, 2364-2369) E. E.van Tamelen小组 (J. Am. Chem. SOC. 1980, 102, 5424-5425; J. Am. Chem. SOC. 1982, 104, 867-869; J. Am. Chem. SOC. 1982, 104, 1785-1786) 和杨丹教授(J. Org. Chem. 1998, 63, 6446-6447)先后报道了雷公藤内酯醇的合成方法，他们都是用如式1所示的外消旋的或者光学活性的化合物4作为合成的中间体。其中，G. A. Berchold和E. E.van Tamelen小组得到的是外消旋的化合物4，因此他们的方法也职能涌来合成外消旋的雷公藤内酯醇和雷公藤酮，而且他们的路线冗长，步骤繁琐，收率不高。1998年，杨丹教授报道了(J. Org. Chem. 1998, 63, 6446-6447)以二水合三乙酸锰促进的不对称自由基环化反应为关键步骤的化合物4的不对称合成，她的课题组也采用该方法完成了雷公藤内酯醇的首次不对称全合成。但是三乙酸猛催化的自由基环化反应条件较为苛刻，收率仍然不高，而且立体选择性不高导致收率不够高，由于大量的金属锰催化剂的存在导致成本高，后处理麻烦，因而只能用于实验室的小批量合成。
鉴于现有方法合成雷公藤内酯醇中间体4以及雷公藤内酯醇和雷公藤酮的方法的低效、低选择性等不足以及雷公藤天然产物良好的生物活性和潜在的巨大应用价值，开展化合物4以及雷公藤内酯醇和雷公藤酮的新的高效的不对称合成新方法具有十分重要的意义。
发明内容
本发明提供一种可以克服现有技术不足的合成如式1所示的雷公藤内酯醇中间体化合物4的方法。本发明的具体制备方法如下。
本发明的第一种方法如式2所示的过程，
其具体的做法是：首先将化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5-1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5-2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，然后在三溴化硼作用下脱去酚羟基上的甲基保护基后得化合物12，化合物12 在硫酸的作用下发生Friedel–Crafts烷基化反应，得到异丙基化合物3，化合物3经催化氢化还原得到合成雷公藤内酯醇的关键中间体化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R1为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
本发明的第二种方法如式3所示的过程，
式3
其具体做法是：将化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5-1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5-2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，化合物11催化氢化得到化合物13，然后在三溴化硼的作用下脱去酚羟基上的甲基保护基得到化合物14，再在浓硫酸或者三氟甲磺酸或者多聚磷酸作用下发生Fridel-Crafts异丙基化反应得到化合物4，其中：Nazarov试剂6中的R1为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
本发明的第三种方法如式4所示的过程，
其具体的做法是：首先将化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5-1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5-2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，然后在三溴化硼作用下脱去酚羟基上的甲基保护基后得化合物12，化合物12催化氢化得到化合物14，然后在浓硫酸或者三氟甲磺酸或者多聚磷酸作用下发上Fridel-Crafts异丙基化反应得到化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R1为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
本发明的第四种如式5所示的过程，
首先化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5-1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5-2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应，酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10催化氢化得到化合物15，然后在三氧化铬的作用下苄位氧化得到化合物13，13在BBr3作用下脱去酚羟基上的甲基保护得到化合物14，14在浓硫酸或者三氟甲磺酸或者多聚磷酸作用下发生Fridel-Craft异丙基化反应得到化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R1为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
在以上所述的本发明提供的方法中，优化的方法为R1为乙基，化合物5转化为化合物7所用的手性胺为R-α-苯乙胺，催化反应的酸为对甲苯磺酸，反应溶剂为甲苯，用来处理反应液的碱为KOH，R2为三氟甲基，化合物7到化合物8的转化是在六甲基二硅胺基钠和三氟甲磺酸酐作用下进行的，化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁级铝氢，化合物9发生插羰基反应的催化剂为醋酸钯，催化氢化还原化合物3得到化合物4的催化剂为5%Pd-C，得到的化合物8的ee%为91%，化合物4的de%值为35%，其中化合物4的非对映异构体可以直接通过柱层析分离去除。
在得到化合物4后，可按照杨丹教授所报道的方法（J. Org. Chem. 1998, 63, 6446-6447）得到天然活性化合物雷公藤内酯酮2，再经一步选择性还原可得到雷公藤内酯醇1。
相对于Tamelen和Berchtold的方法，本发明所提供的合成方法实现了化合物4的不对称合成。相对于杨丹教授的方法，本发明提供的方法提高了反应收率，反应条件温和，非对应选择性也较好，反应过程中得到的中间体包括化合物7，8，9，10，11，12和3都可以通过结晶的方法纯化，有利于大批量的合成，更适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例一：如式2和式3所示的合成路线中，R为苯基，R1为乙基，R2为三氟甲基，化合物7转化为化合物8是在60%的氢化钠和三氟甲磺酸酐作用下进行的，还原化合物8的还原剂为二异丁基铝氢，化合物9插羰基反应的催化剂为醋酸钯，催化氢化还原化合物3到化合物4所用的催化剂是Raney Ni。
