NO143154B - Fremgangsmaate til fremstilling av sulfamoylbenzosyrer - Google Patents

Description

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til

fremstilling av diuretisk virksomme sulfamoylbenzosyrer med den generelle formel I

hvori A betyr rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4

karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med halogen, en karbocyklisk ring med 3-5 karbonatomer, X betyr en av gruppene 2 2 2

OR eller SR , idet R betyr fenyl som eventuelt er substituert med metyl, fluor, klor, benzyloksy, hydroksy, nitro eller amino,

eller X betyr N-metylpiperazin og R betyr hydrogen eller en alkyl-

rest med 1-6 karbonatomer, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man nitrerer sulfamoylbenzosyrederivater med den generelle formel III

hvori Y betyr et halogenatom, R har ovennevnte betydning og B be-

tyr en beskyttelsesgruppe med den generelle formel:

4 5 6 hvori R , R og R betyr like eller forskjellige laverealkyl-grupper, idet R 4 også kan bety hydrogen og/eller hver gang to av substituentene R<4>, R<5> og R<6> også kan være forbundet cyklisk med hverandre ,nitreres og de dannede forbindelser med formel IV

hvis R betyr hydrogen forestres og omsetter de dannede forbindelser med formel IV, hvori B og Y har ovennevnte betydning med forbin-

delser med formel XH, hvori X har ovennevnte betydning^og redu-

serer de dannede forbindelser med formel V

hvori R' betyr en alkylrest med inntil 6 C-atomer og B og X har ovennevnte betydning, omsetter de således dannede forbindelser med den generelle formel VI hvori B, X og R' har den overnevnte betydning, med forbindelser med den generelle formel VII hvori resten A har den angitte betydning og L betyr en "leaving-group", og reduserer de dannede forbindelser med den generelle formel VIII: hvori restene A, B, R' og X har overnevnte betydning med borhydrogen eventuelt i nærvær av Lewissyrer eller ved komplekse borhydrider i nærvær av Lewissyrer og hydrolyserer de dannede forbindelser med den generelle formel IX

hvori A, B, X og R' har overnevnte betydning, til forbindelser med formel I, hvori R betyr et hydrogenatom og eventuelt forest-rer de dannede syrer på vanlig måte.

Sulfamoylbenzosyren med formel I er Pharmaceutica, spesielt er de verdifulle Diuretica og Saluretica.

En fremgangsmåte til fremstilling av disse forbindelser er allerede kjent fra DOS 2.3^5.229.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har i forhold til fremgangsmåten i henhold til overnevnte tyske søknad spesi-elle fordeler, den er dessuten overraskende, da det glatte for-løp av noen reaksjonstrinn ikke kunne forutsees.

Således lykkes det overraskende ved innføring av beskyttelsesgruppen B i halogenbenzosyren med den generelle formel II å nitrere denne under milde betingelser, hvilket er av spesiell betydning for fremstilling i teknisk målestokk.

De ifølge oppfinnelsen anvendte benzosyrederi-vater med formel III er tilgjengelige etter forskjellige fremgangsmåter. Spesielt enkel foregår omsetningen idet det gåes ut fra de litteraturkjente sulfamovlbenzosvrederivater med formel

II

ved forskjellige kondensasjonsfremgangsmåter, som er kjent fra litteraturen.

Følgende litteratur skal eksempelvis nevnes:

J. Org. Chem. 25 (1960), 352 - 356; Zh. Org. Khim

8 (1972), 286 - 291 i Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh.

Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731 - 2737; Ang. Ch. 78 (1966), 147 - 148; Ang. Ch. 80 (1968), 281 - 282; B. 97 (1964), 483 - 489; B 96 (1963), 802 - 812; J. Org. Chem. 27, (1962),

4566 - 4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781 - 782 og Doklady Akad. SSSR 145 (1962), 584.

Som forbindelser med den generelle formel III lar det seg ifølge oppfinnelsen f.eks. anvende følgende derivater.

Forbindelsene med formel III fremstilles etter de overnevnte litteraturfremgangsmåter resp. analogi til disse. Istedenfor de ovenfor anførte syrer kan det eksempelvis også anvendes de hver gang tilsvarende metyl- eller etylestere.

Nitreringen av benzosyrederivatene med formel III kan foregå på forskjellige måter. Eksempelvis kan man inn-

føre benzosyrederivatene i en av de vanlige nitreringsblandinger for nitrering av reaksjonstrege aromater (sammenlign læreboken "Organicum", side 288, opplag 1967). Alternativt lar fremgangsmåten seg også gjennomføre således at benzosyrederivatene med formel III oppløses i oleum og nitreringen styres ved tildryp-ning av salpetersyre.

Det er overraskende at det lykkes bare ved innfør-ing av beskyttelsesgruppen B i sulfonamidresten og nitrerer benzosyrederivatene med den generelle formel III uten at andre grupper i molekylet endres.

Reaksjonstemperaturen ligger omtrent mellom 55 og 130°C, fortrinnsvis overholdes temperaturer på 55_90°C.

Som gunstig fremgangsmåte har det vist seg i en nitreringssyre av oleum og rykende salpetersyre å innføre stoffet

og å oppvarme reaksjonsblandingen til ca. 6o-8o°C.

Nitreringens fremgang lar seg forfølge tynnsjiktkromatografisk. Ved slutten av reaksjonen foregår isoleringen av sluttproduktet ifølge litteraturkjente fremgangsmåter, eksempelvis ved innføring av reaksjonsblandingen på is og frafil-trering av utfelte krystaller.

Til nitrering kan man anvende syrer eller estere med den generelle formel III, hvori restene Y, B og R har de innledningsvis angitte betydninger. Ved nitreringen av estrene med formel III fåes ved siden av estrene med formel IV, også syrene med formel IV (ned R=H) i mindre mengder..

Blandingen kan adskilles på vanlig måte, f.eks. ved behandling med vandig natriumkarbonat. De dannede forbindelser med formel IV, hvori R betyr hydrogen forestres nå på vanlig måte.

Til forestring av karboksylgruppen overføres f.eks. karboksylsyren i dens syreklorid, som ved tilsetning av alkoholer gir de tilsvarende estere med formel IV.

Som alkohol til forestring er det spesielt egnet laverealkylalkoholer med 1 til 6 karbonatomer som metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, isopropanol eller heksanol.

Alkoholene kan anvendes i støkiometriske mengder, imidlertid er det fordelaktig å anvende dem i et 5~20 ganger molart overskudd eller å anvende dem samtidig som oppløsnings-middel.

I neste trinn overføres forbindelsene med formel

IV eventuelt etter forestring av karboksylgruppene med forbindelser med formel XH i forbindelse med formel V.

Overraskende ble det funnet at forbindelser med den generelle formel IV, hvori R betyr alkyl, under vannfrie betingelser lar seg omsette med forbindelser med den generelle formel XH med gode resultater.

Eventuelt ekstra tilstedeværende funksjonelle grupper i XH som ytterligere OH-grupper eller NH2_gr,upper blok-keres ved vanlige beskyttelsesgrupper, f.eks. acylering.

Reaksjonen kan gjennomføres uten oppløsningsmiddel. Mer fordelaktig er det imidlertid å gjennomføre reaksjonen i

et oppløsningsmiddel. Spesielt egnet er organiske oppløsnings-midler som eter og tert.-karboksamider, spesielt diglymo, dimetylformamid eller hexametylfosforsyre-tris-amid (HMPT).

Tiofenol- og fenolderivatene med formel XH omsettes i form av deres anioner, idet det spesielt har vist seg egnet alkalisaltene og her spesielt natrium- og kaliumsal-tene.

Omsetningen kan foregå i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Uten oppløsningsmiddel oppvarmer man f.eks. komponentene ved temperaturer på 100-200°C, fortrinnsvis li)0-l80°C. De således dannede produkter lar seg isolere på vanlig måte, eksempelvis ved oppløsning av smelteproduktene i et oppløsningsmiddel og etterfølgende utfelling ved tilsetning av vann eller et organisk ikke-oppløsningsmiddel.

Spesielt fordelaktig er imidlertid omsetningen med fenolater resp. tiofenolater i oppløsningsmidler ved temperaturer på 100-200°C, fortrinnsvis 120-l60°C. ! i'

Som oppløsningsmidler kommer det på tale organiske oppløsningsmidler, spesielt tertiære karboksamider, polyetere eller høytkokende oppløsningsmidler som HMPT eller tetrametylensulfon. Spesielt fordelaktig er omsetningen av estere med formel IV i tertiære karboksamider, som eksempelvis dimetylformamid eller dimetylacetamid. Alt etter valg av reaksjonstemperatur er omsetningen avsluttet etter 1-6 timer.

Isoleringen av sluttproduktene med formel V foregår som vanlig, eksempelvis kan man i første rekke fra-filtrere de uorganiske salter og deretter utfelle reaksjonsproduktet ved tilsetning av et ikke oppløsningsmiddel eller man kan innføre reaksjonsblandingen i vann eller is og isolere det utfelte reaksjonsprodukt.

Reduksjonen av nitrogruppen i benzosyrederivatene med formel V kan gjennomføres på forskjellige måter etter litteraturkjente forskrifter, f.eks. ved katalytisk hydrering.

Som katalysator anvendes fortrinnsvis Raney-nikkel. Man kan imidlertid også anvende de vanlige edelmetallkatalysa-torer som f.eks. palladium på kull eller platinoksyd.

Den katalytiske hydrering gjennomføres på i og for seg kjent måte (f.eks. Organikum, side 271 - 277, side 507 - 510). Reaksjonen foregår i et oppløsningsmiddel i nærvær av en katalysator.

Som oppløsningsmiddel tjener fortrinnsvis organiske oppløsningsmidler som f.eks. metanol eller etanol, eddikestere, dioksan eller andre polare oppløsningsmidler, spesielt amider som dimetylformamid, dimetylacetamid eller HMPT.

Man hydrerer ved værelsestemperatur og under normaltrykk eller ved forhøyet temperatur og forhøyet trykk, f.eks. 50°C og 100 atmosfærer i autoklaven.

3-acylaminobenzosyrederivatene med den generelle formel VIII er tilgjengelig etter forskjellige fremgangsmåter. Eksempelvis får man dem idet man omsetter aminoforbindelsene

VI med karboksylsyrederivater som er i stand til amiddannelse, som f.eks. karboksylsyreanhydrid eller karboksylsyrehalogenider på vanlig måte. Som "leaving group" L er i forbindelsene med den generelle formel VII f.eks. av spesiell betydning halogen, trialkylammonium, pyridinium eller gruppen O-Co-A. Poretrukkede forbindelser med formel VII er f.eks. smørsyreklorid, smørsyre-anhydrid, cyklopropan-karboksylsyreklorid, cyklobutankarboksylsyreklorid

Omsetningen med disse forbindelser foregår under betingelsene for den såkalte Schotten-Baumann-reaksjon. De lar seg lett forfølge tynnsjiktkromatografisk, da forbindelsene VI fluoriserer ved 366 m^u, mens forbindelsene VIII ikke fluori-

serer.

Som reduksjonsmiddel kommer det i betraktning forskjellige borhydrider som f.eks. diboran, eventuelt diboran i nærvær av Lewissyrer. De kan innføres i reaksjonsblandingen under tilsvarende beskyttelsesforholdsregler, som f.eks. an-

vendelse av nitrogen som inertgass. Det er enklere å oppta borhydrogenene, som f.eks. diboran i oppløsningsmiddel og å

anvende oppløsningen til reduksjon. Som oppløsningsmiddel egner det seg spesielt etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dietylenglykoldimetyleter.

Når man lar komplekse borhydrider innvirke i nærvær

av Lewissyrer får man for det meste ennu bedre utbytter.

De ved reduksjonsmetoden anvendte komplekse hydrider

av bor er alkaliboranater eller jordalkaliboranater, fortrinnsvis imidlertid natriumborhydrid.

Som Lewissyrer innen oppfinnelsens ramme gjelder spesielt aluminiumklorid, titantetraklorid og bortrifluorid og dets addukter, som eksempelvis bortrifluorideterat. Herved består den mulighet at ved omsetningen av bortrifluorideteratet kan det f.eks. med natriumborhydrid oppstå diboran in situ (sammenlign Fieser, Fieser: Reagent for Organic Synthesis,

John Wiley and Sons, Inc., New York, volum 1, side 199).

For oppnåelse av en spesiell omsetning og spesielt

rene sluttprodukter er det fordelaktig å ha Lewissyren sammen med forbindelsene med formel VIII og å innføre borhydrogenet eller det komplekse borhydrid.

Spesielt gunstig er det å anvende Lewissyren i overskudd og å anvende det komplekse borhydrid eller borhydrogenene i minst støkiometrisk mengde, referert til antall amidgrupper som skal reduseres.

Reduksjonen gjennomføres i et oppløsningsmiddel.

Som oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning etere

som tetrahydrofuran eller dietylenglykoldimetyleter (diglyme). Oppløsningsmidlet, hvori reduksjinen gjennomføres, kan være det

samme som det hvori borhydrogenet eventuelt er oppløst, kan imidlertid også avvike herifra.

Reduksjonen kan gjennomføres i et vidt temperatur-område. Reduksjonen kan gjennomføres kaldt, f.eks. ved -10°C ved værelsestemperatur eller litt forhøyet temperatur. Reduksjons-varigheten avhenger av de anvendte reaksjonskomponenter og den valgte temperatur.

En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i å ha benzosyrederivatene med formel VIII i et inert oppløsningsmiddel sammen med Lewissyren og å tilsette en oppløsning av borhydrogen eller det komplekse.borhydrid, eventuelt av en suspensjon av det komplekse borhydrid i det samme eller et annet oppløsningsmiddel ved 0°C og etteromrøre i kort tid. Det komplekse borhydrid kan også tilsettes direkte i fast form. Por å aksellerere omsetningen kan man gjennomføre reaksjonen, eventuelt også ved høyere temperatur, eller etter avslutning av tilsetningen av reduksjonsmidlet oppvarme omtrent 1 time inntil 50°C.

En annen utførelsesform består i å ha stoffer som skal reduseres sammen med det komplekse borhydrid og ved -10°C til værelsestemperatur å tilsette Lewissyren. -Som komplekst borhydrid kommer det spesielt til anvendelse natriumborhydridet. Reaksjonsforløpet kan kontrolleres ved hjelp av tynnsjiktkroma-tografi ved opptreden av den intense blå fluoressens (i området på 366 nm) av de dannede forbindelser med formel IX. Ved reduksjonen ifølge oppfinnelsen kan det eventuelt medreduseres i gruppe A tilstedeværende dobbeltbindinger.

Isoleringen av sluttproduktene kan foregå på forskjellige måter. En foretrukket opparbeidelsesmetode består i å befri oppløsningen av reaksjonsproduktet ved tilsetning av vann og mindre mengder syre for eventuelt ennu tilstedeværende reduksjonsmiddel og deretter å utfelle den dannede benzosyre-ester ved tilsetning av et ikke oppløsningsmiddel. Ved anvendelse av dietylenglykoldimetyleter egner det seg som ikke oppløs-ningsmiddel spesielt vann. De dannede benzosyreestere med formel IX utkrystalliserer for det meste omtrent kvantitativt.

5-sulfamylbenzosyren ifølge oppfinnelsen med

formel I (R=H) får man ved alkalisk hydrolyse av forbindelsene med den generelle formel IX, idet man oppvarmer forbindelsene med formel IX flere timer i natronlut eller kalilut på dampbad. Derved forsåpes såvel estrene som også beskyttelsesgruppen B samt avspaltes eventuelt tilstedeværende ytterligere beskyttelsesgrupper.

Man kan også direkte få 5-sulfamoylbenzosyre med formel I (R=H), idet man delvis inndamper reaksjonsblandingen etter ødeleggelse av overskytende reduksjonsmiddel. Det tilsettes base og oppvarmer i lengere tid. Som base tjener f.eks. natronlut. 5-sulfamylbenzosyren med formel I lar seg derved direkte isolere i form av deres salter. Ved surgjøring fåes de fri syrer.

Det er også mulig å innføre beskyttelsesgruppe

B i et senere reaksjonstrinn, f.eks. i forbindelser med formel

IV, V, VI eller V_II, hvori B da betyr 2 hydrogenatomer og på

denne måte komme til forbindelser med formel IX, hvori R' også

kan være erstattet med R.

Por fremstilling av den tilsvarende ester med formel I, hvori R betyr en alkylrest, forestret syrene på van-

lig måte, f.eks. som nevnt ovenfor.

De fri karboksylsyrer kan ved omsetning med tilsvarende baser som alkali, jordalkali- eller ammoniumhydrok-

syder eller -karbonater overføres i deres farmasøytisk tålbare salter.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det

seg fremstille et stort antall høyvirksomme farmasøytika,

spesielt Diuretica og Saluretica.

■ Eksempel 1

3- n- butylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamoyl- benzosyre

a) 4- klor- 5~ N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyre.

Til en oppløsning av 58,9 g (0,25 mol) 4-klor-5~

sulfamoylbenzosyre i 183 g (2,5 mol) dimetylformamid (DMF) tildryppes ved -10°C 90 ml (1,25 mol) tionylklorid. Deretter lar man oppløsningen kommen til værelsetemperatur og etteromrører 2 timer og heller på is, filtrerer utfellingen og vasker nøytralt med vann. Man får 4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyre (i meget godt utbytte)som krystaller av smp. 266-267°C.

b) 3- nitro- 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyre

Til 60 ml 20%-ig oleum tildryppes under isav-kjøling 42 ml rykende salpetersyre, deretter innfører man langsomt 34,9 g (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyre. Etter 8 timers omrøring ved 75°C avkjøles oppløsningen til værelsestemperatur, has på is og utfellingen vaskes nøytral med vann. Man får 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyre i krystaller av smp. 274-276°C.

c) 3- nitro- 4- klor- 5~ N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

50,4 g (0,15 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyre kokes under tilbakeløp i 1 time i en oppløsning av 150 ml tionylklorid, som inneholder 5 dråper DMF. Etter fjerning av overskytende tionylklorid i vakuum suspenderes det faste syreklorid i 200 ml metanol. Suspensjonen kokes \ time under tilbakeløp, avkjøles deretter og filtreres og vaskes med kald metanol.

Man får 3-nitro-4-klor-5~N,N-dimetylaminometylen-aminosulf onylbenzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 168 - l69°Cv Det kan også opptre en annen krystallmodifikasjon av smeltepunkt 155°C. d) 3-nitro-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester.

En oppløsning av 105 g (0,3 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimety1-aminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester og 47,5 g (0,36 = mol) kaliumfenolat i 600 ml DMP kokes 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling og filtrering av kaliumkloridet haes oppløsningen på is/vann og etteromrøres en time. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og tørkes.

Etter oppløsning av råproduktet i 900 ml aceton klargjøres med kull, inndampes til 500 ml og fortynnes med 1 liter metanol. Utfellingen filtreres etter 1 times omrøring ved 10°C og vaskes med kald metanol.

Man får 3-nitro-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-benzosyremety lester , som krystaller av smeltepunkt 191 - 193°C. e) 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester. 6l g (0,15 mol) 3-nitro-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester hydreres i d'i-metylformamid med Raneynikkel ved værelsestemperatur og normaltrykk i 8 timer. Etter filtrering av katalysatoren haes DMF-oppløsningen på is. Man får 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-aminometylenamino-sulfony1-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 255 - 256°C. f) 3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf ony 1- berizosyreme ty lester. 10 g 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester oppvarmes sammen med 2,6 ml pyridin i 100 ml absolutt dioksan til kokning. Hertil drypper man langsomt en oppløsning av 5,3 g smørsyreklorid i 50 ml absolutt aceton. Etter 1\ - 2 timer er reaksjonen avsluttet.

Man inndamper oppløsningen, opptar den gjenblivende olje med litt metanol og drypper blandingen under kraftig omrøring i isvann.

3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfo-nylbenzosyremetylester faller ut og frasuges.

Omkrystallisering fra Cl^OH/HgO, smeltepunkt 177 - 178°C.

g) 3-n-butylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. 10 g av den under f) fremstilte butyrylforbindelse suspenderes i 100 ml absolutt diglyme, 6 ml BF-^-eterat tilsettes og deretter tildryppes ved værelsestemperatur en oppløsning av 1,4 g NaBH^ i 50 ml absolutt diglyme. Man lar det etteromrøre ca. 1 time og.spalter overskytende reduksjonsmiddel ved tilsetning av litt vann, (skumming). Deretter filtreres og produktet utfelles ved tilsetning av ytterligere 200 ml vann, kaldt.

Den dannede 3_n-butylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyremetylester, som er forurenset med ca. 5% 3-n-butylamino-4-fenoksy-5- sulfamoyl-benzosvremetvl-ester, omkrystalliseres fra CH^OH. Smeltepunkt 111 - 112°C.

h) 3- n- butylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamoyl- benzosyre

Det under punkt g) dannede råprodukt oppvarmes

med 2 N NaOH til klar oppløsning under tilbakeløp. Deretter lar man det avkjøle og utfelle 3-n-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamoyl-benzosyre med 2 N HC1.

Omkrystallisering av etanol/vann, smeltepunkt 234 - 235°C. Eksempel 2. a) 3~(3'-klorpropionylamino)-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. 10 g 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfony1-benzosyremetylester oppvarmes til kokning sammen med 3,6 ml pyridin i 100 ml absolutt dioksan. Hertil drypper man en oppløsning av 7 g w-klorpropionsyreklorid i 50 ml absolutt aceton. Etter 4 timer inndampes oppløsningen, opptas med litt CHjOH og under omrøring dryppes i isvann. Den på denne måte utfelte 3-(3'-klorpropionylamino)-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-amino-metylenaminosulfony1-benzosyre-metylester omkrystalliseres fra CH-jOH/H^, smeltepunkt 190°C. b) 3"(3'-klorpropylamino)-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfony1- benzosyrem ety lester.

Samme fremgangsmåte som omta.lt under eksempel 1 g). Produktet omkrystalliseres fra CH^OH, smeltepunkt 150 - 151°C. Eksempel 3-

3- cyklopropylmetylamino- 4- fenoksy- 5- su lfamoyl- benzosyre

Man får 3-nitro-4-klor-5_N,N-dimetylaminometylen-aminosulf ony Ibenzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 168 - 169°Ct Det kan også opptre en annen krystallmodifikasjon av smeltepunkt 155°C. d) 3_nitro-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester.

En oppløsning av 105 g (0,3 mol) 3~nitro-4-klor-5-N,N-dimety1-aminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 47,5 g (0,36 = mol) kaliumfenolat i 600 ml DMP kokes 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling og filtrering av kaliumkloridet haes oppløsningen på is/vann og etteromrøres en time. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og tørkes.

Etter oppløsning av råproduktet i 900 ml aceton klargjøres med kull, inndampes til 500 ml og fortynnes med 1 liter metanol. Utfellingen filtreres etter 1 times omrøring ved 10°C og vaskes med kald metanol.

Man får 3~nitro-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester, som krystaller av smeltepunkt 191 - 193°C. e) 3-amino-4-fenoksy-5_N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetyles ter. 6l g (0,15 mol) 3-nitro-4-fenoksy-5~N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyremetylester hydreres i dimetylformamid med Raneynikkel ved værelsestemperatur og normaltrykk i 8 timer. Etter filtrering av katalysatoren haes DMF-oppløsningen på is. Man får 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-aminometylenamino-sulfony1-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 255 - 256°C. f) 3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. 10 g 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfony1-benzosyremetylester oppvarmes sammen med 2,6 ml pyridin i 100 ml absolutt dioksan til kokning. Hertil drypper man langsomt en oppløsning av 5,3 g smørsyreklorid i 50 ml absolutt aceton. Etter 1^-2 timer er reaksjonen avsluttet.

Man inndamper oppløsningen, opptar den gjenblivende olje med litt metanol og drypper blandingen under kraftig omrøring i isvann.

3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfo-nylbenzosyremetylester faller ut og frasuges.

Omkrystallisering fra CH-jOH/^O, smeltepunkt 177 - 178°C.

g) 3-n-butylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. 10 g av den under f) fremstilte butyrylforbindelse suspenderes- i 100 ml absolutt diglyme, 6 ml BF^-eterat tilsettes og deretter tildryppes ved værelsestemperatur en oppløsning av 1,4 g NaBH^ i 50 ml absolutt diglyme. Man lar det etteromrøre ca. 1 time og spalter overskytende reduksjonsmiddel ved tilsetning av litt vann, (skumming). Deretter filtreres og produktet utfelles ved tilsetning av ytterligere 200 ml vann, kaldt.

Den dannede 3~n-butylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyremetylester , som er forurenset med ca. 5% 3-n-butylamino-4-fenoksy-5- sulfamoyl-benzosvremetvi-ester, omkrystalliseres fra CH^OH. Smeltepunkt 111 - 112°C.

h) 3- n- butylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamoyl- benzosyre

Det under punkt g) dannede råprodukt oppvarmes

med 2.N NaOH til klar oppløsning under tilbakeløp. Deretter lar man det avkjøle og utfelle 3-n-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamoyl-benzosyre med 2 N HC1.

Omkrystallisering av etanol/vann, smeltepunkt 234 - 235°C Eksempel 2. a) 3-(3'-klorpropionylamino)-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. 10 g 3~amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulf ony1-benzosyremetylester oppvarmes til kokning sammen med 3,6 ml pyridin i 100 ml absolutt dioksan. Hertil drypper man en oppløsning av 7 g o)-klorpropionsyreklorid i 50 ml absolutt aceton. Etter 4 timer inndampes oppløsningen, opptas med litt CH^OH og under omrøring dryppes i isvann. Den på denne måte utfelte 3-(3'-klorpropionylamino)-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-amino-metylenaminosulfony1-benzosyre-metylester omkrystalliseres fra CH-jOH/H^, smeltepunkt 190°C. b) 3-(3<1->klorpropylamino)-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfony1- benzosyremety lester.

Samme fremgangsmåte som omtalt under eksempel 1 g). Produktet omkrystalliseres fra CH^OH, smeltepunkt 150 - 151°C. Eksempel 3-

3- cyklopropyImetylamino- 4- fenoksy- 5" su lfamoyl- benzosyre

a) 3-cyklopropankarboksamido-"<4>-fenoks<y>-5-N,N-dimet<y> lamino-metylenaminosulfony1- benzosyremetylester.

Til en kokende oppløsning av 19 g (0,05 mol) 3~ amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzd-syremetylester i 100 ml absolutt dioksan og 5 ml pyridin dryppes 9,2 ml (0,1 mol) cyklopropankarboksylsyreklorid i 100 ml absolutt aceton. Etter 2\ times oppvarmning under tilbakeløp av-kjøles, filtreres med kull og oppløsningen inndampes på rotasjonsfordamper. Det faste residuet vaskes omhyggelig med aceton og tørkes deretter. Smeltepunkt 220 - 222°C. b) 3-cyklopropylmetylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylamino-metylen- aminosulfonyl- benzosyremetylester.

23-g (0,052 mol) 3-cyklopropankarboksamido-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i en oppløsning av 250 ml absolutt diglyme og 15 ml BP^-eterat. Ved værelsestemperatur tildrypper man under hurtigomrøring en oppløsning av 3,5 g NaBH^ i 200 ml absolutt diglyme, omrører.3 timer ved værelsestemperatur, spalter overskytende natriumborhydrid med 20 ml vann og har oppløsningen på is. Etter henstand natten over kaldt frasuges, tørkes og omkrystalliseres fra iseddik. Krystaller av smeltepunkt 150 - 152°C.

c) 3- cyklopropylmetylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamoyl- benzosyre

Det under b) dannede produkt oppvarmes med 2 N NaOH

til klar oppløsning under tilbakeløp. Deretter lar man det av-kjøle og utfelle 3~cyklopropylmetylamino-4-fenoksy-5- sulfamoylbenzosyren med 2 N HC1. Omkrystallisering fra iseddik. Smeltepunkt 234°C.

Eksempel 4. 3- cyklopropylmetylamino- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- sulfamoyl- benzosyre a) 3-nitro-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

En oppløsning av 105 g (0,3 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 53 g (0,36 mol) kalium 4-metylfenolat i 600 ml DMF oppkokes 3 timer .. under tilbakeløp. Etter avkjøling og filtrering av kaliumkloridet haes oppløsningen på is/vann og etteromrøres 1 time. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og tørkes. Etter oppløsning av råproduktet i 900 ml aceton klargjøres med kull, inndampes til 500 ml og fortynnes med 1 liter metanol. Utfellingen filtreres etter 1 times omrøring ved 10°C og vaskes med kald metanol. Man får 3-nitro-4(4-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulf ony lbenzosyremetylester, som krystaller av smeltepunkt 196 - 198°C. b) 3-amino-4(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylen-a minosulfonyl- benzosyremetylester. En oppløsning av 80 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfony1-benzosyremetylester i 400 ml DMF hydreres med rundt 10 g Raneynikkel 8 timer ved 40°C og 50 atmosfærer. Etter filtrering av katalysatoren haes DMF-oppløsningen på is. Utfellingen suges fra, tørkes og omkrystalliseres fra metanol. Man får 3-amino-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 168 - 169°C. c) 3-cyklopropankarboksamido-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyretmetylester .

Til en kokende oppløsning av 49 g 3~amino-4-(4 '-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i 250 ml absolutt dioksan og 12,5 ml pyridin tildryppes en oppløsning av 26,1 g cyklopropankarboksylsyreklorid i 250 ml absolutt dioksan. Etter 1J time er reaksjonen avsluttet. Man inndamper oppløsningen og omkrystalliserer fra aceton eller metanol. Man får 3_cyklopropankarboksamido-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N7dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 201 - 203°C. d) 3-cyklopropylmetylamino-4(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. 65 g 3-cyklopropankarboksamido-4(4'-metylfenoksy)-5~N,N-dimety1-aminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i 600 ml absolutt diglyme, 40 ml BP^-eterat tilsettes og deretter tildryppes ved 0-5°C en oppløsning av 9*5 g NaBH^ i 500 ml absolutt diglyme. Man lar det omrøre i 4 timer ved 0°C og 2 timer ved værelsestemperatur, spalter deretter overskytende reduksjonsmiddel ved tilsetning av vann og utfeller produktet ved ytterligere tilsetning av 3 liter isvann. Den dannede 3~ cyklopropyImetylamino-4-(4'-metylfenoksy)-5_N,N-dimetylamino-' metylfenaminosulfonyl-benzosyremetylester, som er forurenset med ca. 5$ 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-metylfenoksy)-5-sulfamoyl-benzosyremetylester omkrystalliseres fra metanol, smeltepunkt 158 - 1590c. a) 3-cyklopropankarboksamido-4-fenoksy-5-N,N-dimetylamino-me ty lenaminos ul f onyl- benzosyremetylester.

Til en kokende oppløsning av 19 g (0,05 mol) 3-amino-4-fenoksy-5-NjN-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i 100 ml absolutt dioksan og 5 ml pyridin dryppes 9,2 ml (0,1 mol) cyklopropankarboksylsyreklorid i 100 ml absolutt aceton. Etter 2\ times oppvarmning under tilbakeløp av-kjøles, filtreres med kull og oppløsningen inndampes på rotasjonsfordamper. Det faste residuet vaskes omhyggelig med aceton og tørkes deretter. Smeltepunkt 220 - 222°C. b) 3-cyklopropylmetylamino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylamino-metylen- aminosulfonyl- benzosyremetylester.

23- g (0,052 mol) 3-cyklopropankarboksamido-4-fenoksy-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i en oppløsning av 250 ml absolutt diglyme og 15 ml BF^-eterat. Ved værelsestemperatur tildrypper man under hurtigomrøring en oppløsning av 3,5 g NaBH^ i 200 ml absolutt diglyme, omrører.3 timer ved værelsestemperatur, spalter overskytende natriumborhydrid med 20 ml vann og har oppløsningen på is. Etter henstand natten over kaldt frasuges, tørkes og omkrystalliseres fra iseddik. Krystaller av smeltepunkt 150 - 152°C.

c) 3- cyklopropylmetylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamoyl- benzosyre

Det under b) dannede produkt oppvarmes med 2 N NaOH

til klar oppløsning under tilbakeløp. Deretter lar man det av-kjøle og utfelle 3-cyklopropylmetylamino-4-fenoksy-5- sulfamoylbenzosyren med 2 N HC1. Omkrystallisering fra iseddik. Smeltepunkt 234°C.

Eksempel 4.

3- cyklopropylmetylamino- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- sulfamoyl- benzosyre a) 3~nitro-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

En oppløsning av 105 g (0,3 mol) 3.-nitro-4-klor-5_ N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 53 g (0,36 mol) kalium 4-metylfenolat i 600 ml DMF oppkokes 3 timer - under tilbakeløp. Etter avkjøling og filtrering av kaliumkloridet haes oppløsningen på is/vann og etteromrøres 1 time. Utfellingen filtreres, vaskes med vann og tørkes. Etter oppløsning av råproduktet i 900 ml aceton klargjøres med kull, inndampes til 500 ml og fortynnes med 1 liter metanol. Utfellingen filtreres etter 1 times omrøring ved 10°C og vaskes med kald metanol. Man får 3-nitro-4(4-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulf ony lbenzosyremetylester, som krystaller av smeltepunkt 196 - 198°C. b) 3-amino-4(4 '-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

En oppløsning av 80 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfony1-benzosyremetylester i 400 ml DMF hydreres med rundt 10 g Raneynikkel 8 timer ved 40°C og 50 atmosfærer. Etter filtrering av katalysatoren haes DMF-oppløsningen på is. Utfellingen suges fra, tørkes og omkrystalliseres fra metanol.. Man får 3-amino-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N~ dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 168 - l69°C. c) 3-cyklopropankarboksamido-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester .

Til en kokende oppløsning av 49 g 3-amino-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i 250 ml absolutt dioksan og 12,5 ml pyridin tildryppes en oppløsning av 26,1 g cyklopropankarboksylsyreklorid i 250 ml absolutt dioksan. Etter 1J time er reaksjonen avsluttet. Man inndamper oppløsningen og omkrystalliserer fra aceton eller metanol. Man får 3-cyklopropankarboksamido-4-(4<1->metylfenoksy)-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 201 - 203°C. d) 3-cyklopropylmetylamino-4(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester . 65 g 3-cyklopropankarboksamido-4(4'-metylfenoksy)-5~N,N-dimetyl-aminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i 600 ml absolutt diglyme, 40 ml BF^-eterat tilsettes og deretter tildryppes ved 0-5°C en oppløsning av 9,5 g NaBH^ i 500 ml absolutt diglyme. Man lar det omrøre i 4 timer ved 0°C og 2 timer ved værelsestemperatur, spalter deretter overskytende reduksjonsmiddel ved tilsetning av vann og utfeller produktet ved ytterligere tilsetning av 3 liter isvann. Den dannede 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-metylfenoksy)-5_N,N-dimetylamino-metylenaminosulf onyl-benzosyremetylester, som er forurenset med ca. 5% 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-metylfenoksy)-5-sulfamoyl-benzosyremetylester omkrystalliseres fra metanol, smeltepunkt 158 - 159<0>c. e) 3~cyklopropyImetylamino-4-(4-metylfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre.

Det under d) dannede produkt oppvarmes med 2 N

NaOH til klar oppløsning under tilbakeløp. Deretter lar man

det avkjøle og utfeller J-cyklopropylmetylamino-^-(^-metyl-fenoksy ) -5-sulf amoy lbenzosyre med 2 N HC1. Omkrystallisering fra iseddik, smeltepunkt 230 - 232°C.

Eksempel 5»

3~cyklopropyImetylamino-4-(4'-fluorfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre. a) 3-nitro-4-(4'-fluorfenoksy)-5_N,N-dimetylaminometylen-aminosulfonylbenzosyremetylester.

En oppløsning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 120 g natrium-4-fluorfenolat i 800 ml absolutt DMF omrøres 3-4 timer ved 120-130°C. Deretter drypper man den kalde oppløsning langsomt under kraftig omrøring i 4-5 liter isvann. Det utfelte produkt frasuges, vaskes godt med vann, digereres med aceton varmt og omkrystalliseres deretter av glykolmonometyleter. Lyse-gule krystaller av smeltepunkt 224 - 225°C. b) 3-amino-4-(4'-fluorfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyremetylester. 140 g av nitroforbindelsen (18a) oppløses i DMF og hydreres med- Raneynikkel ved 50°C og 50 atmosfærer i 8 timer. Deretter frasuges Raneynikkel og oppløsningen dryppes i isvann. Det utfelte stoff fraskilles og vaskes med CH^OH og deretter med eter. Det praktisk talt rene sboff kan omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Hvite krystaller av smeltepunkt 234 - 236°C. c) 3-cyklopropankarboksamido-4-(4'-fluorfenoksy)-5~N,N-dimety1-aminomety lenaminos ul f onyl- benzosyremetylester..

Til en kokende oppløsning av 20 g (0,05 mol) 3-amino-4-(4'-fluorfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i 100 ml absolutt dioksan og 5 ml pyridin tildryppes 9,2 ml (0,1 mol) cyklopropankarboksylsyreklorid i 100 ml absolutt aceton. Etter lg times oppvarmning under til-bakeløp . avkjøles til 0°C. 3-cyklopropankarboksamido-4-(4'-fluor-fenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyrernety1-ester utfeller krystallinsk, suges fra, vaskes i første rekke med noe kald aceton, deretter med kaldt vann og tørkes. Smelte-

punkt 201 - 202°C.

d) 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-fluorfenoksy)-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulfony1- benzosyremetylester.

Analogt eksempel 3b, omkrystallisering fra metanol.

Smeltepunkt 165 - 166°C.

e) 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-fluorfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre.

Det under punkt d) dannede produkt oppvarmes med

2 N NaOH til klar oppløsning under tilbakeløp. Man lar det av-kjøle, klargjøre med kull og utfeller 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-fluorfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre med 2 N HC1. Omkrystallisering fra metanol, smeltepunkt 228 - 229°C.

Eksempel 6.

3- cyklopropylmetylamino- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre.

a) 3-nitro-4-(4'-klorfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenamino-

j sulfonyl- benzosyremetylester.

En oppløsning av 164 g 3-nitro-4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 117 g kalii p-klorfenolat i 800 ml nydestillert DMF oppvarmes 2-3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen dryppes under kraftig om-røring i 4 ganger mengden is/H^O. Det derved utfelte produkt adskilles og utkokes med CH^OH/aceton. Smeltepunkt 227 - 228°C. b) 3-amino-4-(4'-klorfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

130 g av nitroforbindelsen (20a) hydreres i 1 liter DMF med Raneynikkel 9 timer ved 50 atmosfærer og 50°0. Oppløs-ningen inndampes etter frasugning av Raneynikkel og residuet utkokes med CH-^OH.

Hvitstoff av smeltepunkt 207 - 208°C.

c) 3-cyklopropankarboksamido-4-(4'-klorfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

Reaksjonen gjennomføres analogt eksempel 5c.

Smeltepunkt 195 - 196°C.

d) 3-cyklopropylmetylamino-4-(4<1->klorfenoksy)-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

Reaksjonen gjennomføres analogt eksempel 3b, omkrystallisering fra metanol. Smeltepunkt 186 - l87°C. e) 3-cyklopropyImetylamino-4-(4'-klorfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre.

Analogt eksempel 5e, omkrystallisering frå metanol,

smeltepunkt 247-248°C.

Eksempel 7.

3~cyklopropyImetylamino-4-(4•-benzyloksyfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre.

a) 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. 87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetyl-aminometylenamino-sulfonylbenzosyremetylester oppløses i 500 ml vannfri dimetylformamid og tilsettes 77,5 g (0,35 mol) natrium-4-benzyl-oksyfenolat. Under god omrøring oppvarmer man reaksjonsblandingen 3-4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling drypper man den uklare oppløsning i 3 liter is/vann. Den utfelte gule utfelling frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra metanol. Man får 94 g 3-nitro-4-(4<1->benzyloksy-fenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i gule krystaller av smeltepunkt 132°C. b) 3-amino-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5~N,N-dimetylaminornetylen-aminosulfony1- benzosyremetylester. 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyremetylester oppløses i 1,5 liter dimetylformamid og nitreres med Raneynikkel ved værelsestemperatur og normaltrykk i 6-7 timer. Deretter filtreres og den klare oppløsning dryppes i is/vann. Den utfelte 3-amino-4-(4'-benzyl-oksyf enoksy)-5~N,N-dimetylaminometylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester omkrystalliseres fra metanol. Man får ca. 70 g i hvite krystaller av smeltepunkt 170°C. c) Cyklopropankarboamido-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

Til en kokende oppløsning av 14,5 g (0,03 mol) 3-amino-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5~N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester i 150 ml absolutt dioksan og 3 ml pyridin tildryppes 5,5 ml cyklopropankarboksylsyreklorid i 50 ml absolutt aceton. Etter 6 timers oppvarmning under tilbakeløp avkjøles til 0°C. 3_cyklopropankarboksamido-4-(4'-benzyloksy-fenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyremetyl-ester faller ut, suges fra og vaskes"med aceton og eter. Smeltepunkt 210 - 211°C. d) 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre .

5,6 g av det under c) dannede produkt suspenderes i

en oppløsning av 50 ml absolutt diglyme og 4 ml BP^-eterat. Ved værelsestemperatur tildryppes under hurtig omrøring en oppløsning av 1 g NaBHjj i 50 ml absolutt diglyme. Det omrøres 2 timer ved 20°C og avkjøles deretter og kan haes på is. Råproduktet filtreres og oppvarmes med 2 N NaOH 1 time under tilbakeløp. Deretter avkjøles, klares med kull og 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-benzyloksyfenoksy)-5~sulfamoylbenzosyre utfelles med 2 N HC1. Omkrystallisering fra iseddik, smeltepunkt 235 - 236°C.

Eksempel 8.

3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-hydroksyfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre. 2 g 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-benzyloksy)-5-sulfamoylbenzosyre suspenderes i 50 ml H20, bringes i oppløsning med 5 ml 2 N NaOH og hydreres med Raneynikkel ved 50°C, 50 atmosfærer Hp i 4 timer. Etter filtrering av katalysatoren utfelles 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-hydroksyfenoksy)-5~sulfamoylbenzosyre med 2 N HC1. Utfellingen suges fra, vaskes godt med vann og tørkes. Smeltepunkt 265 - 266°C.

Eksempel 9.

3- cyklopropylmetylamino- 4-( 4'- nitrofenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre. a) 3-cyklopropankarboksamido-4-(4'-nitrofenoksy)-5-N,N-dimety1-aminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

I 30 ml rykende salpetersyre innføres ved -10°C til '[ -20°C porsjonsvis 5 g 3-cyklopropankarboksamido-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester. Man omrører 10 minutter, har oppløsningen på is. 3-cyklopropankarboksamido-4- (4'-nitrofenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester faller ut krystallinsk, suges fra og vaskes grundig med vann. Smeltepunkt 215 - 2l6°C. b) 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-nitrofenoksy)-5_N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

22 g (0,045 mol) 3-cyklopropankarboksamido-4-(4'-nitrofenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester suspenderes i en oppløsning av 150 ml absolutt diok-

! san med 12,8 ml BF^-eterat og oppvarmes ved 55-60°C. Ved denne

temperatur tildrypper man under hurtig omrøring en oppløsning av 3 g NaBH^ i 100 ml absolutt diglyme. Etter 1 times omrøring ved 50°C avkjøler man oppløsningen til 0°C, spalter overskytende NaBH/j med litt vann og har på is. 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-nitrofenoksy)~5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzo-

syremetylester, krystalliserer, frasuges og vaskes med vann, tørkes og utkokes med metanol. Smeltepunkt 233 - 235°C. c) 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-nitrofenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre. 17 g 3-cyklopropylmetylamino-4-(4<1->nitrofenoksy)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i 400 ml 1 N NaOH og omrøres 3 timer ved 95°C. Deretter lar man det avkjøle og utfeller 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-nitrofenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre med konsentrert HC1 (pH 1).

Omkrystallisering fra metanol ved inndampning ay oppløsningen. Smeltepunkt 230°C under spaltning.

Eksempel 10.

3~ cyklopropyImetylamino- 4-( 4'- aminofenoksy)~ 5~ sulfamoylbenzosyre. 3 g (0,0074 mol) 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-nitrofenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre hydreres i 50 ml metanol med 10% Pd/C ved 20°C og 10 atmosfærer H i 8 timer. Etter filtrering av katalysatoren inndampes den metanoliske oppløsning og 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-aminofenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre utfelles med eter. Smeltepunkt 175°C under spaltning. Eksempel 11.

3~ cyklopropyImetylamino- 4- fenyltio- 5- sulfamoylbenzosyre.

a) 3~nitro-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester.

En oppløsning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-klor-5,N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 108 g (0,66 mol) kaliumtiofenolat i 800 ml DMF kokes 2\ time under tilbakeløp. Oppløsningen haes på is, utfellingen frasuges, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra aceton.

Man får 3-nitro-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-benzosyremetylester. Krystaller av smeltepunkt 205 - 207°C. b) 3-amino-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester. 110 g (0,26 mol) 3-nitro-4-fenyltio-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyremetylester hydreres i 400 ml DMF med Raneynikkel ved 50°C og 100 atmosfærer i 8 timer. Etter filtrering av katalysatoren haes DMF-oppløsningen på is. Utfellingen suges fra, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra aceton. Man får 3-amino-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-benzosyremetylester. Krystaller av smeltepunkt 214 - 215°C. c) 3-cyklopropankarboksamido-4-fenyltio-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulf onyl- benzosyremetylester .

Til en kokende oppløsning av 22 g (0,056 mol) 3-amino-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester i 125 ml absolutt dioksan og 5,8 ml (0,11 mol) pyridin tildryppes 6,1 g (0,067 mol) cyklopropankarboksylsyreklorid i 125 ml absolutt aceton. Etter to timers oppvarmning under tilbakeløp avkjøles, filtreres med kull og inndampes på rotasjonsfordamper. Residuet omsuspenderes i aceton og filtreres. Råproduktet omkrystalliseres fra DMP/metanol.

Man får 3-cyklopropankarboksamido-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 245 - 247°C.

d) 3- cyklopropylmetylamino- 4- fenyltio- 5- sulfamoyl- benzosyre. 14,4 g (0,031 mol) 3_cyklopropankarboksamido-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminmetylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i en oppløsning av 55 ml absolutt diglyme og 8,1 ml BF,-eterat. Ved værelsestemperatur tildrypper man under

hurtigomrøring en oppløsning av 2,36 g (0,062 mol) NaBH^ i 55 ml absolutt diglyme, omrører 5 timer ved 20 - 30°C og heller på is. Råproduktet filtreres og omkrystalliseres fra metanol.

8,8 g av den reduserte forbindelse kokes med 70 ml 2 N NaOH under tilbakeløp inntil det dannes en klar oppløsning.

Deretter lar man det avkjøle og utfeller 3-cyklopropylmetylamino-4-fenyltio-5-sulfamoyl-benzosyre med 2 N HC1. Ved omkrystallisering fra metanol/vann (3:1) får man krystaller av smeltepunkt 214 - 215°C

E ksempel 12.

3- cyklobutylamino- 4- fenyltio- 5- sulfamoylbenzosyre.

a) 3-cyklobutankarboksamido-4-fenyltio-5-N,N-dimetylamino- m etylenaminosulfonyl- benzosyremetylester. Til en kokende oppløsning av 23,6 g (0,06 mol) 3- amino-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre-metylester i 150 ml dioksan og 7,5 ml pyridin tildryppes 12,7 ml (0,12 mol) cyklobutankarboksylsyreklorid i 150 ml abso lutt aceton. Etter 1 times oppvarmning under tilbakeløp inndampes på rotasjonsfordamper og residuet suspenderes i 500 ml aceton, filtreres og vaskes med aceton. Man får 3-cyklobutankar- boksamido-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyre. Smeltepunkt 230 - 232°C. b) 3~cyklobutyImetylamino-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester . 28 g (0,062 mol) 3-cyklobutankarboksamido-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i en oppløsning av 280 ml absolutt diglyme og 16,5 ml BFj-eterat. Ved værelsestemperatur tildrypper man under hurtig omrøring en oppløsning av 5,5 g NaBH^ i 250 ml diglyme, omrører en halv time ved 40-50°C, avkjøler, spalter overskytende NaBH^ med litt vann og har oppløsningen på is. Etter henstand natten over frasuges utfellingen, tørkes og omkrystalliseres fra metanol/vann. Man får 3-cyklobutylmetyl-amino-4-fenyltio-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester . Krystaller av smeltepunkt 193 - 195°C.

c) 3~ cyklobutylamino- 4- fenyltio- 5- sulfamoylbenzosyre.

5 g 3-cyklobutylmetylamino-4-fenyltio-5-N,N-di-mety laminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester suspenderes i 100 ml 1 N NaOH og hydrolyseres ved 95 - 100°C 1J time. Deretter klares med aktivkull, avkjøles og surgjøres med konsentrert HC1 (pH 2).

3-cyklobutyImetylamino-4-fenyltio-5-sulfamoylbenzosyre faller ut, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra iseddik. Krystaller av smeltepunkt 227 - 228°C.

Eksempel 13.

3-cyklopropylamino-4-N-metylpiperazino-5-sulfamoylbenzosyre ( HCl- salt).

a) 3-nitro-4-N-metylpiperazino-5_N,N-dimetylaminometylenamino-sulfony1- benzosyremetylester . 34,9 g (0,1 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulf onyl-benzosyremetylester, 11 g = 12,22 ml (0,11 mol) N-metylpiperazin, 11,1 g = 15,2 ml (0,11 mol) trietylamin i 150 ml DMF oppvarmes 2\ time ved 85°C. Etter avkjøling haes på ca. 1 liter isvann, utfellingen frasuges, vaskes med vann, tørker og omkrystalliseres fra eddikester. Man får 3~nitro-4-N-metylpiperazino-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 181 - 182°C. b) 3-amino-4-N-metylpiperazino-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester.

82,6 g (0,2 mol) 3_nitro-4-N-metylpiperazino-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester hydreres i 750 ml DMF med Raneynikkel ved 50°C og 100 atmosfærer i 12 timer.

Etter filtrering fra katalysatoren haes DMF-oppløsningen på is.

Etter omkrystallisering fra metanol får man 3-amino-4-N-mety1-piperazino-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester, krystaller av smeltepunkt 208 - 209°C. c) 3~cyklopropankarboksamido-4-N-metylpiperazino-5-N,N-dimety1-aminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

Analogt eksempel 3a, omkrystallisering fra vann, smeltepunkt 155 - 157°C. d) 3-cyklopropylmetylamino-4-N-metylpiperazino-5-N,N-dimetyl-aminornetylenaminosulfonyl- benzosyremetylester.

16 g'(0,035 mol) 3-cyklopropankarboksamido-'t-N-metylpiperazino-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfony1-benzosyremetylester suspenderes i en oppløsning av 100 ml absolutt ! diglyme og 18,5 ml BF^-eterat. Ved værelsestemperatur tildrypper man under hurtig omrøring en oppløsning på 2,7 g NaBH^ i 100 ml

absolutt diglyme, omrører i 3 timer ved 55°C, avkjøler, spalter

<!> det overskytende NaBH^ med noe vann og har oppløsningen på is. Råproduktet filtreres og omkrystalliseres fra metanol. Man får 3-cyklopropylmetylamino-4-N-metylpiperazino-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester; krystaller av smeltepunkt 194°C. e) 3-cyklopropyImetylamino-4-N-metylpiperazino-5-sulfamoylbenzosyre ( HCl- salt).

5 g 3-cyklopropylmetylamino-4-N-metylpiperazino-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester oppvarmes i 40 ml 2 N NaOH i 2 timer under tilbakeløp. Deretter lar man det avkjøle, klarer med kull og utfeller 3-cyklopropyl-mety lamino-4-N-metylpiperazin-5-sulfamoylbenzosyre med konsen-

! trert saltsyre (pH 3). Man dekanterer moderluten og utrører residuet med aceton. Smeltepunkt 280°C under spaltning.

Eksempel 14.

3- nitro- 4- klor- N, N- dimetylaminometylenaminosulfony1- benzosyre. Til 60 ml 20%- ig oleum tildryppes under isavkjøling

i 42 ml rykende salpetersyre. Man oppvarmer oppløsningen til 90°C

og innfører deretter langsomt 34,9 g (0,12 mol) 4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyre. Temperaturen stiger under innføringen til 100°C. Etter 3 timers omrøring ved 90°C avkjøles til værelsestemperatur, haes på is og utfellingen vaskes

nøytral. Man får 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre i krystaller av smeltepunkt 274 - 276°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av diuretisk virksomme sulfamoylbenzosyrer med den generelle formel I:

   hvori A betyr rettlinjede alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en karbocyklisk ring med 3-5 karbonatomer,.X betyr gruppene OR<2 >2 • ?

   eller SR , idet R betyr fenyl som eventuelt er substituert med metyl, fluor, klor, benzyloksy, hydroksy, nitro eller amino, eller X betyr N-mety1-piperazin og R betyr hydrogen eller en " alkylrest med 1-6 karbonatomer, karakterisert ved at sulfamoylbenzosyrederivater med den generelle formel III

   hvori Y betyr et halogenatom, R har ovennevnte betydning og B betyr en beskyttelsesgruppe med den generelle formel

   li c f.

   hvori R , R-3 og R betyr like eller forskjellige lavere alkylgrupper, idet R også kan bety hydrogen og/eller hver gang to av substituentene R^, R^ eller R^ også kan være forbundet cyklisk med hverandre, nitreres, og de dannede forbindelser med formel IV

   hvis R betyr hydrogen, forestres og de dannede forbindelser med formel IV, hvori B og Y har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel XH, hvori X har ovennevnte betydning og den dannede forbindelse med formel V

   hvori R' betyr en alkyl-rest med inntil 6 C-atomer og B og X har ovennevnte betydning, reduseres, og de således dannede forbindelser med den generelle formel VI

   hvori B, X og R' har ovennevnte betydning omsettes med forbindelser med den generelle formel VII

   hvori resten A har den angitte betydning og L betyr en "leaving-group", de dannede forbindelser med den generelle formel VIII hvori restene A, B, R' og X har ovennevnte betydning, reduseres ved hjelp av borhydrogen eventuelt i nærvær av Lewis-syrer eller ved komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer og de dannede forbindelser med den generelle formel IX

   hvori A, B, X og R<1> har ovennevnte betydning, hydrolyseres til forbindelser med formel I, hvori R betyr et hydrogenatom og eventuelt forestres de dannede syrer på vanlig måte.