CN103772468A - 醋酸特拉司酮及其中间体的制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及醋酸特拉司酮新的中间体及其制备方法和用途。本发明提供的经四步反应制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法，反应条件温和，操作过程容易控制，所用原料和试剂简单易得，成本低廉，收率较高，适于工业化生产，所得3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯可用于进一步制备得到醋酸特拉司酮。

Description

醋酸特拉司酮及其中间体的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及甾体化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备方法及其中间体。
背景技术
化合物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(化合物1)为制备醋酸特拉司酮(化学名为17α-乙酰氧基-11β[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮，英文名为TelapristoneAcetate)的关键中间体；醋酸特拉司酮又名CDB-4124，是一种选择性的黄体酮受体调节剂，可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、痛经等。
WO9741145中公开了以3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯为原料，经过5步反应得到化合物1，进一步制备得到醋酸特拉司酮，其工艺路线如路线1所示：[路线1]
Figure BSA00000791127800011
路线1所用起始原料3，3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯需要通过3，3-(亚乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与氰化物反应制备得到，氰化物对于生产人员的职业健康和环境都有较大危害。另外，该路线第1步反应的产物需要使用柱层析方法纯化获得；第2步反应需要-78℃的低温反应，均不利于扩大规模的工业化生产。
发明内容
本发明的目的之一为提供一种成本低、收率较高、易于工业化生产的制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法。
本发明的目的之二为提供新的甾体化合物及其制备方法。
本发明的目的之三为提供新甾体化合物的用途。
甾体化合物为：
Figure BSA00000791127800021
化合物2
其中，R为：(a)0
(b)
Figure BSA00000791127800022
R1为C1～C3直链烷烃
化合物2由化合物5通过溴代、水解反应得到。化合物5可采用CN201210016090中的方法制备得到或者通过其他任何已知的方法得到。
化合物3的结构式为：
Figure BSA00000791127800023
化合物3
化合物3由化合物2通过醋酸酯取代反应以及3位水解反应得到。
化合物4的结构式为：
Figure BSA00000791127800031
化合物4
化合物4由化合物3通过水解反应得到。
化合物4可用于制备醋酸特拉司酮的关键中间体化合物1，然后进一步采用WO9741145中公开的方法由化合物1制备得到醋酸特拉司酮。
本发明还提供一种3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯新的制备方法，该制备方法如下：
以化合物5为起始原料，在溴素、吡啶、二氯甲烷体系中0℃左右进行溴化反应，然后水解制备得到化合物2；化合物2在醋酸钾、碘化钾体系中发生取代和水解反应得到化合物3；化合物3在碳酸氢钾的甲醇溶液中回流水解得到化合物4；化合物4在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯、二氯甲烷体系中室温反应得到化合物1。以化合物5为原料，经过4步反应，制备化合物1的总摩尔收率可达到50％以上。
具体反应路线如路线2所示：
[路线2]
Figure BSA00000791127800032
其中，R为：(a)0
(b)
Figure BSA00000791127800041
R1为C1～C3直链烷烃
本发明的有益效果为：
1、本发明避免了使用剧毒品氰化物及-78℃低温条件，便于操作，且利于工业化生产。
2、本发明的制备方法反应条件温和、原料试剂简单易得、成本低廉、收率较高。
具体实施方式
实施例1：17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮
在干燥的反应瓶中，加入20g化合物17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮，然后依次加入200mL二氯甲烷和5mL三乙胺，搅拌溶解，降温至0℃左右。将约10％的溴素二氯甲烷溶液适量滴加入反应瓶，保温反应，TLC监控原料反应至完全。将反应体系缓慢倒入冷却的1mol/L盐酸溶液100mL中，静置，两相分离，水相用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。合并滤液，减压浓缩，得到目标产物17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮，所得目标产物可直接用于下步反应。
实施例2：3，3-二甲氧基-17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮
在干燥的反应瓶中，加入20g化合物3，3-二甲氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯，然后依次加入200mL二氯甲烷和50mL三乙胺，搅拌溶解，降温至0℃左右。将约10％的溴素二氯甲烷溶液适量滴加入反应瓶，保温反应，TLC监控原料反应至完全。将反应体系缓慢倒入冷却的饱和氯化钠溶液100mL中，静置，两相分离，水相用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。合并滤液，减压浓缩，得到目标产物3，3-二甲氧基-17α-羟基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮，所得目标产物可直接用于下步反应。
实施例3：17α-羟基-21-乙酰氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮
在干燥的反应瓶中加入实施例1制备得到的化合物2，加入丙酮400mL，氮气保护，室温搅拌，然后依次加入醋酸钾50g，碘化钾34g，醋酸1.2mL。升温至回流，TLC监控原料反应至完全。降温至室温，过滤，滤饼用少量丙酮淋洗一次，合并滤液，减压浓缩至干。加入二氯甲烷溶解，然后依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗一次，合并滤液，减压浓缩至干，得约19.2g目标产物17α-羟基-21-乙酰氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮。
实施例4：17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮
在干燥的反应瓶中，将9.5g化合物3加入，加入180mL甲醇，氮气保护，室温搅拌。将0.5mol/L的碳酸氢钾溶液80mL加入。升温至回流，TLC监控原料反应至完全。降温至室温，用醋酸2.5mL中和，减压浓缩，去除大部分甲醇，加入150mL二氯甲烷。溶解，用水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并有机相，减压浓缩，得到约9.2g目标产物17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮。
实施例5：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯
在干燥的反应瓶中，加入9g化合物4，加入100mL二氯甲烷，室温下搅拌溶解，依次加入27mL乙二醇，18mL原甲酸三乙酯，0.2g对甲苯磺酸。维持反应温度在25～40℃反应，TLC监控原料反应至完全。降温至室温，加入5％碳酸氢钠水溶液50mL中和，搅拌30分钟。静置，两相分离，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，用甲醇纯化，得到约8.1g目标产物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯。
实施例6：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯
在干燥的反应瓶中，加入2g化合物1和50mL二氯甲烷，室温搅拌，然后依次加入5.2g1，8-双(二甲氨基)萘和3.4g三甲基氧四氟化硼盐。氮气保护，TLC监控原料反应至完全，冰水浴降温，加入50mL冷的1mol/L盐酸，搅拌10分钟，静置，两相分离。水相用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠和水洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。合并滤液，用离子交换树脂纯化处理，减压浓缩，得到1.5g油状物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯。
实施例7：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，10α-环氧-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11)-烯
在1.5g油状物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯中加入15mL二氯甲烷，室温搅拌溶解，冰水浴降温，依次加入0.1mL吡啶、1.5mL三水合六氟丙酮、30％双氧水1mL。维持温度在0～5℃搅拌反应过夜，TLC监控原料反应至完全。将反应液加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液中，充分搅拌30分钟，静置，两相分离，水相用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。合并滤液，减压浓缩，得到油状物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，10α-环氧-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11)-烯，直接用于下步反应。
实施例8：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-双羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-9(10)-烯
在干燥的反应瓶中，通入氮气，依次加入20mL无水四氢呋喃、0.5g镁屑和少量单质碘，室温搅拌，得棕色溶液。将3.7g对溴N，N-二甲基苯胺溶于10mL无水四氢呋喃的溶液少量加入，加热引发反应，然后将剩余对溴N，N-二甲基苯胺四氢呋喃溶液滴加入，保温35～40℃反应1.5小时。降温至15～20℃，将0.2g氯化亚铜加入，搅拌0.5小时。将实施例7得到的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，10α-环氧-17α-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11)-烯油状物溶于10mL四氢呋喃，缓慢滴加入格氏试剂中，然后保温15～20℃反应，TLC监控原料反应至完全，冰水浴降温。将20mL饱和氯化铵溶液加入反应体系中，充分搅拌，静置，两相分离，水相用适量乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化铵和饱和氯化钠分别洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗。合并滤液，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯适量，搅拌得到固体，冰水浴降温，过滤，得到0.85g 3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-双羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-9(10)-烯。
实施例9：17α-羟基-21-甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮
在反应瓶中加入0.8g 3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-双羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-9(10)-烯，加入10mL乙醇，搅拌水浴加热至回流，将2mL 8.5％硫酸溶液加入，反应约30分钟，TLC监控原料反应至完全。降温至室温，将反应液加入100mL冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，析出固体，过滤，干燥，得到0.6g 17α-羟基-21-甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮。
实施例10：17α-乙酰氧基-11β[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮(醋酸特拉司酮)
在干燥的反应瓶中，依次加入30mL二氯甲烷、5mL三氟醋酸酐和2.1mL冰醋酸，氮气保护下室温搅拌，然后冰水浴降温，加入0.3g对甲苯磺酸，将0.6g 17α-羟基-21-甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮的二氯甲烷(5mL)溶液滴加入，冰水浴下反应，TLC监控原料反应至完全，加入适量氨水，将反应终止并使体系呈碱性。静置，两相分离，水相用适量二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠和水分别洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。合并滤液，减压浓缩至干，得到黄色泡状物，用常用的醇类溶剂精制，得到0.5g醋酸特拉司酮。

