CN101575298B

CN101575298B - 一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法

Info

Publication number: CN101575298B
Application number: CN 200810205183
Authority: CN
Inventors: 俞建新; 曾小华; 顾建良; 费巧龙
Original assignee: Shanghai Yurlic Chemical S&t Co ltd
Current assignee: Shanghai Yuli Biotechnology Co ltd
Priority date: 2008-12-31
Filing date: 2008-12-31
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2028-12-31
Also published as: CN101575298A

Abstract

本发明涉及一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，该方法以手性1，2-苯乙二醇为原料，经选择性单对甲苯磺酰化反应，得到手性2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行取代反应，得到手性2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇，最后通过肼解反应得到构型保留的手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇。与现有技术相比，本发明工艺合理，操作简单，从廉价的手性原料出发制备2-氨基-1-苯乙醇，成本低廉，获得的产品光学纯度和化学纯度高，适合工业化大规模生产，为工业化生产手性2-氨基-1-苯乙醇类似物提供了有利条件。

Description

一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法

技术领域

本发明涉及医药中间体，尤其涉及一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法。

背景技术

2-氨基-1-苯乙醇(R、S构型的结构式分别如下1、2所示)，是苯乙醇胺类药物的重要中间体，该类药物具有治疗哮喘、支气管炎、心律失常、心力衰竭等疾病的疗效，在临床上已经被广泛的使用，其中已被广泛使用与研究的药物包括：β2受体激动剂R-沙丁胺醇，R，R-福莫特罗，R-沙美特罗，β1受体激动剂R-异丙肾上腺素，R-地诺帕明，α、β-R阻断药R，R-拉贝洛尔，III类抗心律失常药D-索他洛尔等。

R-2-氨基-1-苯乙醇 S-2-氨基-1-苯乙醇

1 2

苯乙醇胺类药物都具有光学异构体，根据目前世界用药安全的角度考虑，手性药物都必须是单一光学异构体，合成单一对映体化合物是生产手性药物的基础，所以开发前手性中间体2-氨基-1-苯乙醇的合成方法对于研究苯乙醇胺类药物的研究与生产都具有非常重要的意义。

手性2-氨基-1-苯乙醇的获得通常有以下三种方法：拆分，手性源途径和不对称合成。

瑞士诺华公司的奥利维尔等人通过二对甲苯甲酰-L-酒石酸来拆分消旋体2-氨基-1-苯乙醇，获得62％对应体过剩的产物，另外丽莎·特·卡内尔瓦、加多利等人通过对2-氨基-1-苯乙醇脂酰化(如丁酰胺化)后通过脂肪酶进行酶拆分可以获得 100％光学纯产物。

手性源方法合成R/S-2-氨基-1-苯乙醇可以从以下手性合成子来获得，如R/S-苯基环氧乙烷，R/S-1，2-苯乙醇，R/S-1-卤代-2-苯乙醇以及R/S-扁桃酰胺。

随着现代手性不对称合成方法的蓬勃发展，更多手性催化剂的不断涌现，手性2-氨基-1-苯乙醇的合成方法日趋丰富，其中主要的方法是α-卤代苯乙酮对羰基的不对称还原得到羟基(反应式如下所示)，手性催化剂有膦一铑手性配体联萘二苯磷类化合物BINAP、手性噁唑硼烷(CBS还原)等。

综合以上的合成方法，拆分法很难获得比较化学纯的化合物，酶拆分是比较好的方法但酶的专一性以及特有性很难真正在工业中大规模应用生产，而直接对α-卤代苯乙酮进行不对称还原也存在光学纯度很难一步达到99％以上而且手性催化剂价格非常昂贵等问题，因此需要开发合理的手性源合成途径来制备手性2-氨基-1-苯乙醇。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、产品纯度高的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，该方法以手性1，2-苯乙二醇为原料，经选择性单对甲苯磺酰化反应，得到手性2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行取代反应，得到手性2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇，最后通过肼解反应得到构型保留的手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇。

