CN116041228B - 一种布美他尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，涉及一种布美他尼(2‑磺酰胺基‑4‑苯氧基‑5‑正丁胺基苯甲酸)的合成方法。以3.5‑二硝基‑4‑氯苯甲酸甲酯为原料经过硝基还原、选择性酰胺化、重氮化磺酰氯化、酰胺化、羰基还原、水解、合成最终产品布美他尼，与其他路线相比本发明各步反应所用原料价格低廉、操作简单、反应步骤少、收率较高，操作过程中避免使用产生大量三废的氯磺酸、硫酸硝酸混酸，安全性高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种布美他尼(2-磺酰胺基-4-苯氧基-5- 正丁胺基苯甲酸)的合成方法。
技术背景
布美他尼，化学名为2-磺酰胺基-4-苯氧基-5-正丁胺基苯甲酸，为间位氨基苯磺酰胺衍生物，是七十年代丹麦发明的一种起效迅速、作用短暂的强效利尿药。
已有的布美他尼合成路线，大致有如下几种：
专利US3088873、US3985777、DE1966878以对氯苯甲酸为原料进行氯磺化反应、硝化反应、酰胺化反应、醚化反应、硝基还原、氨化反应制备出布美他尼。由于硝化反应时需要在高温85℃下进行，磺酰氯会发生水解反应，该步反应收率较低(文献收率大约60％左右)。在用氨水与氯磺化产物酰胺化过程中，也存在磺酰氯水解反应，考察了浓氨水、氨气，乙腈溶液作为反应介质，收率均不令人满意(文献收率大约50％左右)。此外，在醚化反应时选择性不高，且反应时间较长，大约需要16小时，致使收率偏低。文献报道最后一步氨化反应在正丁醇溶液中硫酸催化氨化，需要60h 才能反应完毕，因此该路线不适合工业化生产。
专利CA1082191以3-磺酰胺基-4-氯-苯甲酸为原料在氯化亚砜中与 DMF反应保护磺酰胺、经过硝化反应、醚化反应、硝基还原、酰胺化反应、硼氢化钠还原酰胺、水解脱去保护基制备出目标产物。反应路线中原料3- 磺酰胺基-4-氯-苯甲酸价格昂贵且不易得到，硝酸化反应属于重点监管的危险工艺，具有潜在爆炸风险，因此该路线也不适合工业化生产。
专利DK134780、CN86108913以3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料，经过醚化、硝基选择还原，重氮化酰氯化、酰胺化、酯化、还原、丁胺化、水解制备出目标产物，该路线起始原料3,5-二硝基-4-氯苯甲酸价格便宜，避免了硝化潜在的风险。硝基的选择性还原是该路线的难点和关键所在，选择性还原工艺中，保险粉在吡啶体系中进行还原，选择性低收率较低，多数是双还原产物，此外保险粉还原不具备工业化价值，因此该路线不适合工业化生产。
鉴于以上合成工艺存在的弊端，制备布美他尼的清洁、安全工艺依然是本领域技术人员所关注的课题。
发明内容
本发明目的在于提供一种布美他尼(2-磺酰胺基-4-苯氧基-5-正丁胺基苯甲酸)的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种布美他尼的制备方法，反应式为
1)式Ⅵ所示化合物3.5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂催化，在氢源存在下加氢将硝基还原，制备式Ⅴ所示化合物3.5-二氨基-4- 苯氧基苯甲酸甲酯；
2)将上述获得式Ⅴ所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂进行选择性酰胺化，制备出式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
3)将上述获得式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯经过重氮化反应，所得重氮盐与含二氧化硫溶液在催化剂作用下反应制备出式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
4)将上述所得式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯在溶剂中与氨发生磺酰胺化反应制备出式Ⅱ所示化合物3-磺酰胺基 -4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
5)以金属硼氢化物的复配物为还原剂，在溶剂存在下还原式Ⅱ所示化合物中的羰基，制备出式Ⅰ所示化合物3-丁胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸，即布美他尼。
所述步骤1)中式Ⅵ所示化合物3.5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂，在氢源存在下，反应压力为1—10Mpa，反应温度为 20—100℃，反应时间为1—6小时下进行催化加氢将硝基还原，制备式Ⅴ所示化合物3.5-二氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯；其中，溶剂用量相对于式Ⅵ所示化合物质量比为1:1—100；催化剂的用量与式Ⅵ所示化合物的质量比为1:10—10000，优选1:100—1000；体系在氢源存在下进行，正常加氢反应时氢气钢瓶相连接，氢气过量，反应终点为压力表不再变化为止。
步骤1)中溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、二氯乙烷、二氧六环中的一种或几种；
所述的催化剂选自钯、铂、镍、钌中的一种或几种；或以钯、铂、镍、钌中的一种或几种为活性组分的载体型催化剂；
所述氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯。
所述步骤2)将上述获得式Ⅴ所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂，在-20—45℃，优选-5—25℃进行选择性酰胺化，反应时间为1—25小时，优选 10-15小时，制备出式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
所述酰胺化试剂与Ⅴ所示化合物的摩尔比为1—1.1:1，优选1.05：1，溶剂与Ⅴ所示化合物的质量比为1-50:1。
所述步骤2)中酰胺化试剂丁酸酐或丁酰氯；溶剂为非质子惰性溶剂。
所述步骤3)将上述获得式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯在-20—10℃，优选-5—0℃，经重氮化试剂进行重氮化反应 0.5—5小时，优选0.5-1小时，所得重氮盐与含二氧化硫溶液在催化剂作用下，于-10—45℃(优选-5—25℃)反应5-30小时(优选10—15小时)制备出式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
其中，重氮化试剂与Ⅳ所示化合物的摩尔比为1:1；催化剂用量为Ⅳ所示化合物质量的0.01％—10％，优选0.1％—1％；含二氧化硫溶液中二氧化硫的用量与Ⅳ所示化合物的摩尔比为20—1:1，优选10—1:1。
所述重氮化试剂选自于亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯中一种或几种；所述催化剂选自于铜盐；如：氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化亚铜、碘化铜、硫酸铜或其混合物；
所述含二氧化硫溶液是二氧化硫溶解在溶剂中形成的溶液，溶剂选自 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、水中的一种或几种。
所述步骤4)将上述所得式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯在溶剂中与氨在-10—25℃下(优选-5—5℃)发生磺酰胺化反应0.5-5小时(优选0.5—3小时)制备出式Ⅱ所示化合物3-磺酰胺基-4- 苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
所述，氨的用量与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为10—1：1(优选5—2： 1)，溶剂用量与式Ⅲ所示化合物的质量比为20—5：1(优选10—5：1)。
所述氨选自氨水、氨气、液氨或氨的有机溶液；所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲苯中的一种或几种。
所述步骤5)以金属硼氢化物的复配物为还原剂，在溶剂存在下于 -10—100℃，反应1—24小时还原式Ⅱ所示化合物中的羰基，制备出式Ⅰ所示化合物3-丁胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸；
所述溶剂用量相对于式Ⅱ所示化合物的质量比为1—10：1；所述金属硼氢化物的复配物为金属硼氢化物与复配物按摩尔比为1:1—5混合，复配物为碘、酸或甲醇；金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物用量相对于式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1—3：1。
所述溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物；所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸。
本发明所具有的优点：
本发明制备方法以3.5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯为原料经硝基还原、选择性酰胺化、重氮化磺酰氯化、酰胺化、羰基还原、水解合成最终产品布美他尼，该方法适合工业化生产；具体的说：
1.与其他路线相比路线各步反应所用原料价格低廉、操作简单、反应步骤少、收率较高，其反应操作过程中避免使用产生大量三废的氯磺酸、硫酸硝酸混酸，安全性高，有利于工业化生产。
2.本发明采用清洁的还原剂催化加氢工艺将双硝基全部还原后，选择性保护进而达到反应操作简单、提高收率的目的。
具体实施方式
以下具体实例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例中所用原料均可购得。
本发明与其他路线相比本发明各步反应所用原料价格低廉、操作简单、反应步骤少、收率较高，操作过程中避免使用产生大量三废的氯磺酸、硫酸硝酸混酸，安全性高，适合工业化生产。
实施例1制备利尿药物布美他尼(Ⅰ)的反应式：
1)中间体3.5-二氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)的合成
向2L高压釜中加入3.5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯(Ⅵ)134g (0.412mol)，甲醇1000ml，市售5％钯碳催化剂1.34g(钯的有效含量为5％)，用氮气置换高压釜内空气三次，通入氢气置换高压釜中氮气，开启搅拌器，于50-70℃，3-4Mpa下加氢反应4小时，取样液相色谱分析原料消失，此时即为反应终点，过滤、滤液脱溶，得到中间体3.5-二氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)米白色固体99g，含量98.9％，收率89.93％。质谱分析，EI-MS m/z[M+H]289.10。
2)中间体3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅳ)
向上述获得产物3.5-二氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯99g(0.383mol)中加入二氯甲烷1000ml，搅拌使之溶解，并用冰水浴降温到10℃以下，用恒压滴液漏斗滴加丁酰氯44.52g(0.42mol)，滴加过程没有放热现象，20min内滴加完毕，滴加完毕冰水浴下保温反应2h，撤去冰水浴自然升温到15-25℃反应过夜，大约反应12h。液相色谱分析原料消失即为反应终点，蒸馏出 500ml溶剂于0℃放置12小时析出晶体，过滤、滤饼于80℃烘干重得中间体3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅳ)104g，收率73.5％，纯度 96.98％。
质谱分析，EI-MS m/z[M+H]329.14
3)中间体3-丁酰胺基-4-苯氧基-5-磺酰氯苯甲酸甲酯(Ⅲ)的制备
向上述获得产物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯104g (0.276mol)中加入甲苯1000ml，浓度为36％的浓盐酸55.2g(0.552mol)搅拌均匀物料溶解，冰浴使反应体系温度降低到-5-0℃，用恒压滴液漏斗滴加浓度为20％的亚硝酸钠溶液95g(0.276mol)，滴加过程有放热现象，控制温度不超过0℃，溶液中物料变为棕黄色，滴加时间30min，滴加完毕保温反应2h，获得重氮液。
在另外一个2000ml四口烧瓶中加入氯化亚铜9.1g、去离子水300ml，降温到0-5℃，向反应瓶中加入二氧化硫35.32g(0.552mol)，于室温下搅拌 30min，溶液中氯化亚铜溶解，溶液澄清透明。
将重氮液缓慢加入到上述获得含有二氧化硫和氯化亚铜澄清透明溶液的2000ml烧瓶中，加入过程有轻微放热现象，同时有气体放出，30-40min 重氮液加入完毕，于室温15-20℃反应3h，取样分析磺酰氯产物含量85-90％即为反应终点，将反应液倒入2000ml分液漏斗中，分出有机相于45-50℃减压脱溶，得到棕黄色粘稠状固体，加入500ml水打浆，过滤后得到棕黄色固体。于40℃以下干燥得到97.15g中间体3-丁酰胺基-4-苯氧基-5-磺酰氯苯甲酸甲酯(Ⅲ)粗品，纯度93.52％，收率85.6％。质谱分析，EI-MS m/z[M+H]412.05。
4)中间体3-丁酰胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅱ)的制备
向1000ml四口瓶中加入甲苯250g、浓度为28％的氨水250g，开启搅，同时用冰水浴降温到0-5℃。将上述获得3-丁酰胺基-4-苯氧基-5-磺酰氯苯甲酸甲酯97.15g(0.236mol)分批加入到反应烧瓶中，加料时间30min，并控制反应温度不超过10℃。加料完毕于10℃下搅拌反应2h，取样液相色谱分析无原料剩余。直接过滤，滤饼分别用50ml甲苯洗涤，100g水洗涤，并于80-85℃烘干，得到土黄色固体粉末中间体3-丁酰胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅱ)78.2g，收率85.03％，纯度97.38％。质谱分析，EI-MS m/z[M+H]393.10。
5)中间体3-丁胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯(Ⅰ)的制备
在氮气保护下向2000ml四口瓶中加入乙二醇二甲醚1000ml，开启搅，用冰盐浴降温到-5—0℃，加入硼氢化钠14.5g(0.381)，然后缓慢加入三氟乙酸15.21g，有气体放出，并伴随升温现象，滴加完毕保温搅拌30min。将上述获得3-丁酰胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯75g(0.185mol)分批加入到反应烧瓶中，加料时间30min，加料过程中有升温现象，同时有气体放出。加入完毕后升温到60℃反应3h，取样液相色谱检测，无原料剩余即为反应终点。降温到-5—0℃，向反应体系滴加100ml饱和食盐水，过滤出不溶物，分出有机相，水相用乙二醇二甲醚100ml萃取，合并有机相。将有机相加入到2000ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠17.76g(0.444mol)，水 800g，开启搅拌加热升温80-85℃反应4h，反应液全部溶解。用分液漏斗热分相，水相加入到2000ml四口烧瓶中，搅拌加热到80-85℃，将72g浓度2N盐酸滴加到溶液中调节溶液pH＝2-2.5，当溶液pH小于7时有白色固体析出，降温到室温过滤，滤饼于85℃烘干得48.50g布美他尼纯品，收率 71.22％，HPLC分析含量99.8％，单杂质小于0.1％。
EI-MS m/z[M+H]365.11。
Claims (10)
1.一种布美他尼的合成方法，其特征在于：反应式为
；
1）式Ⅵ所示化合物3,5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂催化，在氢源存在下加氢将硝基还原，制备式Ⅴ所示化合物3,5-二氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯；
2）将上述获得式Ⅴ所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂进行选择性酰胺化，制备出式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
3）将上述获得式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯经过重氮化反应，所得重氮盐与含二氧化硫溶液在催化剂作用下反应制备出式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
4）将上述所得式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯在溶剂中与氨发生磺酰胺化反应制备出式Ⅱ所示化合物3-磺酰胺基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
5）以金属硼氢化物的复配物为还原剂，在溶剂存在下还原式Ⅱ所示化合物中的羰基，再经水解制备出式Ⅰ所示化合物3-丁胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸，即布美他尼。
2.按权利要求1所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中式Ⅵ所示化合物3,5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸甲酯在溶剂中利用催化剂，在氢源存在下，反应压力为1—10Mpa，反应温度为20-100℃，反应时间为1-6小时下进行催化加氢将硝基还原，制备式Ⅴ所示化合物3,5-二氨基-4-苯氧基苯甲酸甲酯；其中，
溶剂用量相对于式Ⅵ所示化合物质量比为1:1-100；催化剂的用量与式Ⅵ所示化合物的质量比为1:10-10000。
3.按权利要求2所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：
步骤1）中溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、二氯乙烷、二氧六环中的一种或几种；
所述的催化剂选自钯、铂、镍、钌中的一种或几种；或以钯、铂、镍、钌中的一种或几种为活性组分的载体型催化剂；
所述氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯。
4.按权利要求1所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤2）将上述获得式Ⅴ所示化合物在溶剂中利用酰胺化试剂，在-20-45℃进行选择性酰胺化，反应时间为1-25小时，制备出式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
所述酰胺化试剂与式Ⅴ所示化合物的摩尔比为1-1.1:1，溶剂与式Ⅴ所示化合物的质量比为1-50:1。
5.按权利要求4所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中酰胺化试剂丁酸酐或丁酰氯；溶剂为非质子惰性溶剂。
6.按权利要求1所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤3）将上述获得式Ⅳ所示化合物3-氨基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯在-20-10℃经重氮化试剂进行重氮化反应0.5-5小时，所得重氮盐与含二氧化硫溶液在催化剂作用下，于-10-45℃反应5-30小时制备出式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
其中，重氮化试剂与式Ⅳ所示化合物的摩尔比为1:1；催化剂用量为式Ⅳ所示化合物质量的0.01%-10%；含二氧化硫溶液中二氧化硫的用量与式Ⅳ所示化合物的摩尔比为20-1:1。
7.按权利要求6所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述重氮化试剂选自于亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯中一种或几种；所述催化剂选自于铜盐；所述含二氧化硫溶液是二氧化硫溶解在溶剂中形成的溶液，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、水中的一种或几种。
8.按权利要求1所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤4）将上述所得式Ⅲ所示化合物3-磺酰氯基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯在溶剂中与氨在-10-25℃下发生磺酰胺化反应0.5-5小时制备出式Ⅱ所示化合物3-磺酰胺基-4-苯氧基-5-丁酰胺基苯甲酸甲酯；
所述，氨的用量与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为10-1：1，溶剂用量与式Ⅲ所示化合物的质量比为20-5：1。
9.按权利要求4所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤5）以金属硼氢化物的复配物为还原剂，在溶剂存在下于-10-100℃，反应1-24小时还原式Ⅱ所示化合物中的羰基，再经水解制备出式Ⅰ所示化合物3-丁胺基-4-苯氧基-5-磺酰胺苯甲酸；
所述溶剂用量相对于式Ⅱ所示化合物的质量比为1-10：1；所述金属硼氢化物的复配物为金属硼氢化物与复配物按摩尔比为1:1-5混合，复配物为碘、酸或甲醇；金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物用量相对于式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1-3：1。
10.按权利要求9所述的布美他尼的合成方法，其特征在于：所述步骤5）中溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物；所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸。
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