CN104098536B - 一种脱氧c-糖苷类sglt2抑制剂的合成方法及其中间产物 - Google Patents

一种脱氧c-糖苷类sglt2抑制剂的合成方法及其中间产物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种治疗糖尿病药物的脱氧C-葡萄糖苷类SGLT2抑制剂的制备方法及中间产物，该方法具有操作简便，成本低等优点，适合I-D1-6的大规模工业化生产。

Description

一种脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂的合成方法及其中间产物
技术领域
本发明涉及可以用于糖尿病治疗的一种脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂，更具体地来讲涉及该脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂的工业化合成方法及其中间产物。
背景技术
本发明人在CN201210553525.9中公开了化合物(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（为描述方便，以下简称为I-D1-6）作为Na+-葡萄糖共转运子2（sodium-dependentglucosecotransporter2）抑制剂，该化合物可以用于制备治疗糖尿病的药物。
在进一步的研究中本发明人发现，CN201210553525.9中公开的用来制备上述化合物I-D1-6的方法是以dapagliflozin为原料的（如下所示）。由于dapagliflozin价格昂贵，因此该路线在工业化方面成本很高。
本发明提供了化合物I-D1-6的合成新方法，该方法具有操作简便，成本低等优点，适合I-D1-6的大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的合成方法，所述方法包括：
（1）以化合物M-1为起始原料，化合物M-1经脱碘后得到化合物M-2，
（2）将化合物M-2酸性水解脱去甲基，得到化合物M-3，
（3）将化合物M-3氧化，得到化合物M-4，
（4）用烷基锂试剂或金属镁处理(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷，得到对应的芳基锂或芳基镁，然后将其与化合物M-4反应得到加成产物M-5'，将化合物M-5'在酸催化下与甲醇反应得到化合物M-5，
（5）将化合物M-5还原，得到化合物M-6，
（6）将化合物M-6乙酰解，转变为化合物M-7，
（7）将化合物M-7脱乙酰基，得到产物I-D1-6，
其中，任选地，所述步骤（6）和（7）被步骤（6'）和（7'）代替：
（6'）将化合物M-6脱苄基，转化为I-D1-6粗品，
（7'）将粗品I-D1-6酰基化得到化合物M-7'，然后将化合物M-7'脱酰基，得到产物I-D1-6，式M-7'中的R2表示乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，
任选地，所述步骤（7'）被步骤（7''）代替：
（7''）将粗品I-D1-6直接提纯得到产物I-D1-6，
其中，式M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-5'和M-6中的Bn表示苄基，式M-1、M-2和M-5中的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac表示乙酰基。
根据本发明提供的合成方法，其中，所述步骤（1）中的脱碘在选自如下的条件下进行：(a)n-Bu3SnH/AIBN，其中n-Bu3SnH为还原剂，用量为1.0～20当量，AIBN为催化剂，用量为0.1～10.0当量，AIBN为偶氮二异丁氰；(b)TMS3SiH/AIBN，其中TMS3SiH为还原剂，用量为1.0～20当量，AIBN为催化剂，用量为0.1～10.0当量，AIBN为偶氮二异丁氰；(c)LiAlH4，用量为1.0～20当量；和(d)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)2，氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵和环己烯，优选为Pd/C作为催化剂的催化氢化。
优选地，所述步骤（2）中的酸性水解在如下条件下进行：将M-2在酸存在下在溶剂中加热，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸，优选为盐酸，HCl在最终反应溶液中的浓度优选为0.5～2.0M；所述溶剂选自水、C1～C5醇、醋酸、丙酮和丁酮，优选为醋酸。
优选地，所述步骤（3）中的氧化在选自如下的条件下进行：(a)Ac2O/DMSO，其中Ac2O为2.0～50当量，DMSO为5.0～50当量，且DMSO的当量数比Ac2O多；和(b)(COCl)2/DMSO/Et3N，三者的当量比为(COCl)2:DMSO:Et3N=1:2:3～5，三者作为整体与底物的比例为1～5:1，优选为Ac2O/DMSO，其中，DMSO为二甲基亚砜。