Claims (10)

1.一种制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法，其特征为：通过用乙二醇保护17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮的3位和20位酮基得到。 
2.权利要求1所述的17α，21-双羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-双酮通过化合物3水解得到，化合物3为： 
化合物3。 
3.权利要求2所述的化合物3通过化合物2的醋酸酯取代反应及3位水解反应得到，化合物2为： 
Figure FSA00000791127700012
化合物2 
其中，R为：(a)O 
(b)
Figure FSA00000791127700013
R1为C1～C3直链烷烃。 
4.权利要求3所述的化合物2通过化合物5溴代、水解得到，化合物5为： 
Figure FSA00000791127700021
化合物5 
其中，R为：(a)O 
(b)
Figure FSA00000791127700022
R1为C1～C3直链烷烃。 
5.一种甾体化合物，其结构式为： 
化合物4。 
6.一种甾体化合物，其结构式为： 
Figure FSA00000791127700024
化合物3。 
7.一种甾体化合物，其结构式为： 
Figure FSA00000791127700031
化合物2 
其中，R为：(a)O 
(b)
Figure FSA00000791127700032
R1为C1～C3直链烷烃。 
8.根据权利要求3或4或7所述的化合物，其中R为a。 
9.根据权利要求3或4或7所述的化合物，其中R为b，R1为甲基。 
10.化合物17α-乙酰氧基-11β[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮的制备方法，其特征为该方法包括如下反应： 
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