化合物7的制备
在250mL的三口圆底烧瓶中，加入9.5g 1-甲基-5-甲氧基-2-萘满酮5，6.7g(R)-α-苯乙胺，0.95g对甲苯磺酸，用100mL甲苯将其溶解，搅拌下回流分水至无水分出，然后降温至0oC，得到的就是化合物5-1，用恒压滴液漏斗将10.0g Nazanov试剂3-氧代-4-烯-戊酸乙酯6缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕，升温至40oC搅拌反应至原料消失，加入5mL冰醋酸和5mL水，然后加热回流3h，冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，得红褐色油状物5-2。将此油状物溶于50 mL乙醇，滴加20mL溶有2.8g氢氧化钾的乙醇溶液，滴加完毕，升至室温搅拌反应3h，蒸出乙醇，残余物冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得红褐色油状物，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物8.2g化合物7，收率52.5%。
化合物8的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7 (6.28g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(3.16g, 3.22mL, 40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(10.7g, 6.4mL, 38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体8 (8.84g)，收率99%。
化合物9的制备
将化合物8（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-78 oC，缓慢滴加DIBAL-H(27.9mL , 41.8mmol, 2.2 eq. ,1.5M的甲苯溶液)，加毕，在-40 oC以下反应2 h，将反应液小心倒入冰水中，并加入20g酒石酸钾钠，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇9 (7.06g)，收率92%。
化合物10的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将醇9(6.87g, 17mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(178mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，醋酸钯(38.1mg, 0.17mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物10 (4.11g)，收率86%。
化合物11的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将内酯化合物10 (3.95g, 14mmol)溶于30mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，冰水浴降温至0 oC，将三氧化铬(2.52g, 25.2mmol)溶于20mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，20min内滴加到上述反应液中，在室温搅拌反应2h，TLC检测至原料消失，加入50mL水稀释反应液，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到化合物11 (3.40g)，收率82%。
化合物12的制备
在100mL的三口圆底烧瓶中，将化合物11(2.96g, 10mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-78 oC，缓慢滴加BBr3(3g，1.1mL , 12mmol, 1.2 eq.)，加毕，在-78 oC反应2 h，TLC检测原料消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物12 (2.79g)，收率99%。
化合物3的制备
将化合物12(2.68g, 9.5mmol)加到50mL的三口圆底烧瓶中，氩气保护下用冰水浴降温至0 oC，搅拌下缓慢滴加8mL冰的浓硫酸，滴加完毕，再缓慢加入3.5mL异丙醇，然后撤去冰水浴，加热至65 oC搅拌反应3h，TLC检测至原料消失，将此反应物倒入100g碎冰中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物3 (2.43g)，收率79%。
化合物4的制备
在100mL的圆底烧瓶中，将化合物3 (2.27g, 7mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，加入10% 的Pd/C(0.46g, 20%)，减压抽真空，用氢气置换三次，然后通入氢气在常温常压下还原反应2h，TLC检测原料消失。过滤除去催化剂，将母液浓缩后用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到化合物4 (1.62g)，收率71%。
实施例二：如式2所示的合成路线中，R为萘基，R1为甲基，R2为甲基，所用的手性胺为(R)-α-萘乙胺，化合物7转化为化合物8是在六甲基二硅胺基钾和甲磺酸酐作用下进行的，还原化合物8的还原剂为硼氢化钠-碘，化合物9插羰基反应的催化剂为氯化钯，催化氢化还原化合物3到化合物4所用的催化剂是5%Pd-C。
化合物7的制备
在250mL的三口圆底烧瓶中，加入9.5g 1-甲基-5-甲氧基-2-萘满酮5，8 g(R)-α-萘乙胺，0.95g对甲苯磺酸，用100mL苯将其溶解，搅拌下回流分水至无水分出，然后降温至0oC，得到5-1，用恒压滴液漏斗将10.0g Nazarov试剂3-氧代-4-烯-戊酸甲酯6缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕，升温至40oC搅拌反应至原料消失，加入5mL6M HCl和5mL水，然后加热回流3h，冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，得红褐色油状物5-2。将此油状物溶于50 mL乙醇，滴加20mL溶有2.8g甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕，升至室温搅拌反应3h，蒸出乙醇，残余物冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得红褐色油状物，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物8.2g化合物7，收率52.5%。