优选地，在所述步骤（4）中，所述烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂和异丁基锂，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
优选地，所述步骤（5）中的还原的条件为在路易斯酸存在下用Et3SiH还原M-5化合物，所述路易斯酸选自BF3·Et2O、AlCl3、SnCl2、SnCl4、ZnCl2和三甲硅基三氟甲磺酸脂（TMSOTf），优选为BF3·Et2O。
优选地，所述步骤（6）中的反应条件为路易斯酸/Ac2O，其中所述路易斯酸选自BF3·Et2O和TMSOTf。即，在BF3·Et2O或TMSOTf存在下，使式M-6所示化合物与Ac2O进行乙酰解反应。
优选地，所述步骤（7）中的脱乙酰基在选自如下的条件下进行：(a)MOH/质子溶剂/H2O，其中，MOH选自NaOH、KOH和LiOH；质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，其中，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R1NH2/质子溶剂，其中，R1选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇。
优选地，所述步骤（6'）中的脱苄基在选自如下的条件下进行：(a)AlCl3/苯甲醚（溶剂为苯甲醚，试剂AlCl3；）；(b)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/间甲酚/1,2-乙二硫醇；(c)三甲基碘硅烷；(d)BCl3；和(e)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)2。
优选地，所述步骤（7'）中的酰基化在选自如下的条件下进行：(a)Ac2O/吡啶，任选地添加DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂；(b)AcONa/Ac2O；(c)AcCl（乙酰氯）/有机碱；(d)苯甲酰氯/有机碱；和(e)对甲基苯甲酰氯/有机碱，其中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶。
优选地，所述步骤（7'）中的脱酰基在选自如下的条件下进行：(a)MOH/质子溶剂/H2O，其中，MOH选自NaOH、KOH和LiOH，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R1NH2/质子溶剂，其中R1选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇。
优选地，所述步骤（7''）中提纯的方法选自重结晶、柱层析以及重结晶与柱层析的组合。
在本发明中，除非有特别说明，当描述某种试剂时，多种物质之间的符号“/”表示“和”的关系。
在本发明中，除非另外说明，所使用的取代基缩写具有本领域的通常含义，其中，Bn表示苄基，Me表示甲基，Et表示乙基，Ac表示乙酰基，n-Pr表示正丙基，i-Pr表示异丙基，n-Bu表示正丁基，TMS表示三甲基硅烷基。
具体地，本发明合成方法的流程可以表示如下：
上述合成I-D1-6的路线的各步反应描述如下：
(1)第1步：
本路线的起始原料为化合物M-1，M-1为已知化合物，可以按照文献方法合成（Synthesis,2002,1721-1727;Synthesis,2000,1027-1033;TetrahedronLett.,1982,23,5327-5330）。
M-1经过脱碘后得到化合物M-2。脱碘的条件选自：1)n-Bu3SnH/AIBN，AIBN为偶氮二异丁氰；2)TMS3SiH/AIBN；3)LiAlH4；4)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)2，氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵、环己烯等。上述还原条件优选Pd/C作为催化剂的催化氢化。
(2)第2步：
M-2酸性水解脱去甲基得到M-3。酸性水解的条件为M-2在酸存在下在溶剂中加热，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等，优选盐酸；溶剂选自水、C1-C5的醇、醋酸、丙酮、丁酮，其中优选醋酸。
(3)第3步：
M-3氧化为M-4。氧化条件选自：1)Ac2O/DMSO；2)(COCl)2/DMSO/Et3N，优选Ac2O/DMSO。
(4)第4步：
M-4转化为M-5。首先是(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷用1当量左右的烷基锂试剂或者金属镁处理，得到对应的芳基锂或者芳基镁，而后与M-4反应得到加成产物M-5'，后者在酸催化下与甲醇反应得到M-5。烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂。
(5)第5步：
M-5还原得到M-6。还原条件为在路易斯酸存在下用Et3SiH还原，路易斯酸选自BF3·Et2O、AlCl3、SnCl2、SnCl4、ZnCl2、TMSOTf，优选BF3·Et2O。
