CN86108913A - 利尿药物丁尿胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
丁尿胺(Bumetanide)即3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸,是一种强效袢利尿药。本发明从3,5-二硝基-4-氯苯甲酸开始,经苯氧基化、二硝基部分还原、氯磺化与氨解而得到关键中间体3-硝基-5-磺酰氨基-4-苯氧基苯甲酸,后者经硝基还原后以钠硼氢(或钾硼氢)-丁酸试剂一步完成丁基化而得到丁尿胺。本法总收率高,以对氯苯甲酸计算达12~14%;原料价廉易得,工艺简便安全,产品质量较好,适用于工业化生产。
Description
本发明属于利尿药物的生产工艺。
丁尿胺(Bumetaniue),化学名为3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅰ),系间位氨苯磺胺的衍生物,是七十年代丹麦Leo药厂Feit、P.W.等发明的一种起效迅速、作用短暂的强效袢利尿药。丁尿胺的利尿作用强度按重量计为常用的袢利尿药速尿(Furosemide)的40-60倍。某些对速尿无效的肾病患者,丁尿胺有效。
已有的丁尿胺合成路线,根据文献报导,大致有三条,其关键的丁基化一步有五种方法。路线Ⅰ是以对氯苯甲酸为原料,经氯磺化、硝化、氨解、苯氧基化,得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸,然后再进行丁基化而成。丁基化方法有三种:(1)经Pd-C催化氢化、与丁醇加成、再用碱水解去1位丁基得丁尿胺;(2)经Pd-C催化氢化、与丁醛加成(us3933906)、四氢硼钠还原得丁尿胺;(3)在醋酸、对甲基苯磺酸和丁醛的存在下,经Pd-C催化氢化一步而得(SPan.450444)。这条路线总收率低、高温氯磺化及大大过量的氯磺酸的冰解操作不安全、污染严重;硝化反应必须用高纯度浓硫酸;丁基化(1)和(2)均需两步反应,且方法(1)还须用核磁共振仪检测反应终点,方法(3)虽可从中间体一步得到丁尿胺,但要用昂贵的Pd-C(钯-碳)催化氢化,氢化设备要求也较高。路线Ⅱ是从对氯苯甲酸开始,经氯磺化、氨解、与与N-二甲基甲酰胺加成、硝化、氯置换、醇解、苯氧基化和氢化八步反应得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸甲酯,再经与丁酰氯酰化(DE2345229)、四氢硼钠还原,最后用碱对1位甲酸甲酯水解,得丁尿胺。该路线与路线Ⅰ接近,但更繁琐,丁基化也需要两步。路线Ⅲ与Ⅰ、Ⅱ不同,在对氯苯甲酸二硝化之后进行苯氧基化反应,提高了收率,但其后是先进行3位丁基化,然后再进行5位磺酰化而成,前后反应有9步之多,尤其是丁基化,须分二步,反应60小时才能完成(GB1317941)。因此,现有的丁尿胺合成路线和丁基化方法用于工业生产均不满意。
本发明提供了一条新的丁尿胺合成路线和一个新的丁基化方法。
本发明以3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为原料,经六步反应得到丁尿胺,具体路线如下式所示:
(1)3,5-二硝基-4-氯苯甲酸(Ⅱ)与苯酚在弱碱性介质中反应,得到3,5-二硝基-4-苯氧苯甲酸(Ⅲ)。弱碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐,其中以碳酸氢钠为佳。
(2)Ⅲ与还原剂在弱碱性介质中反应,得到5-氨基-3-硝基-4-苯氧基苯甲酸(Ⅳ)。弱碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐,也可以是氨水或有机碱,其中以碳酸氢钠与氨水为佳;还原剂是保险粉。
(3)Ⅳ与亚硝酸钠在盐酸溶液中于4℃以下反应,得到重氮盐,后者与二氧化硫-醋酸溶液在氯化铜催化下得到3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸(Ⅴ)。
(4)Ⅴ在氨水中氨解得到3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅵ)。
(5)Ⅵ与还原剂在弱碱性介质中反应,得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅶ)。碱性介质可以是碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐,也可以是氨水或有机碱,其中以氨水与碳酸钠为佳;还原剂是保险粉。
(6)在干燥的有机溶剂如苯或甲苯中,Ⅶ与丁酸在碱金属硼氢化物如钠硼氢或钾硼氢的存在下,加热反应得到丁尿胺,其反应温度以80~85℃为佳。
本发明与已有的合成方法相比,线路短、收率高,以对氯苯甲酸计算,总收率达12-14%,而线路Ⅰ的总收率仅有3.8%。本发明用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料,割除了腐蚀性强的氯磺酸在高温下反应,而用二氧化硫-醋酸在低温下反应,避免了严重污染;用工业浓硫酸代替高纯度浓硫酸;避免使用贵金属化合物氯化钯为催化剂进行催化氢化,而代之以在弱碱性溶液中用保险粉还原。尤其是本发明中的丁基化方法,工艺简单,一步完成,反应周期短,收率高。因此本发明适用于工业化生产。
最佳实施例:
例1.3,5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸(Ⅲ)的制备:
在1000毫升三口瓶中加水200毫升和苯酚50克(0.532摩尔),开动搅拌,加入3,5-二硝基-4-氯苯甲酸(熔点160-163℃)123克(0.5摩尔)、然后,分次缓慢加入碳酸氢钠90克(1.07摩尔),有二氧化碳气泡放出。碳酸氢钠加完后,搅拌加热回流1小时,放冷至室温后,用盐酸酸化到pH~1。冷却,抽滤,充分水洗,烘干,约得Ⅲ145克,熔点210℃以上,收率95.40%。粗品用乙醇洗涤,熔点可显著提高;用乙醇重结晶,熔点222-224℃。
例2.5-氨基-3-硝基-4-苯氧基苯甲酸(Ⅳ)的制备:
在5000毫升三口烧瓶中加入水2000毫升、碳酸氢钠45克(或20%氨水40毫升)、Ⅲ121.6克(0.4摩尔),加热搅拌使其溶解,然后冷至20℃以下。于搅拌下加入保险粉182.4克,在室温下搅拌反应30分钟,加入30%硫酸酸化至pH2,然后继续搅拌5小时,结晶、抽滤、用少量水洗,烘干得Ⅳ。粗品用10倍量的乙醇重结晶,烘干,得精品82克,熔点228-230℃,收率75%。
例3.3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸(Ⅴ)的制备:
在1000毫升三口烧瓶中,投入30%盐酸600毫升,在搅拌下加入Ⅳ82.2克(0.3摩尔),使溶解,冷却至4℃以下。另将亚硝酸钠22克(约0.32摩尔)溶于60毫升水中,在搅拌下,将亚硝酸钠溶液缓慢滴入三口烧瓶的反应物中(注意管口深入液面之下),温度控制在4℃以下。在亚硝酸钠将要加完之前经常以碘化钾-淀粉试纸测试,直至反应液使试纸立即变蓝为止。再搅拌2分钟,如滴入一滴亚硝酸钠溶液反应液仍能使试纸立即变蓝,表示反应已达终点,得黄绿色重氮盐混悬液。
另在2000毫升三口烧瓶中加入氯化铜(Cucl2·2H2O)20.5克,加水25毫升溶解之。再加入30%二氧化硫-醋酸溶液400毫升,在搅拌下倾入重氮盐混悬液。温度逐渐上升并开始放出氮气,约10分钟放氮结束,温度不再上升,再于40℃加热30分钟。然后抽滤,充分水洗,滤干,约得Ⅴ湿品170克。
取Ⅴ湿品少量烘干,熔点175-180℃,以含氯量计,其含量82.36%。烘干后用氯仿重结晶三次,得白色结晶,熔点202-203℃,含量97.29%。
例4.3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅵ)的制备:
在300毫升烧杯中加入20-25%氨水100毫升,在冷却和搅拌下分次加入例3之Ⅴ之湿品,待全部溶解后加入碳酸铵结晶15克,继续搅拌到析出晶体,在冰箱中放置过夜。抽滤,以少量碳酸铵饱和液洗涤,将黄色结晶加水适量调成糊状,以盐酸酸化至pH1,充分搅匀,抽滤,烘干,得Ⅵ约28克,熔点245-250℃。
母液与洗液合并,以盐酸酸化到pH1,析出黄色结晶及胶状物,抽滤,用适量浓氨水溶解,并加入碳酸铵(氨水量的1/5),室温放置过夜,析出之磺酰胺的铵盐同上处理,得磺酰胺约6-7克,熔点>245℃。两者合并共Ⅵ34-35克。两步收率约34%。