化合物8的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7 (6.28g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯乙烷中，加入三乙胺(4.6g, 3.22mL, 40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加甲磺酸酐(9g, 6.4mL, 38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体8 (8.84g)，收率99%。
化合物9的制备
将化合物8（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至0oC，缓慢加入碘（11g）和NaBH4（3g)，加毕，在室温反应2 h，将反应液小心倒入冰水中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇9 (7.06g)，收率92%。
化合物10的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将醇9(6.87g, 17mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(178mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，氯化钯(38.1mg, 0.17mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物10 (4.11g)，收率86%。
化合物11的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将内酯化合物10 (3.95g, 14mmol)溶于30mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，冰水浴降温至0 oC，将三氧化铬(2.52g, 25.2mmol)溶于20mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，20 min内滴加到上述反应液中，在室温搅拌反应2h，TLC检测至原料消失，加入50mL水稀释反应液，用三氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到化合物11 (3.40g)，收率82%。
化合物12的制备
在100mL的三口圆底烧瓶中，将化合物11(2.96g, 10mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-78 oC，缓慢滴加BBr3(3g，1.1mL , 12mmol, 1.2 eq.)，加毕，在-78 oC反应2 h，TLC检测原料消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物12 (2.79g)，收率99%。
化合物3的制备
将化合物12(2.68g, 9.5mmol)加到50mL的三口圆底烧瓶中，氩气保护下用冰水浴降温至0 oC，搅拌下缓慢滴加8mL冰的浓硫酸，滴加完毕，再缓慢加入3.5mL异丙醇，然后撤去冰水浴，加热至65 oC搅拌反应3h，TLC检测至原料消失，将此反应物倒入100g碎冰中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物3 (2.43g)，收率79%。
化合物4的制备
在100mL的圆底烧瓶中，将化合物3 (2.27g, 7mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，加入5% 的Pd/C(0.46g, 20%)，减压抽真空，用氢气置换三次，然后通入氢气在常温常压下还原反应2h，TLC检测原料消失。过滤除去催化剂，将母液浓缩后用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到化合物4 (1.62g)，收率71%。
实施例三：
如式2和式4所示的合成路线中，R为苯基，R1为异丙基，R2为对甲苯基，所用的手性胺为(R)-α-萘乙胺，化合物7转化为化合物8是在六甲基二硅胺基钾和对甲苯磺酰氯作用下进行的，还原化合物8的还原剂为DiBAl-H，化合物9插羰基反应的催化剂为氯化钯，催化氢化还原化合物3到化合物4所用的催化剂是Raney Ni。
化合物7的制备
在250mL的三口圆底烧瓶中，加入9.5g 1-甲基-5-甲氧基-2-萘满酮5，8 g(R)-α-苯乙胺，0.95g苯磺酸，用100mL甲苯将其溶解，搅拌下回流分水至无水分出，然后降温至0oC，得到5-1，用恒压滴液漏斗将10.0g Nazarov试剂3-氧代-4-烯-戊酸异丙酯6缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕，升温至40oC搅拌反应至原料消失，加入5mL 6M HCl和5mL水，然后加热回流3h，冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，得红褐色油状物5-2。将此油状物溶于50 mL乙醇，滴加20mL溶有2.8g异丙醇钠的异丙醇溶液，滴加完毕，升至室温搅拌反应3h，蒸出乙醇，残余物冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得红褐色油状物，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物8.2g化合物7，收率52.5%。
化合物8的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7 (6.28g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯乙烷中，加入六甲基二硅胺基钾(1.6M 的THF溶液, 25mL, 40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(12g)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体8 (8.84g)，收率99%。