(6)第6步：
M-6乙酰解转变为M-7。反应条件为路易斯酸/Ac2O，其中路易斯酸选自BF3·Et2O和TMSOTf。
(7)第7步：
M-7脱乙酰基得到产物I-D1-6。脱乙酰基的条件选自：1)MOH/质子溶剂/H2O，其中的MOH选自NaOH、KOH、LiOH，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、丙醇；2)NaOR/ROH，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；3)R1NH2/质子溶剂，其中R1选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇、叔丁醇。
(8)第8步：
M-6脱苄基转化为I-D1-6粗品。脱苄基的条件选自：1)AlCl3/苯甲醚；2)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/间甲酚/1,2-乙二硫醇；3)三甲基碘硅烷；4)BCl3；5)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)2。I-D1-6粗品较第(7)步中由纯品M-7制备的I-D1-6含有更多的杂质，在提纯上需要付出更多的创造性的劳动。
(9)第9步：
粗品I-D1-6酰基化得到M-7'，R2选自乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基等，酰基化的条件选自：1)Ac2O/吡啶，可以添加DMAP(4-二甲氨基吡啶)等作为催化剂；2)AcONa/Ac2O；3)AcCl/有机碱；4)苯甲酰氯/有机碱；5)对甲基苯甲酰氯/有机碱等。所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶等。
(10)第10步：
M-7'脱酰基也可以得到产物I-D1-6。脱酰基的条件选自：1)MOH/质子溶剂/H2O，其中的MOH选自NaOH、KOH、LiOH，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、丙醇；2)NaOR/ROH，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；3)R1NH2/质子溶剂，其中R1选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇、叔丁醇。
(11)第11步：
I-D1-6粗品直接提纯得到纯品I-D1-6。提纯的方法选自重结晶、柱层析、重结晶与柱层析的组合等。
本发明还提供了上述制备方法中所涉及的中间产物，这些中间产物可以用于本发明提供的合成方法。
本发明还提供了式M-7'所示的化合物：
其中，R2为乙酰基、苯甲酰基或对甲基苯甲酰基。
根据上述化合物，其中，R2优选为乙酰基，所述化合物的结构式如式M-7所示：
本发明还提供了式M-6所示的化合物：
本发明还提供了式M-5所示的化合物：
本发明还提供了式M-5'所示的化合物：
本发明还提供了式M-4所示的化合物：
本发明还提供了式M-3所示的化合物：
本发明还提供了式M-2所示的化合物：
本发明提供的化合物I-D1-6的合成新方法具有操作简便，成本低等优点，适合I-D1-6的大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1：化合物M-2的合成
将28.72g(50mmol)化合物M-1溶于300mL甲醇中，加入15.18g(150mmol)三乙胺和3.00g的Pd质量分数为10%的Pd/C催化剂而后在室温常压下催化氢化，并用薄层色谱法（TLC）跟踪反应进程，直到反应完成，该过程通常需要12-24小时。
反应完成后，抽滤除去Pd/C催化剂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物用二氯甲烷溶解，而后用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥后在旋转蒸发仪上蒸发除去二氯甲烷，得到的残余物经柱层析纯化得到纯品M-2。
M-2为无色油状物，其1HNMR(400MHz,DMSO-d6)如下：δ7.26～7.34(m,15H),4.83(d,1H,J=11.2Hz),4.77(d,1H,J=11.2Hz),4.74(d,1H,J=3.2Hz),4.69(d,1H,J=11.2Hz),4.60～4.67(m,2H),4.59(d,1H,J=11.6Hz),3.71(t,1H,J=9.2Hz),3.54～3.58(m,1H),3.47(dd,1H,J=3.6Hzand9.6Hz),3.28(s,3H),3.10(t,1H,J=9.2Hz),1.16(d,3H,J=6.4Hz)。
实施例2：化合物M-2的合成
将28.72g(50mmol)化合物M-1溶于200mL四氢呋喃（THF）中，加入23.02g(0.5mol)甲酸和2.00gPd质量分数为10%的Pd/C催化剂，而后在室温下于氮气气氛中搅拌，并用TLC跟踪反应进程，直到反应基本完成，该过程通常需要12-24小时。
