CN115286514B - 一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法 - Google Patents

一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115286514B
CN115286514B CN202211044358.5A CN202211044358A CN115286514B CN 115286514 B CN115286514 B CN 115286514B CN 202211044358 A CN202211044358 A CN 202211044358A CN 115286514 B CN115286514 B CN 115286514B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aminobiphenyl
biphenyl
reaction
sulfate
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211044358.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115286514A (zh
Inventor
贾永林
侯加由
成道泉
王祥传
李珂
王宇
张帆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd
Original Assignee
Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd filed Critical Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd
Priority to CN202211044358.5A priority Critical patent/CN115286514B/zh
Publication of CN115286514A publication Critical patent/CN115286514A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115286514B publication Critical patent/CN115286514B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C07C209/58—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from or via amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4’‑氯‑2‑氨基联苯硫酸盐的制备方法。包括以下步骤：(1)使联苯‑2‑甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯‑2‑甲酰氯；(2)将联苯‑2‑甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯‑2‑甲酰胺；(3)将联苯‑2‑甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到2‑氨基联苯；(4)使2‑氨基联苯与硫酸反应得到2‑氨基联苯硫酸盐；2‑氨基联苯硫酸盐在催化剂的参与下与氯代试剂反应得到4’‑氯‑2‑氨基联苯硫酸盐。本发明以2‑氨基联苯硫酸盐为底物进行氯代反应使用催化剂，加入氯化剂能够以高收率得到化合物4'‑氯‑2‑氨基联苯，副产物少，通过简单的成盐反应即可除去少量杂质。

Description

一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法。
背景技术
啶酰菌胺是由德国巴斯夫公司开发的一种烟酰胺类杀菌剂，主要用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等，于2004年在英国、德国和瑞士登记为农药杀菌剂。啶酰菌胺属于线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，对孢子的萌发有很强的抑制能力，且与其它杀菌剂无交互抗性。啶酰菌胺关键中间体4’-氯-2-氨基联苯的合成一直是人们研究的热点。