磺酰胺以50%乙醇重结晶,熔点255-256℃。
例5.3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰基苯甲酸(Ⅶ)的制备:
将Ⅵ34克(0.1摩尔)溶于15%氨水200毫升中,过滤。将此黄色溶液在搅拌下滴入保险粉80克(0.36摩尔)和400毫升水的溶液中,立即退色,温度上升。滴完后再以沸水浴加热30分钟,冷至室温后抽滤,水洗,烘干,得产物Ⅶ约29克,熔点250-253℃,收滤94%。
例6.丁尿胺(Ⅰ)的制备:
在1000毫升干燥的三口烧瓶中,投入干燥甲苯(或苯)220毫升和含量98%以上的丁酸80克。在搅拌下,将钠硼氢10.7克分次加入,温度控制在30℃以下。加完后,于30℃继续搅拌反应20分钟。然后,将研成细粉并烘干至恒重的Ⅶ27.7克(0.09摩尔)投入,用水浴加热至80℃,并于80-85℃搅拌反应5小时。反应毕,减压回收甲苯(或苯)至干。然后加水200毫升溶解之,转入烧杯。用40%氢氧化钠溶液调节到pH7.5-8,析出鳞片状结晶,室温放置过夜。
次日抽滤,滤液留待回收丁酸。滤饼以蒸馏水充分洗涤,滤干,加蒸馏水400毫升,加热溶解,以活性碳脱色,趁热过滤,并以纯盐酸酸化至pH1。析出的白色结晶,冷至室温后抽滤,水洗,在100℃烘干,得丁尿胺21克,熔点232-234℃,收率64%。
Claims (7)
1、一条从3,5-二硝基-4-氯苯甲酸开始,合成利尿药丁尿胺(I)的路线,其特征是由以下六步反应组成:
(1)3,5-二硝基-4-氯苯甲酸(Ⅱ)与苯酚在弱碱性介质中反应得到3,5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸(Ⅲ)。
(2)3,5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸在弱碱性介质中与一种还原剂反应,部分还原得到3-氨基-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸(Ⅳ)。
(3)3-氨基-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸与亚硝酸钠在盐酸溶液中反应生成重氮盐,后者在氯化铜的催化下,与二氧化硫反应得到3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸(Ⅴ)。
(4)3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸氨解得到3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅵ)。
(5)3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸在弱碱性介质中与一种还原剂反应,得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅶ)。
(6)在有机溶剂中,3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸与丁酸在碱金属硼氢化物的存在下,加热反应生成丁尿胺。
2、一条如权利要求1所说的合成丁尿胺的路线,其特征是(1)中所说的弱碱性介质为碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐。
3、一条如权利要求1、2所说的合成丁尿胺的路线,其特征是所说的碱金属碳酸盐为碳酸钾,酸式碳酸盐为碳酸氢钠。
4、一条如权利要求1所说的合成丁尿胺的路线,其特征是(2)、(5)项中所说的弱碱性介质为碱金属的酸式碳酸盐或氨水或有机碱。
5、一条如权利要求1、4所说的合成丁尿胺的路线,其特征是所说的碱金属的酸式碳酸盐为碳酸氢钠。
6、一条如权利要求1所说的合成丁尿胺的路线,其特征是(2)、(5)项中所说的还原剂为保险粉。
7、一条如权利要求1所说的合成丁尿胺的路线,其特征是(6)项中所说的有机溶剂为苯或甲苯;所说的碱金属硼氢化物为钠硼氢或钾硼氢;所说的丁基化反应是在加热条件下进行,最佳反应温度为80-85℃。
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