反应完成后，抽滤除去Pd/C催化剂，得到的滤液倾倒至500mL水中，用饱和NaHCO3水溶液调节pH值，使pH=5～6，用100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸发除去溶剂，得到的残余物经柱层析纯化，得到纯品M-2。M-2为无色油状物，其1HNMR图谱与实施例1一致。
实施例3：化合物M-2的合成
原料和操作与实施例2基本相同，不同之处在于：使用甲酸铵和环己烯分别代替实施例2中的甲酸，分别制得了纯品M-2，其1HNMR图谱与实施例1一致，实现了从M-1到M-2的转化。
实施例4：化合物M-3的合成
将17.94g(40mmol)化合物M-2溶于150mL冰醋酸中，然后加入20mL浓度为6M的盐酸，而后在搅拌下于85℃的水浴中加热30分钟，此时，TLC显示反应基本完成。反应混合物快速冷却到室温，倾倒至500mL冰水中，搅拌，用饱和NaHCO3溶液调节其pH值，使pH=4～6，用100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经柱层析纯化，得到纯品M-3。
M-3为白色固体，熔点为92～94℃，并采用1HNMR进行分析，显示为α和β异构体的混合物。
实施例5：化合物M-3的合成
原料和操作与实施例4基本相同，不同之处在于：使用浓度为3M的硫酸代替实施例4中浓度为6M的盐酸，制得了纯品M-3，其熔点为92～94℃，实现了从M-2到M-3的转化。
实施例6：化合物M-4的合成
将80mL二甲基亚砜（DMSO）加入250mL的圆底烧瓶中，采用冰水浴冷却，搅拌下慢慢滴加50mL乙酸酐（Ac2O），加完后在该温度下继续搅拌半小时。而后在冰水浴冷却下慢慢滴加13.04g（30mmol）M-3溶于20mLDMSO制成的溶液，而后在室温下搅拌至TLC显示反应完成。
反应完成后，将反应混合物倾倒至500mL冰水中，搅拌半小时，用饱和NaHCO3溶液调节pH值，使pH=4～6，用100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经柱层析纯化，得到纯品M-4。
M-4为白色固体，熔点为66～67℃，其1H-NMR(400MHz,CDCl3)如下：δ7.22～7.38(m,15H),4.92(d,1H,J=11.2Hz),4.68(d,1H,J=11.2Hz),4.64(d,1H,J=11.6Hz),4.62(d,1H,J=11.6Hz),4.50～4.56(m,3H),4.10(d,1H,J=4.8Hz),3.88(t,1H,J=5.4Hz),3.44(dd,1H,J=5.6Hz和8.8Hz),1.39(d,3H,J=6.4Hz)。并且，M-4的13C-NMR(100MHz,CDCl3)如下：δ168.99,137.36,137.30,136.77,128.48,128.45,128.43,128.34,128.14,127.99,127.93,81.36,81.15,77.29,74.58,73.48,73.21,72.97,18.27。
实施例7：化合物M-5的合成
向250mL的干燥圆底烧瓶中加入6.51g(20mmol)的(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷和60mL干燥的THF，加入磁子，氮气吹扫后用橡胶软塞封住圆底烧瓶的瓶口。烧瓶置于液氮-乙醇体系中冷却至-78℃，搅拌。慢慢用注射器滴加12.5mL浓度为1.6M的正丁基锂溶液（20mmol正丁基锂），滴加完毕后在该温度下继续搅拌半小时，而后通过注射器慢慢滴加8.65g(20mmol)M-4溶于40mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。而后在该温度下，用注射器慢慢滴加4.81g(50mmol)甲磺酸溶于20mL甲醇制成的溶液，滴加完毕后室温下搅拌12小时。
将反应混合物倾倒至400mL冰水中，搅拌，用饱和NaHCO3溶液调节pH值，使pH=4～6，用100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为M-5的粗品，采用电喷雾电离质谱（ESI-MS）分析，其质量电荷比m/z=693([M+H]+)。其中，该粗品不需纯化，可直接用于下一步反应。
实施例8：化合物M-5的合成
向250mL的干燥圆底烧瓶中加入6.51g(20mmol)(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷、0.61g(25mmol)金属镁和20mL干燥的THF，加入磁子，室温下搅拌。加入一小粒碘，而后用45℃～65℃的热水加热整个烧瓶，直到反应引发并将多大部分金属镁消耗完毕。将烧瓶用冰水浴冷却，通过滴液漏斗慢慢滴加8.65g(20mmol)M-4溶于40mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。在冰水浴冷却下，通过滴液漏斗慢慢滴加4.81g(50mmol)甲磺酸溶于20mL甲醇制成的溶液，滴加完毕后室温下搅拌过夜。
将反应混合物倾倒至400mL冰水中，搅拌半小时，用饱和NaHCO3溶液调节pH值，使pH=4～6，用100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为M-5的粗品，采用电喷雾电离质谱（ESI-MS）分析，其质量电荷比m/z=693([M+H]+)。其中，该粗品不需纯化，直接用于下一步反应。