所述的手性1，2-苯乙二醇包括R-1，2-苯乙二醇或者S-1，2-苯乙二醇。

所述的选择性单对甲苯磺酰化反应采用对甲苯磺酰氯为磺酰化试剂、三乙胺为碱，在-10℃或者二正丁基氧锡存在下25℃-30℃进行反应。

所述的对甲苯磺酰氯的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的1～1.5倍，三乙胺的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的1～1.7倍，二正丁基氧锡的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的0.002倍。

所述的取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为120℃，反应时间为2-8小时，邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量为手性2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇摩尔量的1～1.1倍。

所述的肼解反应采用水合肼为肼解试剂、乙醇为溶剂，反应条件为回流2小时。

所述的水合肼的用量为手性2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇摩尔量的1.8～2.0倍。

所述的水合肼选自85％水合肼。

在手性工业发展中，Sharpless不对称反应是最为成功的不对称反应之一，已经大规模的得到应用，得到的环氧化合物或二醇化合物的光学纯都在97-99％以上。基于此不对称反应，R/S-1，2-苯乙醇已经商品化，来源广泛、价格低廉，本发明采用R/S-1，2-苯乙醇为原料合成R/S-2-氨基-1-苯乙醇，通过对1，2-苯乙醇的选择性单对甲苯磺酰化(Tos化)，然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行取代反应，最后通过肼解得到R/S-2-氨基-1-苯乙醇，合成路线如下：

Figure 446530DEST_PATH_GSB00000847139700011

本发明采用低温条件下(-10℃)对R/S-1，2-苯乙醇进行选择性单Tos化反应或25℃-30℃条件下在二正丁基氧锡存在下进行单Tos化反应，得到的产物进一步在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中高温120度与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行取代反应，时间为2-8小时，反应完全，最后在溶剂乙醇中通过85％水合肼加热回流2小时后得到最终手性构型保持的产物R/S-2-氨基-1-苯乙醇。

与现有技术相比，本发明工艺合理，操作简单，从廉价的手性原料出发制备2-氨基-1-苯乙醇，成本低廉，获得的产品光学纯度和化学纯度高，适合工业化大规模生产，为工业化生产手性2-氨基-1-苯乙醇类似物提供了有利条件。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

一种制备手性医药中间体R-2-氨基-1-苯乙醇的方法，该方法包括以下步骤：

将商品化的产品R-1，2-苯乙二醇15克(0.11mol)溶解在30mL的二氯甲烷中，然后置于冰水浴中零度左右，快速滴加三乙胺12.1g(0.12mol，1.1eq)，然后再加入二正丁基氧锡57mg(0.22mmol，0.002eq)最后滴加对甲苯磺酰氯21.3g(0.11mol，1eq)的25mL二氯甲烷溶液，滴加过程中保持温度在25℃-30℃之间。滴加完毕后室温反应过夜，反应完毕后冲入25mL水中，然后分液，水层用15mL×3二氯甲烷洗涤，有机层收集用水洗涤3次，然后无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去二氯甲烷，然后石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到产物(R)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇15g，收率47％.熔点：67-68℃，[α]²⁵ _D＝-48°(c＝1，三氯甲烷)。

取上述得到的(R)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇10g(34.25mmol)，另取邻苯二甲酰亚胺钾盐6.5g(34.93mmol，1.02eq)，混合两者在30mL的DMF中，加热至120℃反应4个小时，放置使其冷至室温，过滤，DMF洗涤滤饼，滤液冲入大量水中，得到沉淀物，过滤，滤饼用水洗3次，乙醇/水重结晶，得到白色固体(R)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇8.3g，收率62％，TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝0.6。