目前，普遍采用钯催化邻硝基氯苯与对氯苯硼酸反应得到4’-氯-2-硝基联苯，然后使用Pd/C还原制备4’-氯-2-氨基联苯。但是该方法使用到了昂贵的原料对氯苯硼酸，这会使生产成本显著提高。中国专利申请CN111662184A公开了使用价格比较便宜的9-芴酮为原料，但专利CN111662184A中使用危险化学品三氯化锑为催化剂，以2-甲酸联苯为原料、磺酰氯为氯化剂进行氯代，通过多次实验发现，此反应副反应多，主产物4’-氯-2-甲酸联苯难以纯化，进而导致目标产物收率低。这在专利CN113831280A中也有提及，其将制备的联苯-2-甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应生成4’-氯-2-酰胺联苯，虽避免了危险化学品三氯化锑的使用，但却用到了毒性危险品氯气为氯化剂，并且是在加热条件下通入氯气氯化。在对其进行重复实验时发现有氯化异构体及多氯化产物生成，分离纯化困难，实际分离收率不高；并且氯气的使用，增加了危险性、毒害性等不安全因素，对工艺设备要求高等。这些都导致了安全投入、其他成本的猛增，工业化比较困难。
基于此，急需开发出一种成本低、产率高、合成简单、纯度高的4’-氯-2-氨基联苯的合成工艺。
发明内容
针对现有技术4’-氯-2-氨基联苯合成工艺存在的纯度和收率低等问题，本发明提供一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法。本发明以2-氨基联苯硫酸盐为底物进行氯代反应使用催化剂，加入氯化剂能够以高收率得到化合物4'-氯-2-氨基联苯，且副产物少，通过简单的成盐反应即可除去少量杂质。并且氯化试剂NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、二氯海因比氯气安全的多。
本发明的技术方案为：
一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)使联苯-2-甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯-2-甲酰氯；
(2)将得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯-2-甲酰胺；
(3)将得到的联苯-2-甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到2-氨基联苯；
(4)使得到的2-氨基联苯与硫酸反应得到2-氨基联苯硫酸盐；2-氨基联苯硫酸盐在催化剂的参与下与氯代试剂反应得到4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐。
进一步的，步骤(1)使用的联苯-2-甲酸是以9-芴酮为原料，通过开环反应获得的。
9-芴酮的开环反应可以通过任何本领域已知的方式进行。例如，9-芴酮在碱的存在下进行开环反应，得到联苯-2-甲酸。9-芴酮和碱加入到溶剂中并加热，或者可以将9-芴酮的溶液滴加到碱溶液中并加热。后者的反应过程相对温和，反应温度容易控制，相反地，前者的反应过程比较剧烈，存在温度快速升高并生成大量泡沫的过程。因此，优选采用后者的方式，将碱加入到溶剂中，将体系加热至反应温度，滴加9-芴酮溶液进行反应。
进一步的，9-芴酮的开环反应使用的碱为氢氧化钾、乙醇钠、氢氧化钠中的至少一种；碱的用量为以9-芴酮用量计1.05-1.2mol/mol；开环反应的温度为110-125℃，反应时间为0.5-5小时，优选2-4小时；溶剂为甲苯。
进一步的，步骤(1)使用的酰氯化试剂为氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷或五氯化磷，优选氯化亚砜；所述酰氯化试剂的用量为以联苯-2-甲酸用量计1.02-1.25mol/mol；酰氯化反应温度为30-80℃，反应时间为2-4小时。
进一步的，步骤(1)得到的联苯-2-甲酰氯不进行提纯，直接进行下步反应。
进一步的，步骤(2)使用的酰胺化试剂为氨水、氨醇或氨的四氢呋喃溶液，优选10％-30％的氨水溶液；酰胺化试剂中有效氨的用量为以联苯-2-甲酸用量计3-8mol/mol；酰胺化反应温度为0-25℃。
进一步的，步骤(3)具体为：
将碱加入到溶剂中，然后加入联苯-2-甲酰胺，滴加溴源试剂或氯源试剂进行反应，得到2-氨基联苯。
进一步的，碱为氢氧化钠、氢氧化钾，优选相对廉价的氢氧化钠，碱的用量为以联苯-2-甲酰胺用量计2-5mol/mol。
进一步的，溶剂为水、醇类、芳烃、卤代烷烃或氧杂环烷烃；优选水、甲醇、甲苯或二氯甲烷。
进一步的，溴源试剂为次溴酸钠、液溴，氯源试剂为次氯酸钠、氯气。
进一步的，在0-40℃下滴加溴源试剂或氯源试剂，滴加后反应1-1.5小时。
在使用醇类溶剂的一个实施方案中，向反应体系中再次加入碱后将温度升高至60-90℃，使反应在回流下进行。其中向反应体系中再次加入的碱可以与反应开始前向溶剂中加入的碱相同或不同。
进一步的，步骤(3)霍夫曼重排反应结束后，对反应体系进行固液分离；然后向得到的固体中加入甲苯，浓缩得到2-氨基联苯。
进一步的，步骤(4)使用的催化剂为三氯化铝、五氯化磷或铁粉，优选铁粉；催化剂的用量为以2-氨基联苯硫酸盐用量计0.05-0.5mol/mol，如0.1mol/mol。