化合物9的制备
将化合物8（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的甲苯中，氩气保护下降温至-78oC，缓慢加入DiBAl-H，加毕，在室温反应2 h，将反应液小心倒入冰水中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇9 (7.06g)，收率92%。
化合物10的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将醇9(6.87g, 17mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(178mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，氯化钯(0.17mmol)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物10 (4.11g)，收率86%。
化合物11的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将内酯化合物10 (3.95g, 14mmol)溶于30mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，冰水浴降温至0 oC，将三氧化铬(2.52g, 25.2mmol)溶于20mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，20 min内滴加到上述反应液中，在室温搅拌反应2h，TLC检测至原料消失，加入50mL水稀释反应液，用三氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到化合物11 (3.40g)，收率82%。
71%。
化合物13的制备
在100mL的圆底烧瓶中，将化合物11 (2.27g, 7mmol)溶于50mL乙醇中，加入5% 的Pt/C(0.46g, 20%)，减压抽真空，用氢气置换三次，然后通入氢气在常温常压下还原反应2h，TLC检测原料消失。过滤除去催化剂，将母液浓缩后用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到化合物13 (1.62g)，收率71%。
化合物14的制备
在100mL的三口圆底烧瓶中，将化合物13(2.96g, 10mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-78 oC，缓慢滴加BBr3(3g，1.1mL , 12mmol, 1.2 eq.)，加毕，在-78 oC反应2 h，TLC检测原料消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物14(2.79g)，收率99%。
化合物4的制备
将化合物14(2.68g, 9.5mmol)加到50mL的三口圆底烧瓶中，氩气保护下用冰水浴降温至0 oC，搅拌下缓慢滴加8mL冰的三氟甲磺酸，滴加完毕，再缓慢加入3.5mL异丙醇，然后撤去冰水浴，加热至65 oC搅拌反应3h，TLC检测至原料消失，将此反应物倒入100g碎冰中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物4 (2.43g)，收率79%。
实施例四：如式2和式4所示的合成路线中，R为苯基，R1为叔丁基，R2为三氟甲基，所用的手性胺为(R)-α-苯乙胺，化合物7转化为化合物8是在二异丙基胺基锂和甲磺酸酐作用下进行的，还原化合物8的还原剂为DiBAl-H，化合物9插羰基反应的催化剂为醋酸钯，催化氢化还原化合物3到化合物4所用的催化剂是Pt-C。
化合物7的制备
在250mL的三口圆底烧瓶中，加入9.5g 1-甲基-5-甲氧基-2-萘满酮5，8 g(R)-α-萘乙胺，0.95g对甲苯磺酸，用100mL苯将其溶解，搅拌下回流分水至无水分出，然后降温至0oC，得到5-1，用恒压滴液漏斗将10.0g Nazarov试剂3-氧代-4-烯-戊酸甲酯6缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕，升温至40oC搅拌反应至原料消失，加入5mL6M HCl和5mL水，然后加热回流3h，冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，得红褐色油状物5-2。将此油状物溶于50 mL乙醇，滴加20mL溶有2.8g甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕，升至室温搅拌反应3h，蒸出乙醇，残余物冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得红褐色油状物，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物8.2g化合物7，收率52.5%。
化合物8的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7 (6.28g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯乙烷中，加入二异丙基胺基锂(40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加甲磺酸酐(7g, 6.4mL, 38mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体8 (8.84g)，收率99%。
化合物9的制备
将化合物8（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的四氢呋喃中，氩气保护下降温至-78oC，缓慢加入DiBAl-H（80 mmol），加毕，在室温反应2 h，将反应液小心倒入冰水中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇9 (7.06g)，收率92%。
化合物10的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将醇9(6.87g, 17mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(178mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，醋酸钯(38.1mg, 0.17mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物10 (4.11g)，收率86%。