取上述得到的(R)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇6.6g(25mmol)，加入到90mL的无水乙醇中，再加入2.6g 85％水合肼(50mmol，2eq)，加热回流反应两个小时，冷至室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，滤液浓缩干，用氯仿提取，合并氯仿提取液，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，结晶，得R-2-氨基-1-苯乙醇1.4克，收率42％，熔点：65-67℃，[α]²⁵ _D＝-43°(c＝2.EtOH)。TLC：三氯甲烷∶甲醇＝3∶1加3滴醋酸，Rf＝0.45，HNMR(CDCl₃)：3.16-3.47 (2H，m，CHH)，4.76-4.79(1H，m，CH(OH))，7.24-7.34(5H，m，Aryl H)。

实施例2

一种制备手性医药中间体S-2-氨基-1-苯乙醇的方法，该方法包括以下步骤：

S-1，2-苯乙二醇5克(0.036mol)溶解在15mL的二氯甲烷中，然后置于盐冰浴中冷却至零下15度，缓慢滴加三乙胺6.1g(0.06mol，1.7eq)，然后滴加对甲苯磺酰氯10.6g(0.055mol，1.5eq)的15mL二氯甲烷溶液，滴加过程中保持温度在-10℃以下，滴加完毕后自然升温，室温反应过夜，反应完毕后冲入15mL水中，分液，水层用10mL×3二氯甲烷洗涤，收集有机层，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去二氯甲烷，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到(S)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇4.5g，收率42％，熔点：65-68℃，[α]²⁵ _D＝+47°(c＝1，三氯甲烷)。

取上述得到的(S)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇3g(10.28mmol)，加邻苯二甲酰亚胺钾盐2g(10.75mmol，1.05eq)，在10mL的DMF中加热至120℃，反应2个小时，放置使其冷至室温，过滤，DMF洗涤滤饼，滤液冲入大量水中，得到沉淀物，过滤，滤饼用水洗3次，乙醇/水重结晶，得到(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇3.49g，收率62％，TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝0.6。

取上述得到的(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇2.2(8.3mmol)克，加入到30mL无水乙醇中，再加入0.85克85％水合肼(16.35mmol，1.97eq)，加热回流反应两个小时，冷至室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，滤液浓缩干，用氯仿提取，合并氯仿提取液，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，结晶，得到白色针状固体S-2-氨基-1-苯乙醇0.5克，收率44％，熔点：64-67℃，[α]²⁵ _D＝+42°(c＝2.乙醇)，TLC：三氯甲烷∶甲醇＝3∶1加3滴醋酸，Rf＝0.45，HNMR(CDCl₃)：3.16-3.47(2H，m，CHH)，4.76-4.79(1H，m，CH(OH))，7.24-7.34(5H，m，Aryl H)。

实施例3

一种放大制备手性医药中间体R-2-氨基-1-苯乙醇的方法，该方法包括以下步骤：

取R-1，2-苯乙二醇1.5kg(10.87mol)溶解在3000mL的二氯甲烷中，置于冰水浴中，快速滴加三乙胺1.21kg(11.96mol，1.1eq)，再加入二正丁基氧锡5.7g(22mmol，0.002eq)，滴加对甲苯磺酰氯2.13kg(11.20mol，1.03eq)的2500mL二氯甲烷溶液，滴加过程中保持温度在25℃-30℃之间，大约3-4小时滴加完毕，滴加完毕后室温反应过夜，反应完毕后冲入2500mL水中，分液，水层用500mL×3二氯甲烷洗涤，收集有机层，用500mL×3水洗涤，无水硫酸钠干燥并活性炭脱色，抽滤，旋去二氯甲烷，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到(R)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇1.7kg，收率53％，m.p.：67-68℃，[α]²⁵ _D＝-48°(c＝1，三氯甲烷)。

取上述得到的(R)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇1Kg(3.425mol)，另取邻苯二甲酰亚胺钾盐0.646Kg(3.493mol，1.02eq)，混合两者在2000mL的DMF中，加热至120℃反应8个小时，放置使其冷至室温，过滤，DMF洗涤滤饼，滤液冲入大量水中，得到沉淀物，过滤，滤饼用水洗3次，乙醇/水重结晶，得到白色固体(R)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇910g，收率68％，TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝0.6。

