CN114213284A - (9h-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法 - Google Patents

(9h-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种(9H‑芴‑9‑基)‑癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：将式(1‑1)所示的化合物A与式(1‑2)所示的化合物B进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；第一反应液经萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，进行氨基上保护反应，得到第二反应液；第二反应液，经盐溶液洗涤处理后，进行缩醛酸水解，得到第三反应液；第三反应液经萃取、浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H‑芴‑9‑基)‑癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸甲酯。本发明提供的(9H‑芴‑9‑基)‑癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成工艺简单，原料价格便宜，更适合工业化大规模生产。

Description

(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成 方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及特拉万星侧链(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法。
背景技术
(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯是新型抗生素特拉万星的侧链，万古霉素的糖胺氨基与该侧链进行合成，再在7位氨基酸芳环对位引入氨甲基膦酸得到特拉万星。公开号为US20110009596A1的美国专利公开了(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路线，采用醛胺缩合再经加氢还原、保护氨基、缩醛酸水解得到最终成品，这种方法存在收率低，原料成本高，还原工艺要求高等问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：如何提供一种工艺简单，成品纯度高的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
步骤1、将式(1-1)所示的化合物A与式(1-2)所示的化合物B进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；
Figure BDA0003454498590000011
步骤2、步骤1所得第一反应液经萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，进行氨基上保护反应，得到第二反应液；
步骤3：步骤2所得第二反应液，经盐溶液洗涤处理后，进行缩醛酸水解，得到第三反应液；
步骤4：步骤3所得第三反应液经萃取、浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
本发明采用的另一种技术方案为：一种(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
步骤1、依次加入化合物A、化合物B、溶剂和碱性溶液，搅拌均匀后，在加热或常温的条件下进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；
步骤2、将步骤1所得第一反应液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取剂进行萃取，取有机层，加入芴甲氧羰酰氯和碱性溶液，在15-25℃下进行氨基上保护反应，得到第二反应液；
步骤3、向所得第二反应液中加入盐溶液进行洗涤分层后，取有机层，加入盐酸和甲酸溶液，在常温下进行缩醛酸水解，得到第三反应液；
步骤4、步骤3所得第三反应液经萃取剂萃取后，再经浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
本发明的有益效果在于：本发明提供的合成方法开发了一条新的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路线，化合物A和长链卤代烃经过脱卤化氢反应、保护氨基、缩醛酸水解得到(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。合成工艺简单，原料价格便宜，更适合工业化大规模生产，可得到高纯度(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯，有利于后期特拉万星成品的工业化生产。
附图说明
图1所示为本发明的特拉万星侧链(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成机理图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明最关键的构思在于：一种(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
步骤1、将式(1-1)所示的化合物A与式(1-2)所示的化合物B进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；
Figure BDA0003454498590000031