化合物11的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将内酯化合物10 (3.95g, 14mmol)溶于30mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，冰水浴降温至0 oC，将三氧化铬(2.52g, 25.2mmol)溶于20mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，20 min内滴加到上述反应液中，在室温搅拌反应2h，TLC检测至原料消失，加入50mL水稀释反应液，用三氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到化合物11 (3.40g)，收率82%。
化合物12的制备
在100mL的三口圆底烧瓶中，将化合物11(2.96g, 10mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-78 oC，缓慢滴加BBr3(3g，1.1mL , 12mmol, 1.2 eq.)，加毕，在-78 oC反应2 h，TLC检测原料消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物12 (2.79g)，收率99%。
化合物14的制备
在100mL的圆底烧瓶中，将化合物12 (2.27g, 7mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，加入5% 的Pt/C(0.46g, 20%)，减压抽真空，用氢气置换三次，然后通入氢气在常温常压下还原反应2h，TLC检测原料消失。过滤除去催化剂，将母液浓缩后用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到化合物4 (1.62g)，收率71%。
化合物4的制备
将化合物14(2.68g, 9.5mmol)加到50mL的三口圆底烧瓶中，氩气保护下用冰水浴降温至0 oC，搅拌下缓慢滴加8mL冰的浓硫酸，滴加完毕，再缓慢加入3.5mL异丙醇，然后撤去冰水浴，加热至65 oC搅拌反应3h，TLC检测至原料消失，将此反应物倒入100g碎冰中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物3 (2.43g)，收率79%。
实施例五：如式2和式4所示的合成路线中，R为萘基，R1为丁基，R2为对甲苯基，所用的手性胺为(R)-α-萘乙胺，化合物7转化为化合物8是在丁基锂和对甲苯磺酰氯作用下进行的，还原化合物8的还原剂为硼氢化钠-三氟化硼乙醚，化合物9插羰基反应的催化剂为二乙腈氯化钯，催化氢化还原化合物3到化合物4所用的催化剂是Raney Ni。
化合物7的制备
在250mL的三口圆底烧瓶中，加入9.5g 1-甲基-5-甲氧基-2-萘满酮5，8 g(R)-α-萘乙胺，0.95g对甲苯磺酸，用100mL苯将其溶解，搅拌下回流分水至无水分出，然后降温至0oC，得到5-1，用恒压滴液漏斗将10.0g Nazarov试剂3-氧代-4-烯-戊酸丁酯6缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕，升温至40oC搅拌反应至原料消失，加入5mL6M HCl和5mL水，然后加热回流3h，冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干，得红褐色油状物5-2。将此油状物溶于50 mL乙醇，滴加20mL溶有2.8g乙醇钠的乙醇溶液，滴加完毕，升至室温搅拌反应3h，蒸出乙醇，残余物冷至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得红褐色油状物，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物8.2g化合物7，收率52.5%。
化合物8的制备
在250mL的圆底烧瓶中，将化合物7 (6.28g, 20mmol)溶于100mL干燥的二氯乙烷中，加入丁基锂(1.6M in 正己烷溶液, 25mL, 40mmol)，氩气保护下冰水浴降温至0 oC，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(8g)，加完后缓慢升至室温搅拌反应2 h，加水淬灭反应，二氯甲烷相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到红褐色的固体8 (8.84g)，收率99%。
化合物9的制备
将化合物8（8.47g, 19mmol）溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至0oC，缓慢加入三氟化硼乙醚（6g）和NaBH4（3g)，加毕，在室温反应2 h，将反应液小心倒入冰水中，搅拌30min后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到醇9 (7.06g)，收率92%。
化合物10的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将醇9(6.87g, 17mmol)溶于85mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(178mg, 0.68mmol, 0.04eq.)，氯化钯(38.1mg, 0.17mmol, 0.01eq.)，三乙胺(12mL, 85mmol, 5eq.)，甲醇(1.4mL, 34mmol, 2eq.)，用一氧化碳换气三次后，通入一氧化碳气体，加热至60 oC反应3 h，减压蒸除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，残留物用二氯甲烷溶解后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到内酯化合物10 (4.11g)，收率86%。
化合物15的制备
在100mL的圆底烧瓶中，将化合物10 (2.27g, 7mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，加入Raney Ni(0.46g, 20%)，减压抽真空，用氢气置换三次，然后通入氢气在常温常压下还原反应2h，TLC检测原料消失。过滤除去催化剂，将母液浓缩后用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到化合物15 (1.62g)，收率71%。
化合物13的制备