取上述得到的(R)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇220g(824mmol)，加入到2500mL的无水乙醇中，再加入85g 85％水合肼(1.650mol，2.00eq)，加热回流反应两个小时，冷至室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，滤液浓缩干，用氯仿提取，合并氯仿提取液，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，结晶，得R-2-氨基-1-苯乙醇52克，收率46％，熔点：66-67℃，[α]²⁵ _D＝-43°(c＝2.EtOH)。TLC：三氯甲烷∶甲醇＝3∶1加3滴醋酸，Rf＝0.45，HNMR(CDCl₃)：3.16-3.47(2H，m，CHH)，4.76-4.79(1H，m，CH(OH))，7.24-7.34(5H，m，Aryl H)。

实施例4

S-1，2-苯乙二醇5克(0.036mol)溶解在15mL的二氯甲烷中，然后置于盐冰浴中冷却至零下15度，缓慢滴加三乙胺4.39g(0.043mol，1.2eq)，然后滴加对甲苯磺酰氯8.29g(0.043mol，1.2eq)的15mL二氯甲烷溶液，滴加过程中保持温度在-10℃，滴加完毕后自然升温，室温反应过夜，反应完毕后冲入15mL水中，分液，水层用10mL×3二氯甲烷洗涤，收集有机层，用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去二氯甲烷，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到(S)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇4.5g，收率42％，熔点：65-68℃，[α]²⁵ _D＝+47°(c＝1，三氯甲烷)。

取上述得到的(S)-2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇3g(10.28mmol)，加邻苯二甲酰亚胺钾盐2.1g(11.31mmol，1.1eq)，在10mL的DMF中加热至120℃，反应2个小时，放置使其冷至室温，过滤，DMF洗涤滤饼，滤液冲入大量水中，得到沉淀物，过滤，滤饼用水洗3次，乙醇/水重结晶，得到(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇3.49g，收率62％，TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，Rf＝0.6。

取上述得到的(S)-2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇2.2(8.3mmol)克，加入到30mL无水乙醇中，再加入0.78克85％水合肼(14.94mmol，1.8eq)，加热回流反应两个小时，冷至室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，滤液浓缩干，用氯仿提取，合并氯仿提取液，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，结晶，得到白色针状固体S-2-氨基-1-苯乙醇0.5克，收率44％，熔点：64-67℃，[α]²⁵ _D＝+42°(c＝2.乙醇)，TLC：三氯甲烷∶甲醇＝3∶1加3滴醋酸，Rf＝0.45，HNMR(CDCl₃)：3.16-3.47(2H，m，CHH)，4.76-4.79(1H，m，CH(OH))，7.24-7.34(5H，m，Aryl H)。

Claims

1.一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，该方法以手性1，2-苯乙二醇为原料，经选择性单对甲苯磺酰化反应，得到手性2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行取代反应，得到手性2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇，最后通过肼解反应得到构型保留的手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇。

2.根据权利要求1所述的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，所述的手性1，2-苯乙二醇包括R-1，2-苯乙二醇或者S-1，2-苯乙二醇。

3.根据权利要求1所述的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，所述的选择性单对甲苯磺酰化反应采用对甲苯磺酰氯为磺酰化试剂、三乙胺为碱，在-10℃或者二正丁基氧锡存在下25℃-30℃进行反应。

4.根据权利要求3所述的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，所述的对甲苯磺酰氯的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的1～1.5倍，三乙胺的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的1～1.7倍，二正丁基氧锡的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的0.002倍。

5.根据权利要求1所述的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，所述的取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为120℃，反应时间为2-8小时，邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量为手性2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇摩尔量的1～1.1倍。

6.根据权利要求1所述的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，所述的肼解反应采用水合肼为肼解试剂、乙醇为溶剂，反应条件为回流2小时。

7.根据权利要求6所述的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，所述的水合肼的用量为手性2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇摩尔量的1.8～2.0倍。

8.根据权利要求6所述的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，所述的水合肼选自85％水合肼。