进一步的，步骤(4)使用的氯化试剂为磺酰氯、氯气、NCS或二氯海因，优选NCS，使用NCS作为氯化试剂能够以高收率得到目标化合物4'-氯-2-联苯硫酸盐，并且苯环上其他位置被氯取代的副产物较少；氯化试剂的用量为以2-氨基联苯用量计1.1-1.2mol/mol，反应时间为2-5小时。
进一步的，本发明制备4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的反应路线如下：
本发明的有益效果在于：
(1)本发明合成工艺原料成本低，不使用昂贵的金属钯类催化剂和昂贵的原料对氯苯硼酸；没有无水无氧高温等复杂苛刻的操作步骤。
(2)本发明通过调整合成路线，能够以高收率、高纯度获得目标产物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1制得的联苯-2-甲酸的1H NMR图。
图2是实施例3制得的联苯-2-甲酰胺的1H NMR图。
图3是实施例5制得的2-氨基联苯的1H NMR图。
图4是实施例5制得的2-氨基联苯硫酸盐的1H NMR图。
图5是实施例7制得的4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的1H NMR图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1联苯-2-甲酸的制备
在室温下将9-芴酮(1.11mol，200g)溶解到甲苯(800ml)中。在室温下将纯度90％的氢氧化钾(1.69mol，105g)和甲苯(200ml)加入反应瓶中，加热至105℃左右，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加上述9-芴酮的甲苯溶液，滴加时间约30分钟。滴加完毕后使用甲苯(200ml)润洗装置并将甲苯加入反应器中，保持温度105℃，有大量的白色固体生成，溶液由淡黄色逐渐转变为无色，HPLC检测原料小于1％，反应时间大约3小时。反应结束后，将反应体系降温至室温，向反应体系中加入水(3*500ml)，萃取分相，收集水相，水相颜色为淡黄色，机械搅拌，30％盐酸调节至pH＝1，溶液由黄色转变为白色乳状物，并生成大量淡黄色黏状物，继续搅拌直至黄色油状物全部转化为白色固体。过滤分离、水洗、烘干。得到联苯-2-甲酸218.9g，纯度99％，收率99.5％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.47–7.32(m,7H).
实施例2联苯-2-甲酸的制备
在室温下将9-芴酮(1.11mol，200g)溶解到甲苯(800ml)中。在室温下将纯度90％的氢氧化钾(1.69mol，105g)和甲苯(200ml)加入反应瓶中，加热至115℃左右，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加上述9-芴酮的甲苯溶液，滴加时间约90分钟。滴加完毕后使用甲苯(200ml)润洗装置并将甲苯加入反应器中，滴加完毕后温度升高到125℃，保温搅拌，有大量的白色固体生成，溶液由黄色逐渐转变为无色，HPLC检测原料小于1％，反应时间大约2小时。反应结束后，将反应体系降温至0℃左右，向反应体系中加入水(3*500ml)，萃取分相，收集水相，水相颜色为淡黄色，机械搅拌，30％盐酸调节至pH＝1，溶液由淡黄色转变为白色乳状物，并生成大量淡黄色黏状物，继续搅拌直至黄色油状物全部转化为白色固体。过滤分离、水洗、烘干。得到联苯-2-甲酸218.5g，纯度99.5％，收率99.3％。
实施例3联苯-2-甲酰胺的制备
室温下将实施例1得到的联苯-2-甲酸(1.01mol，200g)和甲苯(800ml)加入反应瓶中，加热至50℃，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加氯化亚砜(1.22mol，145g)，滴加完成后加入DMF(0.5ml)，反应迅速进行并产生大量气泡，待气泡变少后，将反应体系加热至70℃，维持温度2小时，中途取样用甲醇淬灭HPLC监测反应(取甲醇0.05ml，取反应液0.01ml，充分摇晃)，反应结束后将反应液降温至0℃，得联苯-2-甲酰氯备用。
将装有25％氨水(240ml，市售)的反应瓶置于冰浴中并搅拌，冷却至0℃，然后使用蠕动泵将联苯-2-甲酰氯滴加至氨水中，滴加时间40min，滴加过程中有大量的白雾生成，滴加过程中维持反应体系温度低于20℃，滴加结束后，体系内析出大量固体，抽滤，滤饼先用200ml甲苯淋洗，后用500ml清水充分淋洗，烘干后得到联苯-2-甲酰胺195.02g，纯度97.8％，收率98.0％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.64(s,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.46–7.38(m,7H),7.38–7.34(m,1H),7.29(s,1H).