在150mL的圆底烧瓶中，将内酯化合物15 (3.95g, 14mmol)溶于30mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，冰水浴降温至0 oC，将三氧化铬(2.52g, 25.2mmol)溶于20mL乙酸-水(v/v=9:1)溶液中，20 min内滴加到上述反应液中，在室温搅拌反应2h，TLC检测至原料消失，加入50mL水稀释反应液，用三氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到化合物13 (3.40g)，收率82%。
化合物14的制备
在100mL的三口圆底烧瓶中，将化合物11(2.96g, 10mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氩气保护下降温至-78 oC，缓慢滴加BBr3(3g，1.1mL , 12mmol, 1.2 eq.)，加毕，在-78 oC反应2 h，TLC检测原料消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，依次用水(60mL×2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物12 (2.79g)，收率99%。
化合物4的制备
将化合物12(2.68g, 9.5mmol)加到50mL的三口圆底烧瓶中，氩气保护下用冰水浴降温至0 oC，搅拌下缓慢滴加8mL冰的多聚磷酸，滴加完毕，再缓慢加入3.5mL异丙醇，然后撤去冰水浴，加热至65 oC搅拌反应3h，TLC检测至原料消失，将此反应物倒入100g碎冰中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得到化合物3 (2.43g)，收率79%。
Claims (4)
1. 如式Ⅰ所示的雷公藤内酯醇中间体4的不对称合成方法，
其特征在于经过如式Ⅱ所示的过程，
其具体的做法是：首先将化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5-1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5-2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应,酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，然后在三溴化硼作用下脱去酚羟基上的甲基保护基后得化合物12，化合物12 在硫酸或者多聚磷酸或者三氟甲磺酸的作用下发生Friedel–Crafts烷基化反应，得到异丙基化合物3，化合物3经催化氢化还原得到合成雷公藤内酯醇的关键中间体化合物4，其中：Nazarov试剂6中的R1为少于或者等于四个碳原子的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液,碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
2.如式Ⅰ所示的化合物4的合成方法，其特征是经过如式Ⅲ所示的过程，
式Ⅲ
其具体做法是：将化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5-1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5-2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应,酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，化合物11催化氢化得到化合物13，然后在三溴化硼的作用下脱去酚羟基上的甲基保护基得到化合物14，再在浓硫酸或者三氟甲磺酸或者多聚磷酸作用下发生Fridel-Crafts异丙基化反应得到化合物4，其中：Nazarov试剂6中的R1为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液,碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
3.,酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10在三氧化铬的作用下苄位氧化得到11，然后在三溴化硼作用下脱去酚羟基上的甲基保护基后得化合物12，化合物12催化氢化得到化合物14，然后在浓硫酸或者三氟甲磺酸或者多聚磷酸作用下发上Fridel-Crafts异丙基化反应得到化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R1为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液，碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
4.如式Ⅰ所示的化合物4的合成方法，其特征是经过如式Ⅴ所示的过程，
首先化合物5与手性胺试剂在酸催化下回流分水，得到中间体5-1,然后向其中加入Nazarov试剂6反应，然后用酸水处理，得到化合物5-2,反应液处理后得到的粗品再与碱的醇或者水溶液反应,酸化后得到化合物7，化合物7在碱存在下与磺酰酯化试剂反应得到磺酸烯醇酯8，化合物8还原酯基得到醇9，醇9在钯试剂催化下与一氧化碳发生插羰反应同时内酯环化形成内酯10，化合物10催化氢化得到化合物15，然后在三氧化铬的作用下苄位氧化得到化合物13，13在BBr3作用下脱去酚羟基上的甲基保护得到化合物14，14在浓硫酸或者三氟甲磺酸或者多聚磷酸作用下发生Fridel-Craft异丙基化反应得到化合物4，其中，Nazarov试剂6中的R1为少于四个碳的烷基；化合物5转化为化合物7所用的手性胺为(R)-a-苯乙胺或者(R)-1-a-萘乙胺，酸水为醋酸的水溶液或者盐酸水溶液或者硫酸水溶液,碱为KOH或者NaOH或者R1ONa或者R1OK；化合物7转化为化合物8所用的碱为氢化钠或者丁基锂或者二异丙基胺基锂或者六甲基二硅胺基锂或者六甲基二硅氨基钠或者六甲基二硅胺基钾；化合物7转化为化合物8所需的磺酸酯化试剂为对家苯磺酰氯或者甲磺酰氯或者甲磺酸酐或者苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐或者N-苯基二三氟甲磺酰亚胺，即R2为对甲苯基或者甲基或者苯基或者三氟甲基；化合物8还原为化合物9所用的还原剂为二异丁基氢化铝锂或者硼氢化钠-碘或者硼氢化钠-三氟化硼乙醚；化合物9发生插羰基反应所用的催化剂位醋酸钯或者氯化钯或者二乙腈氯化钯，所用的催化助剂为三苯基磷；催化氢化所用的催化剂为Pd-C或者Raney Ni或者Pt。
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