实施例9：化合物M-6的合成
在250mL的圆底烧瓶中，使实施例7制备的化合物M-5的粗品溶于100mL干燥的二氯甲烷和50mL乙腈的混合溶剂，加入5.81g(50mmol)Et3SiH，在-30℃冷却下搅拌。通过滴液漏斗慢慢滴加2.84g(20mmol)三氟化硼乙醚溶于10mL干燥的二氯甲烷制成的溶液。滴加完毕后，将反应混合物逐渐升温至室温，并在室温下继续搅拌5小时，TLC显示反应完成。向反应混合物中小心加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，继续搅拌半小时后倾倒至400mL冰水中，搅拌，而后用100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经柱层析纯化，得到M-6的纯品。
M-6的熔点为97～98℃，其1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)如下：δ7.41(d,1H,J=8.4Hz),7.22-7.35(m,12H),7.14-7.20(m,3H),7.03(d,2H,J=8.4Hz),6.83-6.85(m,3H),6.73(d,2H,J=8.4Hz),4.76-4.82(m,3H),4.66(d,1H,J=11.2Hz),4.35(d,1H,J=10.8Hz),4.23(d,1H,J=9.6Hz),3.89-4.01(m,4H),3.78(d,1H,J=10.8Hz),3.69(t,1H,J=8.8Hz),3.47-3.55(m,2H),3.27(t,1H,J=9.2Hz),1.27(t,3H,J=7.0Hz),1.20(d,3H,J=6.0Hz)。
实施例10：化合物M-7的合成
将6.63g(10mmol)化合物M-6溶于60mL重蒸的醋酸酐中，于-10℃下搅拌，慢慢滴加11.11g(50mmol)三甲硅基三氟甲磺酸脂（TMSOTf），滴加完毕后慢慢升温至室温，而后搅拌过夜。反应混合物小心倾倒至300mL冰水中，搅拌，用100mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经柱层析纯化，得到M-7的纯品。
M-7的熔点为130～131℃，其1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)如下：δ7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.23-7.26(m,2H),7.04(d,2H,J=8.4Hz),6.81(d,2H,J=8.8Hz),5.26(t,1H,J=9.6Hz),4.94(t,1H,J=9.6Hz),4.83(t,1H,J=9.6Hz),4.57(d,1H,J=9.6Hz),3.92-4.01(m,4H),3.80-3.87(m,1H),2.02(s,3H),1.91(s,3H),1.67(s,3H),1.28(t,3H,J=6.8Hz),1.12(d,3H,J=6.0Hz)。并且，M-7的13C-NMR(DMSO-d6,100MHz),δ169.55,169.49,168.41,156.91,138.35,136.52,132.82,130.92,130.16,129.50,129.25,126.57,114.27,77.52,73.25,73.01,72.95,72.65,62.85,37.37,20.42,20.26,19.98,17.33,14.60。
实施例11：化合物I-D1-6的合成
将2.59g(5mmol)化合物M-7溶于30mL甲醇中，室温下搅拌，再加入3mL浓度为30%的NaOH溶液，而后升温回流半小时，TLC显示反应完成。反应混合物稍冷后倾倒至300mL冰水中，搅拌，用盐酸调节pH值，使pH=7，用50mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过短硅胶柱柱层析纯化，得到的产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到I-D1-6的纯品。
I-D1-6的熔点为145℃，其1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)如下：δ7.35(d,1H,J=8.0Hz),7.25(d,1H,J=2.0Hz),7.18(dd,1H,J=2.0Hzand8.0Hz),7.08(d,2H,J=8.8Hz),6.82(d,2H,J=8.8Hz),4.96(d,1H,J=5.2Hz,D2O-exchangable),4.91(d,1H,J=4.4Hz,D2O-exchangable),4.80(d,1H,J=5.6Hz,D2O-exchangable),3.92-4.01(m,5H),3.26-3.32(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.09-3.15(m,1H),2.89-2.95(m,1H),1.28(t,3H,J=7.0Hz),1.15(d,3H,J=6.0Hz)。