实施例4联苯-2-甲酰胺的制备
室温下将实施例1得到的联苯-2-甲酸(1.01mol，200g)和甲苯(800ml)加入反应瓶中，加热至50℃，滴加DMF(0.5ml)，然后用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加氯化亚砜(1.22mol，145g)，将反应体系加热至65℃，维持温度3小时，中途取样用甲醇淬灭HPLC监测反应(取甲醇0.05ml，取反应液0.01ml，充分摇晃)，反应结束后将反应液降温至0℃，得联苯-2-甲酰氯备用。
将装有25％氨水(240ml，市售)的反应瓶置于冰浴中并搅拌，冷却至0℃，然后使用蠕动泵将联苯-2-甲酰氯滴加至氨水中，滴加时间90min，滴加过程中有大量的白雾生成，滴加过程中维持反应体系温度低于20℃，滴加结束后，体系内析出大量固体，抽滤，滤饼先用150ml甲苯淋洗，后用1000ml清水充分淋洗，烘干后得到联苯-2-甲酰胺196.0g，纯度96.5％，收率98.5％。
实施例5 2-氨基联苯硫酸盐的制备
将联苯-2-甲酰胺(0.5mol，98.62g)加入到甲醇(500g)中溶解，随后加入50wt％NaOH溶液90g，在冰浴中搅拌下滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液(500ml)，然后室温继续搅拌1小时，HPLC监测原料完全消失，此时原料转化为2-联苯甲氧羰基胺中间体和部分的2-氨基联苯，再次加入氢氧化钠固体(45g)，在油浴中升温到油温90℃，甲醇剧烈回流大约1.5小时，HPLC监测反应结束，减压蒸馏除去甲醇，剩余的水相中析出大量微紫色固体，加入甲苯(3*50ml)，萃取分相，收集甲苯相，浓缩除去甲苯，真空干燥得到微紫色固体2-氨基联苯80.38g，纯度95.5％，收率95％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.48–7.40(m,4H),7.36–7.31(m,1H),7.05(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.99(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.77(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.65(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),4.75(s,2H).
将上述得到的2-氨基联苯溶解在乙酸乙酯(150ml)中，搅拌，缓慢滴加浓硫酸大约30.0ml，直至无固体生成，过滤，滤饼烘干，得到2-氨基联苯硫酸盐125.0g，纯度98.5％，收率97.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.50(m,2H),7.46(dd,J＝15.2,7.0Hz,3H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),4.34(s,4H).
实施例6 2-氨基联苯硫酸盐的制备
将联苯-2-甲酰胺(0.5mol，98.62g)加入到甲醇(500g)中溶解，随后加入50wt％NaOH溶液90g，在室温搅拌下滴加有效氯含量为10％的次氯酸钠溶液(500ml)，继续搅拌2小时，HPLC监测原料完全消失，原料转化为2-联苯甲氧羰基胺中间体和部分的2-氨基联苯，再次加入氢氧化钠固体(45g)，在油浴中升温到油温90℃，甲醇剧烈回流大约2小时，HPLC监测反应结束，减压蒸馏除去甲醇，剩余的水相中析出大量微紫色固体，加入甲苯(3*50ml)，萃取分相，收集甲苯相，浓缩除去甲苯，真空干燥得到微紫色固体2-氨基联苯80.2g，纯度95.0％，收率94.5％。
将上述得到的2-氨基联苯溶解在乙酸乙酯(150ml)中，搅拌，缓慢滴加浓硫酸大约30.0ml，直至无固体生成，过滤，滤饼烘干，得到2-氨基联苯硫酸盐123.5.0g，纯度97.5％，收率97.3％。
实施例7 4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备
将实施例5得到的2-氨基联苯硫酸盐(0.37mol，100g)置于浓硫酸(45ml)中，加入铁粉(3g)，加入NCS(0.44mol，59.3g)，开启搅拌，加热至35℃，通过HPLC监测反应2.5小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，加入氢氧化钠的水溶液调节pH＝8.0，加入甲苯(3*50ml)，萃取分相，收集有机相，浓缩得到紫色固体，加入乙酸乙酯150ml溶解，搅拌，滴加浓硫酸大约25.0ml，有大量白色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐95.1g，纯度98.1％，收率85.4％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),3.99(s,4H).
