CN111393392A

CN111393392A - 瑞德西韦关键中间体2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯的合成

Info

Publication number: CN111393392A
Application number: CN202010377647.1A
Authority: CN
Inventors: 陶乐; 郭晓河; 刘辉; 李玉江; 董黎红; 王强; 郑果; 余学军
Original assignee: Shanghai Micro Mega Industry Co ltd; High and New Technology Research Center of Henan Academy of Sciences; Henan Academy of Sciences
Current assignee: Shanghai Micro Mega Industry Co ltd; High and New Technology Research Center of Henan Academy of Sciences; Henan Academy of Sciences
Priority date: 2020-05-07
Filing date: 2020-05-07
Publication date: 2020-07-10

Abstract

瑞德西韦关键中间体2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯的合成。本发明公开了一种2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯的合成方法，属于有机合成领域。通过以D‑核糖为起始原料，在甲醇中，用浓硫酸做催化剂，合成甲氧基化合物2，之后在饱和氢氧化钠溶液中充分搅拌，加入四氢呋喃和正丁基硫酸氢铵，然后加入溴化苄，合成出化合物3，取化合物3溶于四氢呋喃后用浓硫酸催化，回流搅拌过夜处理后，得到化合物4，取化合物4溶于二氯甲烷和水，加入碳酸氢钠和TEMPO，零度下慢慢加入次氯酸钠，升至室温搅拌过夜后处理，得到化合物5，该方法原料易得，生产成本低，每一步工艺步骤简单易处理，整个路线产率达43%以上，易于工业化生产，为瑞德西韦及其后续衍生物产业化提供了基础。

Description

瑞德西韦关键中间体2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的合成

技术领域

本发明涉及D-核糖酸类化合物，尤其涉及2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4- 内酯化合物的合成方法，属药物化学领域。

背景技术

瑞德西韦是Gilead Sciences公司正在研发的一个广谱抗病毒核苷类似物，是核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂，目前正在刚果(金) 开展治疗埃博拉出血热的Ⅱ和Ⅲ期临床研究。体外和动物模型已经证实瑞德西韦对严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征的病毒均有活性。由于瑞德西韦的合成路线较长，瑞德西韦关键中间体的合成尤其重要。2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸 -1,4-内酯化合物是合成瑞德西韦的关键中间体，该化合物的合成是很关键的步骤，直接影响瑞德西韦的价格。因此，简化其合成步骤是目前首要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成路线简洁且收率高的2,3,5-三苄氧基-D- 核糖酸-1,4-内酯化合物的制备方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

本发明所述2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯化合物结构式如下所示：

其反应路线、方法如下：

具体反应步骤如下：

(1)称取化合物1溶于甲醇，室温搅拌下滴加浓硫酸，然后加入无水硫酸钠，搅拌过夜后慢慢加入饱和氢氧化钠，继续搅拌冷至室温后过滤，洗涤，减压浓缩，得到化合物2。

(2)化合物2中加入饱和氢氧化钠，搅拌后加入四氢呋喃和正丁基硫酸氢铵，然后加入溴化苄，加热搅拌过夜，分出有机相，经洗涤，合并有机相减压浓缩后，经萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到化合物3。

(3)化合物3溶于四氢呋喃后慢慢加入浓硫酸，回流搅拌过夜后，慢慢加入饱和碳酸氢钠中和至中性，冷至室温后过滤，经洗涤，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到化合物4。

(4)将化合物4溶于二氯甲烷和水，加入碳酸氢钠和四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，零度下慢慢加入次氯酸钠，升至室温搅拌过夜后，加入水，分出二氯甲烷相后，经萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到粗产品5，进一步柱层析纯化，得到化合物5。

各反应物摩尔比：步骤(1)中化合物1与浓硫酸催化剂摩尔比为1:1.0-1.2；步骤(2)中化合物2与溴化苄摩尔比例为1:3.3-3.5；步骤(3)中化合物3与浓硫酸摩尔比例为1：2-3；步骤(4)中化合物4与TEMPO摩尔比例为1：0.1-0.3。

本发明所述中间体化合物合成方法的创新点及优点在于：原料易得、生产成本低，合成路线短，工艺简单，产率较高，四步总收率达43％以上，易于工业化生产，为瑞德西韦产业化提供了基础。

具体实施方式

为更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：

实例一

(1)化合物(2)的合成：

称取化合物1(150.13g,1.0mol)溶于甲醇(800mL)，室温剧烈搅拌下滴加浓硫酸(53.26mL,1.0mol)，然后加入无水硫酸钠(21.2g,0.2mol)，搅拌过夜后慢慢加入饱和氢氧化钠(60ml,1.1mol)，继续搅拌冷至室温后过滤，少量甲醇冲洗后，减压浓缩成糖浆状化合物2，无需处理可直接进行下一步反应。

¹H-NMR(DMSO-d6,400Hz),δ:4.94-5.0(brs,3H,OH),4.62(s,2H,CH2),3.80-3.84(m,1H,CH),3.74-3.78(m,1H,CH),3.70-3.71(m,1H,CH),3.58-3.59(m,1H,CH), 3.22(s,3H,CH3).