I-D1-6的13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)如下：δ156.85,139.65,137.82,131.83,131.16,130.58,129.52,128.65,127.14,114.26,80.71,77.98,75.77,75.51,74.81,62.84,37.56,18.19,14.63。
采用高分辨率电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）分实施例11制得的析I-D1-6，其中，计算C21H29ClNO5([M+NH4]+)为410.1734，测得为410.1730。
实施例12：化合物I-D1-6的合成
将0.2g金属钠加入到20mL无水甲醇中，室温下搅拌，直到金属钠消失，而后加入2.59g(5mmol)化合物M-7，继续搅拌5小时，此时TLC显示反应完成。反应完成后，加入干燥的732型强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜，直到pH=7。抽滤除去树脂，得到的滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过短硅胶柱柱层析纯化，得到的产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到I-D1-6的纯品。
实施例12得到的I-D1-6的熔点为145℃，其1H-NMR、13C-NMR和HR-ESI-MS与实施例11中相应数据一致。
实施例13：化合物I-D1-6的合成
将2.59g(5mmol)化合物M-7溶于30mL饱和的NH3/甲醇中，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物稍冷后倾倒至300mL冰水中，搅拌，用50mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过短硅胶柱柱层析纯化，得到的产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到I-D1-6的纯品。
实施例13得到的I-D1-6的熔点为145℃，其1H-NMR、13C-NMR和HR-ESI-MS与实施例11中相应数据一致。
实施例14：化合物I-D1-6粗品的合成
将6.63g(10mmol)化合物M-6溶于40mL干燥的苯甲醚中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入6.67g(50mmol)无水AlCl3，加完后慢慢升到室温，而后搅拌过夜，TLC显示反应基本完成。
反应完成后，将反应混合物稍冷后倾倒至300mL冰水中，搅拌，用50mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为I-D1-6的粗品。
采用高分辨率电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）分析实施例14制得的I-D1-6粗品。其中，计算C21H29ClNO5([M+NH4]+)为410.1734，测得为410.1732。
由于粗品I-D1-6较实施例11中由纯品M-7制备的I-D1-6含有更多的杂质，在提纯上需要付出更多的创造性的劳动。
实施例15：化合物I-D1-6粗品的合成
将6.63g(10mmol)化合物M-6溶于40mL干燥的乙腈中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入10.00g(50mmol)三甲基碘硅烷（TMSI），加完后慢慢升到室温，室温下搅拌过夜，而后升温回流3小时，TLC显示反应基本完成。
反应完成后，将反应混合物稍冷后倾倒至300mL冰水中，搅拌，用50mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为I-D1-6的粗品。
采用高分辨率电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）分析实施例15制得的I-D1-6粗品。其中，计算C21H29ClNO5([M+NH4]+)为410.1734，测得为410.1732。
实施例16：化合物I-D1-6粗品的合成
将6.63g(10mmol)化合物M-6溶于20mL干燥的二氯甲烷中，冷却到-30℃，搅拌，慢慢加入50mL(50mmol)浓度为1M的BCl3的二氯甲烷溶液，加完后慢慢升到室温，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。
反应完成后，将反应混合物稍冷后倾倒至300mL冰水中，搅拌，用50mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，采用0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为I-D1-6的粗品。
采用高分辨率电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）分析实施例16制得的I-D1-6粗品。其中，计算C21H29ClNO5([M+NH4]+)为410.1734，测得为410.1736。
实施例17：化合物I-D1-6粗品的合成
将6.63g(10mmol)化合物M-6溶于40mLTHF中，加入0.5g的Pd质量分数为10%的Pd/C催化剂，室温下催化氢化过夜，TLC显示反应基本完成。反应完成后，将反应混合物抽滤，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物即为I-D1-6的粗品。
采用高分辨率电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）分析实施例15制得的I-D1-6粗品。其中，计算C21H29ClNO5([M+NH4]+)为410.1734，测得为410.1740。
实施例18：由I-D1-6粗品合成化合物M-7
将3.93g(10mmol)实施例14制得的化合物I-D1-6粗品溶于30mL吡啶中，加入0.5g二甲基氨基吡啶（DMAP），在冰水浴冷却下搅拌，通过滴液漏斗慢慢滴加20mL醋酸酐，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。
反应完成后，将反应混合物倾倒至300mL冰水中，搅拌，用50mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别以100mL5%的盐酸和0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经柱层析纯化得到M-7的纯品。
本实施例制得的M-7的熔点为130～131℃，其1H-NMR和13C-NMRHR-ESI-MS与实施例10中相应数据一致。
实施例19：由I-D1-6粗品合成化合物M-7
将3.93g(10mmol)实施例15制得的化合物I-D1-6粗品和0.5g无水乙酸钠悬浮于30mL醋酸酐中，升温回流半小时，TLC显示反应完成。反应混合物稍冷后倾倒至300mL冰水中，搅拌5小时，用50mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别以100mL饱和NaHCO3和0.1mol/l的NaCl水溶液洗涤，采用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经柱层析纯化得到M-7的纯品。
本实施例制得的M-7的熔点为130～131℃，其1H-NMR和13C-NMRHR-ESI-MS与实施例10中相应数据一致。
实施例20：粗品I-D1-6直接提纯得到纯品I-D1-6
将3.00g实施例16制得的化合物I-D1-6粗品小心柱层析纯化：3cm×30cm玻璃层析柱，先用500mL乙酸乙酯/石油醚(体积比1/2)混合溶剂洗脱，而后再用纯乙酸乙酯洗脱，并收集洗脱液，然后在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过乙酸乙酯/石油醚(体积比1/1)重结晶，得到纯品I-D1-6。
采用高效液相色谱法（HPLC）分析其纯度，其纯度在99.6%以上，单个杂质<0.2%，重金属测定合格。

Claims (20)

1.(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的合成方法，所述方法包括：
(1)以化合物M-1为起始原料，将化合物M-1脱碘得到化合物M-2，
(2)将化合物M-2酸性水解脱去甲基，得到化合物M-3，
(3)将化合物M-3氧化，得到化合物M-4，
(4)用烷基锂试剂或金属镁处理(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷，得到相应的芳基锂或芳基镁，然后将其与化合物M-4反应得到加成产物M-5'，将化合物M-5'在酸催化下与甲醇反应得到化合物M-5，
(5)将化合物M-5还原，得到化合物M-6，
(6)将化合物M-6乙酰解，转变为化合物M-7，
(7)将化合物M-7脱乙酰基，得到产物(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1，6-二脱氧-D-葡萄糖，记作：I-D1-6，
其中，任选地，所述步骤(6)和(7)被步骤(6')和(7')代替：
(6')将化合物M-6脱苄基，转化为粗品I-D1-6，
(7')将粗品I-D1-6酰基化得到化合物M-7'，然后将化合物M-7'脱酰基，得到产物I-D1-6，式M-7'中的R2选自乙酰基、苯甲酰基和对甲基苯甲酰基，
任选地，所述步骤(7')被步骤(7”)代替：
(7”)将粗品I-D1-6直接提纯得到产物I-D1-6，
其中，式M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-5'和M-6中的Bn表示苄基，式M-1、M-2和M-5中的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac表示乙酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)中的脱碘在选自如下的条件下进行：(a)n-Bu3SnH/AIBN，AIBN为偶氮二异丁氰；(b)TMS3SiH/AIBN；(c)LiAlH4；和(d)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)2，氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵和环己烯。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述催化氢化为Pd/C作为催化剂的催化氢化。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(2)中的酸性水解在如下条件下进行：将M-2在酸存在下在溶剂中加热，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸；所述溶剂选自水、C1～C5醇、醋酸、丙酮和丁酮。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述酸为盐酸，所述溶剂为醋酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(3)中的氧化在选自如下的条件下进行：(a)Ac2O/DMSO；和(b)(COCl)2/DMSO/Et3N。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述步骤(3)中的氧化条件为Ac2O/DMSO。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤(4)中，所述烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂和异丁基锂，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(5)中的还原条件为在路易斯酸存在下用Et3SiH还原，所述路易斯酸选自BF3·Et2O、AlCl3、SnCl2、SnCl4、ZnCl2和TMSOTf。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述路易斯酸为BF3·Et2O。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(6)中的反应条件为路易斯酸/Ac2O，其中所述路易斯酸选自BF3·Et2O和TMSOTf。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(7)中的脱乙酰基在选自如下的条件下进行：(a)MOH/质子溶剂/H2O，其中，MOH选自NaOH、KOH和LiOH；质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，其中，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R1NH2/质子溶剂，其中，R1选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(6')中的脱苄基在选自如下的条件下进行：(a)AlCl3/苯甲醚；(b)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/间甲酚/1,2-乙二硫醇；(c)三甲基碘硅烷；(d)BCl3；和(e)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)2。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(7')中的酰基化在选自如下的条件下进行：(a)Ac2O/吡啶，任选地添加DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂；(b)AcONa/Ac2O；(c)AcCl/有机碱；(d)苯甲酰氯/有机碱；和(e)对甲基苯甲酰氯/有机碱，其中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(7')中的脱酰基在选自如下的条件下进行：(a)MOH/质子溶剂/H2O，其中，MOH选自NaOH、KOH和LiOH，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，R选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R1NH2/质子溶剂，其中R1选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇和叔丁醇。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(7”)中提纯的方法选自重结晶、柱层析以及重结晶与柱层析的组合。
17.式M-7'所示的化合物：
其中，R2为苯甲酰基或对甲基苯甲酰基，Et表示乙基。
18.式M-6所示的化合物：
其中，Bn表示苄基，Et表示乙基。
19.式M-5所示的化合物：
其中，Bn表示苄基，Me表示甲基，Et表示乙基。
20.式M-5'所示的化合物：
其中，Bn表示苄基，Et表示乙基。
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