实施例8 4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备
将实施例5得到的2-氨基联苯硫酸盐(0.37mol，100g)置于浓硫酸(45ml)中，加入铁粉(3g)，加入NCS(0.44mol，59.3g)，开启搅拌，加热至40℃，通过HPLC监测反应1.0小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，加入氢氧化钠的水溶液调节pH＝8.0，加入甲苯(3*50ml)，萃取分相，收集有机相，浓缩得到紫色固体，加入乙酸乙酯150ml溶解，搅拌，滴加浓硫酸大约25.0ml，有大量白色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐98.1g，纯度98.5％，收率88.1％。
实施例9 4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备
将实施例5得到的2-氨基联苯硫酸盐(0.37mol，100g)置于浓硫酸(45ml)中，加入铁粉(9g)，加入二氯海因(0.44mol，86.7g)，开启搅拌，加热至35℃，通过HPLC监测反应1.0小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，加入氢氧化钠的水溶液调节pH＝8.0，加入甲苯(3*50ml)，萃取分相，收集有机相，浓缩得到紫色固体，加入乙酸乙酯150ml溶解，搅拌，滴加浓硫酸大约25.0ml，有大量白色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐93.8g，纯度98.5％，收率84.2％。
实施例10 4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备
将实施例5得到的2-氨基联苯硫酸盐(0.37mol，100g)置于浓硫酸(45ml)中，加入铁粉(9g)，加入二氯海因(0.44mol，86.7g)，开启搅拌，加热至40℃，通过HPLC监测反应1.0小时，反应结束后，将反应体系冷却到室温，加入氢氧化钠的水溶液调节pH＝8.0，加入甲苯(3*50ml)，萃取分相，收集有机相，浓缩得到紫色固体，加入乙酸乙酯150ml溶解，搅拌，滴加浓硫酸大约25.0ml，有大量白色固体析出，过滤，滤饼烘干，得到4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐99g，纯度98.5％，收率89％。
由实施例1-10可以看出，本发明各工段步骤实施条件不苛刻，收率比较高。尤其是从联苯-2-甲酰胺先霍夫曼重排，再与硫酸成盐后，与氯化试剂反应得到4’-氯-2-氨基联苯这两步的收率可达到80％以上。
对比例1 4’-氯-2-氨基联苯的制备
以实施例4得到的联苯-2-甲酰胺为反应物，按照中国专利申请CN113831280A氯气氯化的方法制备4’-氯-2-氨基联苯，具体方法如下：
将实施例4得到的联苯-2-甲酰胺(50g)溶解于二氯乙烷(150ml)中，加入三氯化铁(10g)，开启搅拌，加热至50℃，轻微回流状态，缓慢持续通入氯气，LCMS监测反应5小时，反应结束后将反应体系冷却到室温，加入水(150ml)，萃取分相，收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体，加入甲苯(70ml)，加热到75℃，磁力搅拌，加热下溶解到清澈，冰浴降温至0℃，析出大量浅黄色固体，经离心分离后用0℃的甲苯淋洗，烘干后得到4'-氯-2-联苯甲酰胺46g，纯度95.0％，收率78％。
将氢氧化钠(36.5g)加入到水(36.5g)和甲醇(300g)的混合液中，室温下4’-氯-2-联苯甲酰胺(46g)，在冰浴中搅拌下滴加10％活性的次氯酸钠溶液(300ml)，然后撤去冰浴继续搅拌1小时，此时原料转化结束生成4’-氯-2-联苯甲氧炭基胺中间体，再次加入氢氧化钠固体(36.5g)，在油浴中升温到油温90℃，内部甲醇剧烈回流1小时，LCMS监测反应结束，减压蒸馏除去甲醇，剩余的水相中析出大量黄色固体，向离心分离得到的黄色固体中加入甲苯(40ml)，在-15℃下打浆，然后离心分离并真空干燥后得到黄色的4’-氯-2-氨基联苯31g，纯度99％，收率78％。
经计算，两步综合收率为60.84％。
对比例2 4’-氯-2-氨基联苯的制备
以实施例4得到的联苯-2-甲酰胺为反应物，按照中国专利申请CN113831280A氯气氯化的方法制备4’-氯-2-氨基联苯，具体方法如下：
将实施例4得到的联苯-2-甲酰胺(50g)溶解于二氯乙烷(150ml)中，加入三氯化铁(10g)，开启搅拌，加热至80℃，轻微回流状态，缓慢持续通入氯气，LCMS监测反应5小时，反应结束后将反应体系冷却到室温，加入水(150ml)，萃取分相，收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体，加入甲苯(70ml)，加热到75℃，磁力搅拌，加热下溶解到清澈，冰浴降温至0℃，析出大量浅黄色固体，经离心分离后用0℃的甲苯淋洗，烘干后得到4'-氯-2-联苯甲酰胺47g，纯度95.0％，收率79％。
将氢氧化钠(36.5g)加入到水(36.5g)和甲醇(300g)的混合液中，室温下4’-氯-2-联苯甲酰胺(47g)，在冰浴中搅拌下滴加10％活性的次氯酸钠溶液(300ml)，然后撤去冰浴继续搅拌1小时，此时原料转化结束生成4’-氯-2-联苯甲氧炭基胺中间体，再次加入氢氧化钠固体(36.5g)，在油浴中升温到油温90℃，内部甲醇剧烈回流1小时，LCMS监测反应结束，减压蒸馏除去甲醇，剩余的水相中析出大量黄色固体，向离心分离得到的黄色固体中加入甲苯(40ml)，在-15℃下打浆，然后离心分离并真空干燥后得到黄色的4’-氯-2-氨基联苯33.4g，纯度99％，收率81％。