(2)化合物(3)的合成：

取上步产物化合物2慢慢加入饱和氢氧化钠(600mL,11mol)，搅拌1小时后加入四氢呋喃(1200mL)和正丁基硫酸氢铵(50g)，然后加入溴化苄 (392mL,3.3mol)，加热30℃剧烈搅拌过夜，分出有机相，四氢呋喃洗涤两次，合并有机相减压浓缩后，加入水(200ml)，乙酸乙酯(600mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粘稠糖浆状化合物3，无需进一步处理直接用于下一步反应。

1H-NMR(CDCl3,400Hz)δ:7.26-7.40(m,15H,Ar),4.80-4.83(m,3H,CH and CH2),4.72-4.74(m,1H,CH),4.62-4.66(m,1H,CH),4.55-4.58(m,3H,CH and CH2), 4.05-4.06(m,1H,CH),3.76-3.87(m,2H,CH2),3.50-3.55(m,1H,CH),3.39(s,3H,C H3).

(3)化合物(4)的合成：

取上步产物3溶于四氢呋喃(1L)后慢慢加入浓硫酸(106.5mL,2mol)，回流搅拌过夜后，慢慢加入饱和碳酸氢钠中和至中性，冷至室温后过滤，少量四氢呋喃洗涤，浓缩后加入水(200mL)，乙酸乙酯(600mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粘稠糖浆状化合物4，无需进一步处理直接用于下一步反应。

1H-NMR(CDCl3,400Hz)δ:7.29-7.38(m,15H,Ar),5.28-5.30(m,1H), 4.66-4.69(m,2H,CH2),4.51-4.56(m,2H,CH2),4.45-4.48(m,2H,CH2), 3.95-3.99(m,1H,CH),3.84-3.86(m,1H,CH),3.65-3.68(m,1H,CH)， 3.45-3.49(m,2H,CH2).

(4)化合物(5)的合成：

取上步产物4溶于二氯甲烷(500mL)和水(200mL)，加入碳酸氢钠(105g) 和TEMPO(15.6g,0.1mol)，零度下慢慢加入次氯酸钠(50mL,质量百分含量10％左右有效氯)，升至室温搅拌过夜后，加入水(300mL)，分出二氯甲烷相后，二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品5，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到化合物5(180g,总收率43％)。

1H-NMR(CDCl3,400Hz)δ:7.27-7.39(m,15H,Ar),4.93-4.98(m,1H), 4.68-4.75(m,2H,CH2),4.52-4.55(m,2H,CH2),4.48-4.51(m,1H,CH), 4.39-4.46(m,2H,CH2),4.09-4.11(m,1H,CH),3.54-3.68(m,2H,CH2)。

Claims

1.结构如下的2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯化合物的合成方法，其特征在于，

通过如下步骤实现：

(1)称取化合物1溶于甲醇，室温搅拌下滴加浓硫酸，然后加入无水硫酸钠，搅拌过夜后慢慢加入饱和氢氧化钠，继续搅拌冷至室温后过滤，洗涤，减压浓缩，得到化合物2；

(2)化合物2中加入饱和氢氧化钠，搅拌后加入四氢呋喃和正丁基硫酸氢铵，然后加入溴化苄，加热搅拌过夜，分出有机相，经洗涤，合并有机相减压浓缩后，经萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到化合物3；

(3)化合物3溶于四氢呋喃后慢慢加入浓硫酸，回流搅拌过夜后，慢慢加入饱和碳酸氢钠中和至中性，冷至室温后过滤，经洗涤，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到化合物4；

(4)将化合物4溶于二氯甲烷和水，加入碳酸氢钠和四甲基哌啶氮氧化物，零度下慢慢加入次氯酸钠，升至室温搅拌过夜后，加入水，分出二氯甲烷相后，经萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩得到粗产品5，进一步柱层析纯化，得到化合物5。