步骤2、步骤1所得第一反应液经萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，进行氨基上保护反应，得到第二反应液；
步骤3：步骤2所得第二反应液，经盐溶液洗涤处理后，进行缩醛酸水解，得到第三反应液；
步骤4：步骤3所得第三反应液经萃取、浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
从上述描述可知：本发明提供的合成方法开发了一条新的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路线，化合物A和长链卤代烃经过脱卤化氢反应、保护氨基、缩醛酸水解得到(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。合成工艺简单，原料价格便宜，更适合工业化大规模生产，可得到高纯度(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯，有利于后期特拉万星成品的工业化生产。
进一步地，所述步骤1具体为：依次加入化合物A、化合物B、溶剂和碱性溶液，搅拌均匀后，在加热或常温的条件下进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；其中，所述化合物A中R1、R2为C1-C3烷基中的一种，所述化合物B中X为Cl、Br或I；所述溶剂为醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种混合。
进一步地，所述步骤2具体为：将步骤1所得第一反应液冷却至室温，加入萃取剂进行萃取，取有机层，加入芴甲氧羰酰氯和碱性溶液，在温度为0-40℃下进行氨基上保护反应，得到第二反应液；所述萃取剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯中的一种。
进一步地，所述碱性溶液是碱性金属氢氧化物溶液、碱性盐溶液、有机碱溶液、碱金属碘溶液中的一种；所述碱金属氢氧化物溶液是氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述碱金属盐溶液是碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液中的一种；所述有机碱溶液是三甲胺溶液、三乙胺溶液、叔丁胺溶液、吡啶溶液中的一种；所述碱金属碘盐溶液是碘化钠溶液或碘化钾溶液。
进一步地，所述步骤1中脱卤化氢缩合反应在60～110℃或所选择溶剂沸点以下的条件下进行。
进一步地，所述步骤3具体为：向所得第二反应液中加入盐溶液进行洗涤分层后，取有机层加入酸溶液，在常温或加热的条件下进行缩醛酸水解，得到第三反应液；所述酸溶液为盐酸、硫酸、有机酸溶液中的一种或多种。
进一步地，所述有机酸溶液为甲酸、乙酸、丙酸中的一种。
进一步地，步骤4所述结晶中所用的结晶溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷中的一种。
本发明的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
步骤1、依次加入化合物A、化合物B、溶剂和碱性溶液，搅拌均匀后，在加热或常温的条件下进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；
步骤2、将步骤1所得第一反应液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取剂进行萃取，取有机层，加入芴甲氧羰酰氯和碱性溶液，在15-25℃下进行氨基上保护反应，得到第二反应液；
步骤3、向所得第二反应液中加入盐溶液进行洗涤分层后，取有机层，加入盐酸和甲酸溶液，在常温下进行缩醛酸水解，得到第三反应液；
步骤4、步骤3所得第三反应液经萃取剂萃取后，再经浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
本发明应用于实验室或工业上制备(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
请参照图1所示，实施例1为：
步骤1、
往烧瓶中依次加入400mL的N,N-二甲基甲酰胺、35g(0.16mol)溴癸烷、20g(0.19mol)氨基乙醛缩二甲醇，22g(0.16mol)碳酸钾，搅拌均匀后，升温至60℃反应1h，TLC点板跟踪至溴癸烷反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]，得到第一反应液。
步骤2、
反应液降温后加入500mL二氯甲烷及500mL饱和食盐水萃取分层，取二氯甲烷层加入40g(0.15mol)芴甲氧羰酰氯及6g(0.15mol)氢氧化钠，在25℃下搅拌反应2h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]，得到第二反应液。
步骤3、
向第二反应液中加入500mL饱和食盐水洗涤分层，取二氯甲烷层加入20mL浓盐酸及100mL冰醋酸，搅拌反应1h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]，得到第三反应液。
步骤4、
向第三反应液中依次加入500mL饱和食盐水、500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤分层，取二氯甲烷层经无水硫酸镁脱水后，减压浓缩得到淡黄色油状物，往油状物中加入500mL正庚烷搅拌升温至45℃确保完全溶解，将溶解液置于冰浴中静置2～5h析晶，过滤得到析晶粉置于40℃减压干燥，最终得到白色固体粉末为(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯成品28.2g(HPLC纯度：99.4％)，收率42％(以溴癸烷为底物计算)。
请参照图1所示，实施例2为：
步骤1、
往烧瓶中依次加入400mL的甲苯、28.3g(0.16mol)氯癸烷、25.6g(0.19mol)氨基乙醛缩二乙醇，6.4g(0.16mol)氢氧化钠，搅拌均匀后，升温至70℃反应1h，TLC点板跟踪至溴癸烷反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]，得到第一反应液。
步骤2、
第一反应液降温后加入500mL乙酸乙酯及500mL饱和食盐水萃取分层，取乙酸乙酯层加入40g(0.15mol)芴甲氧羰酰氯及15.2g(0.15mol)三乙胺，在15℃下搅拌反应2h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第二反应液。
步骤3、
向第二反应液中加入500mL饱和食盐水洗涤分层，取乙酸乙酯层加入20mL浓盐酸及100mL丙酸，搅拌反应1h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第三反应液。
步骤4、
向第四反应液中依次加入500mL饱和食盐水、500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤分层，取乙酸乙酯层经无水硫酸镁脱水后，减压浓缩得到淡黄色油状物，往油状物中加入500mL正己烷搅拌升温至45℃确保完全溶解，将溶解液置于冰浴中静置2～5h析晶，过滤得到析晶粉置于40℃减压干燥，最终得到白色固体粉末为(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯成品25.3g(HPLC纯度：99.6％)，收率37.5％(以氯癸烷为底物计算)。
请参照图1所示，实施例3为：
步骤1、
往烧瓶中依次加入400mL的乙腈、43.2g(0.16mol)碘癸烷、20g(0.19mol)氨基乙醛缩二甲醇，16g(0.16mol)碳酸氢钾，搅拌均匀后，升温至85℃反应2h，TLC点板跟踪至溴癸烷反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]；得到第一反应液。
步骤2、
第一反应液降温后加入500mL乙酸丁酯及500mL饱和食盐水萃取分层，取乙酸丁酯层加入40g(0.15mol)芴甲氧羰酰氯及6g(0.15mol)氢氧化钠，在40℃下搅拌反应2h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第二反应液。
步骤3、
向第二反应液中加入500mL饱和食盐水洗涤分层，取乙酸丁酯层加入20mL浓盐酸及100mL甲酸，搅拌反应1h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第三反应液。
步骤4、
向第三反应液中依次加入500mL饱和食盐水、500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤分层，取乙酸丁酯层经无水硫酸镁脱水后，减压浓缩得到淡黄色油状物，往油状物中加入500mL正己烷搅拌升温至45℃确保完全溶解，将溶解液置于冰浴中静置2～5h析晶，过滤得到析晶粉置于40℃减压干燥，最终得到白色固体粉末为(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯成品32.4g(HPLC纯度：99.4％)，收率48％(以碘癸烷为底物计算)。
请参照图1所示，实施例4为：
步骤1、
往烧瓶中依次加入400mL的N,N-二甲基甲酰胺、35g(0.16mol)溴癸烷、25.6g(0.19mol)氨基乙醛缩二乙醇，9.4g(0.16mol)三甲胺，搅拌均匀后，升温至100℃反应1h，TLC点板跟踪至溴癸烷反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]；得到第一反应液。
步骤2、
第一反应液降温后加入500mL甲苯及500mL饱和食盐水萃取分层，取甲苯层加入40g(0.15mol)芴甲氧羰酰氯及22.5g(0.15mol)碘化钠，在0℃下搅拌反应2h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第二反应液。
步骤3、
向第二反应液中加入500mL饱和食盐水洗涤分层，取甲苯层加入20mL浓盐酸及100mL冰醋酸，搅拌反应1h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第三反应液。
步骤4、
向第三反应液中依次加入500mL饱和食盐水、500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤分层，取甲苯层经无水硫酸镁脱水后，减压浓缩得到淡黄色油状物，往油状物中加入500mL环己烷搅拌升温至45℃确保完全溶解，将溶解液置于冰浴中静置2～5h析晶，过滤得到析晶粉置于40℃减压干燥，最终得到白色固体粉末为(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯成品31.6g(HPLC纯度：99.3％)，收率46.8％(以溴癸烷为底物计算)。
请参照图1所示，实施例5为：
步骤1、
往烧瓶中依次加入400mL的四氢呋喃、35g(0.16mol)溴癸烷、20g(0.19mol)氨基乙醛缩二甲醇，9.4g(0.16mol)三甲胺，搅拌均匀后，升温至110℃反应3h，TLC点板跟踪至溴癸烷反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]；得到第一反应液。
步骤2、
第一反应液降温后加入500mL甲苯及500mL饱和食盐水萃取分层，取甲苯层加入40g(0.15mol)芴甲氧羰酰氯及22.5g(0.15mol)碘化钠，在20℃下搅拌反应2h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第二反应液。
步骤3、
向第二反应液中加入500mL饱和食盐水洗涤分层，取甲苯层加入20mL浓盐酸及100mL冰醋酸，搅拌反应1h，TLC点板跟踪至底物反应完全[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]；得到第三反应液。
步骤4、
向第三反应液中依次加入500mL饱和食盐水、500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤分层，取甲苯层经无水硫酸镁脱水后，减压浓缩得到淡黄色油状物，往油状物中加入500mL正己烷搅拌升温至45℃确保完全溶解，将溶解液置于冰浴中静置2～5h析晶，过滤得到析晶粉置于40℃减压干燥，最终得到白色固体粉末为(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯成品22.3g(HPLC纯度：99.6％)，收率33％(以溴癸烷为底物计算)。
综上所述，本发明提供的合成方法开发了一条新的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路线，化合物A和长链卤代烃经过脱卤化氢反应、保护氨基、缩醛酸水解得到(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。合成工艺简单，原料价格便宜，更适合工业化大规模生产，可得到高纯度(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯，有利于后期特拉万星成品的工业化生产。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将式(1-1)所示的化合物A与式(1-2)所示的化合物B进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；
Figure FDA0003454498580000011
步骤2、步骤1所得第一反应液经萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，进行氨基上保护反应，得到第二反应液；
步骤3：步骤2所得第二反应液，经盐溶液洗涤处理后，进行缩醛酸水解，得到第三反应液；
步骤4：步骤3所得第三反应液经萃取、浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，
所述步骤1具体为：依次加入化合物A、化合物B、溶剂和碱性溶液，搅拌均匀后，在加热或常温的条件下进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；
其中，所述化合物A中R1、R2为C1-C3烷基中的一种，所述化合物B中X为Cl、Br或I；
所述溶剂为醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，
所述步骤2具体为：将步骤1所得第一反应液冷却至室温，加入萃取剂进行萃取，取有机层，加入芴甲氧羰酰氯和碱性溶液，在温度为0-40℃下进行氨基上保护反应，得到第二反应液；
所述萃取剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，
所述碱性溶液是碱性金属氢氧化物溶液、碱性盐溶液、有机碱溶液，碱金属碘溶液中的一种；
所述碱金属氢氧化物溶液是氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；
所述碱金属盐溶液是碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液中的一种；
所述有机碱溶液是三甲胺溶液、三乙胺溶液、叔丁胺溶液、吡啶溶液中的一种；
所述碱金属碘盐溶液是碘化钠溶液或碘化钾溶液。
5.根据权利要求1所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤1中脱卤化氢缩合反应在60～110℃的条件下进行。
6.根据权利要求1所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，
所述步骤3具体为：向所得第二反应液中加入盐溶液进行洗涤分层后，取有机层加入酸溶液，在常温或加热的条件下进行缩醛酸水解，得到第三反应液；
所述酸溶液为盐酸、硫酸、有机酸溶液中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述有机酸溶液为甲酸、乙酸、丙酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤4所述结晶中所用的结晶溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷中的一种。
9.根据权利要求1所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、依次加入化合物A、化合物B、溶剂和碱性溶液，搅拌均匀后，在加热或常温的条件下进行脱卤化氢缩合反应，得到第一反应液；
步骤2、将步骤1所得第一反应液冷却至室温，加入萃取剂进行萃取，取有机层，加入芴甲氧羰酰氯和碱性溶液，在15-25℃下进行氨基上保护反应，得到第二反应液；
步骤3、向所得第二反应液中加入盐溶液进行洗涤分层后，取有机层，加入盐酸和甲酸溶液，在常温下进行缩醛酸水解，得到第三反应液；
步骤4、步骤3所得第三反应液经萃取剂萃取后，再经浓缩、结晶、过滤、烘干后得到目标产物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法制备得到的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。
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