经计算，两步综合收率为63.99％。
由实施例与对比例的比较可以看出，本发明制备方法通过新的合成路线，能够以较高收率制备4'-氯-2-氨基联苯硫酸盐，工艺成本低、安全性高且产物的分离纯化简单，纯度高。
尽管通过优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）使联苯-2-甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯-2-甲酰氯；
（2）将得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯-2-甲酰胺；
（3）将得到的联苯-2-甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到2-氨基联苯；
（4）使得到的2-氨基联苯与硫酸反应得到2-氨基联苯硫酸盐；2-氨基联苯硫酸盐在催化剂的参与下与氯代试剂反应得到4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐；
所述步骤（3）具体为：将碱加入到溶剂中，然后加入联苯-2-甲酰胺，在0-40℃下滴加溴源试剂或氯源试剂进行反应，滴加后反应1-1.5小时，然后升温回流反应，得到2-氨基联苯；碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；碱的用量为以联苯-2-甲酰胺用量计2-5mol/mol；溶剂为水、醇类、芳烃、卤代烷烃或氧杂环烷烃；溴源试剂为次溴酸钠或液溴中的一种，氯源试剂为次氯酸钠或氯气中的一种；
所述步骤（4）使用的催化剂为三氯化铝、五氯化磷或铁粉；催化剂的用量为以2-氨基联苯硫酸盐用量计0.05-0.5mol/mol；使用的氯代试剂为NCS或二氯海因；氯代试剂的用量为以2-氨基联苯用量计1.1-1.2mol/mol，反应时间为2-5小时。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）使用的联苯-2-甲酸是以9-芴酮为原料，通过开环反应获得的。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）使用的酰氯化试剂为氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷或五氯化磷；所述酰氯化试剂的用量为以联苯-2-甲酸用量计1.02-1.25mol/mol；酰氯化反应温度为30-80℃，反应时间为2-4小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）使用的酰胺化试剂为氨水、氨醇或氨的四氢呋喃溶液；酰胺化试剂中有效氨的用量为以联苯-2-甲酸用量计3-8mol/mol；酰胺化反应温度为0-25℃。
CN202211044358.5A 2022-08-29 2022-08-29 一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法 Active CN115286514B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211044358.5A CN115286514B (zh) 2022-08-29 2022-08-29 一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211044358.5A CN115286514B (zh) 2022-08-29 2022-08-29 一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115286514A CN115286514A (zh) 2022-11-04
CN115286514B true CN115286514B (zh) 2024-01-12

Family

ID=83831914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211044358.5A Active CN115286514B (zh) 2022-08-29 2022-08-29 一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115286514B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113831280B (zh) * 2021-11-01 2023-08-15 上海埃农生物科技有限公司 一种啶酰菌胺的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367736A (zh) * 2008-09-29 2009-02-18 浙江工业大学 一种2-氨基联苯类化合物的合成方法
CN106366002A (zh) * 2016-08-30 2017-02-01 京博农化科技股份有限公司 一种啶酰菌胺中间体4'‑氯‑2‑氨基联苯的合成方法
CN107602339A (zh) * 2017-10-10 2018-01-19 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种合成4‑羟甲基联苯的方法
CN109665990A (zh) * 2019-01-22 2019-04-23 安徽赛乐普制药有限公司 一种啶酰菌胺的合成工艺
CN111662184A (zh) * 2020-06-08 2020-09-15 广东广康生化科技股份有限公司 一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法
CN113831280A (zh) * 2021-11-01 2021-12-24 上海埃农生物科技有限公司 一种啶酰菌胺的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367736A (zh) * 2008-09-29 2009-02-18 浙江工业大学 一种2-氨基联苯类化合物的合成方法
CN106366002A (zh) * 2016-08-30 2017-02-01 京博农化科技股份有限公司 一种啶酰菌胺中间体4'‑氯‑2‑氨基联苯的合成方法
CN107602339A (zh) * 2017-10-10 2018-01-19 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种合成4‑羟甲基联苯的方法
CN109665990A (zh) * 2019-01-22 2019-04-23 安徽赛乐普制药有限公司 一种啶酰菌胺的合成工艺
CN111662184A (zh) * 2020-06-08 2020-09-15 广东广康生化科技股份有限公司 一种啶酰菌胺中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的合成方法
CN113831280A (zh) * 2021-11-01 2021-12-24 上海埃农生物科技有限公司 一种啶酰菌胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115286514A (zh) 2022-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6948419B2 (ja) クロマノン誘導体の新規な製造方法
CN115286514B (zh) 一种4’-氯-2-氨基联苯硫酸盐的制备方法
JPH0114225B2 (zh)
CN112707836A (zh) 一种间二酰胺类化合物的制备方法
CN111662240A (zh) 一种高纯度丙硫菌唑的制备方法
US6426418B1 (en) Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
CN111233617A (zh) 一种1-碘代炔烃类化合物的合成方法
RU2744834C2 (ru) Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот
WO1998000385A1 (en) Process for producing benzophenone compounds
KR101894091B1 (ko) 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
CN111533748A (zh) 一种采用非磷氯化试剂制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法
CN109081826B (zh) 氧化剂ibx的制备方法
JP4258658B2 (ja) アセチレン化合物の製造方法
CN114409602B (zh) 一种以草酰氯和格氏试剂为原料合成α-酮酸的方法
CN114591225B (zh) 一种可规模化生产2,6-二溴-4-甲基吡啶的方法
KR900003299B1 (ko) 과플루오로알칸카르복실산의 제조방법
JP3001626B2 (ja) ２―クロロプロピオンアルデヒド三量体およびその製造方法
WO2021085468A1 (ja) 高純度２－ナフチルアセトニトリル及びその製造方法
GB2350837A (en) Synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid
PL107413B1 (pl) Sposob wytwarzania n n-dwuetylo-2-naftoksy-propionamidu
JP2006312644A (ja) β−ケトニトリル類の製法
JPS6122058A (ja) ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル及び該化合物を用いる６−フルオロ−４−クロマノンの製造法
CN117700344A (zh) 一种左乙拉西坦的制备方法
KR850000944B1 (ko) 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀
CN115819303A (zh) 一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 256500 Boxing Economic Development Zone, Shandong, Binzhou

Applicant after: Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co.,Ltd.

Address before: 256500 Boxing Economic Development Zone, Shandong, Binzhou

Applicant before: JINGBO AGROCHEMICALS TECHNOLOGY Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant