CN113831280B - 一种啶酰菌胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种啶酰菌胺的制备方法，以9‑芴酮为原料，经开环、酰氯代、酰胺化、氯化、霍夫曼(Hofmann)重排降解得到2‑(4’‑氯苯基)苯胺，然后与2‑氯烟酰胺缩合得到产物啶酰菌胺，本发明还相应地涉及中间体4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺和4’‑氯‑2‑氨基联苯的制备方法。本发明的方法能够以高收率、高纯度获得目标产物，并且能够降低成本同时降低对环境的伤害。

Description

一种啶酰菌胺的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种啶酰菌胺的制备方法。
背景技术
啶酰菌胺是由德国巴斯夫公司开发的一种烟酰胺类杀菌剂,主要用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等,已于2004年在英国、德国和瑞士登记为农药杀菌剂。啶酰菌胺属于线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂,对孢子的萌发有很强的抑制能力,且与其它杀菌剂无交互抗性。
现有技术文献，例如专利文献1～3等中描述的合成方法中都用到了昂贵的钯金属催化剂，钯催化剂的使用必然会使合成与生产成本显著提高。而且这些文献中在合成啶酰菌胺结构中的酰胺键时都使用了大量的有机碱中和反应过程中产生的酸(氯化氢)。使用有机碱相对于使用无机碱在成本上会昂贵很多，并且绝大部分的有机碱都具有较大的挥发性，对环境有害无利。
对于啶酰菌胺合成工艺的改进，现有技术中已进行了一些尝试。例如专利文献4中描述了一锅法合成关键中间体2-(4’-氯苯基)苯胺的工艺，该工艺采用9-芴酮为原料，经开环、氯代、酰胺化、霍夫曼(Hofmann)重排降解四步得到2-(4’-氯苯基)苯胺。专利文献5中也公开了一种类似的2-(4’-氯苯基)苯胺的合成工艺，该工艺也采用9-芴酮为原料，经开环、氯代、酰胺化、霍夫曼(Hofmann)重排降解四步得到2-(4’-氯苯基)苯胺。
引用文献：
专利文献1：CN104016915A；
专利文献2：CN105085389A；
专利文献3：CN104725303A；
专利文献4：CN109970571A；
专利文献5：CN111662184A。
发明内容
发明要解决的问题
本发明人对现有技术中的啶酰菌胺的合成工艺进行了反复研究，发现仍然存在一些问题。例如，专利文献4中的工艺经过实验验证，虽然可以合成出目标产物，但是收率不高，且难以纯化除去副产物。专利文献5中的合成工艺经过多次实验验证，其用硫酰氯进行氯代的步骤不能得到目标产物。
因此亟需开发一种成本低、产率高、产物纯度高且环境友好的啶酰菌胺的合成工艺。
用于解决问题的方案
本发明人在对啶酰菌胺的合成工艺进行研究时发现，以2-联苯甲酰胺为底物进行氯代反应能够以高收率得到化合物4’-氯-2-氨基联苯，且副产物比以联苯-2-甲酸为底物进行氯代反应要少很多，通过简单打浆即可除去少量杂质。此外，本发明人发现，在4’-氯-2-氨基联苯与2-氯烟酰胺的缩合过程中可以使用廉价，低毒性的无机碱作为酸的吸附剂。
基于这样的发现，本发明提供了一种啶酰菌胺的制备方法，以9-芴酮为原料，经开环、酰氯代、酰胺化、氯化、霍夫曼(Hofmann)重排降解得到2-(4’-氯苯基)苯胺，然后与2-氯烟酰胺缩合得到产物啶酰菌胺。
具体地，本发明通过以下方案解决本发明的问题。
[1]一种啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)使联苯-2-甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯-2-甲酰氯；
2)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯-2-甲酰胺；
3)使步骤2)得到的联苯-2-甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，得到4’-氯-2-联苯甲酰胺；
4)使步骤3)得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到4’-氯-2-氨基联苯；
5)使步骤4)得到的4’-氯-2-氨基联苯在无机碱的存在下与2-氯烟酰氯进行缩合反应得到啶酰菌胺。
[2]根据[1]所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)之前还包括以下步骤：
1’)使9-芴酮进行开环反应，得到所述联苯-2-甲酸。
[3]根据[1]或[2]所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的酰氯化试剂为选自氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷和五氯化磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜；所述酰氯化试剂的用量为1.05～1.1当量；酰氯化反应温度为80～100℃，反应时间为1～4小时。
[4]根据[1]或[2]所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的酰胺化试剂为选自氨水、氨气、氨醇和氨的四氢呋喃溶液中的一种或多种，优选为10～30％浓度的氨水溶液；酰胺化试剂的用量以氨计为1.2～3.0当量，酰胺化反应温度为-20～60℃。
[5]根据[1]或[2]所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的催化剂为三氯化铁、氯化铈或氯化氢，优选为无水三氯化铁；所述催化剂的用量为0.05～0.2当量；优选地，所述步骤3)通过将步骤2)得到的2-联苯甲酰胺和催化剂溶于溶剂中，然后向得到的溶液中通入氯气来进行；其中，所述溶剂为选自二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷、邻二氯苯和水中的一种或多种；反应温度为40～80℃；反应时间为4～5h。
[6]根据[1]或[2]所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的无机碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或多种；所述无机碱的用量为1～1.5当量。
[7]根据[1]或[2]所述的制备方法，其特征在于，步骤4)还任选地包括：在霍夫曼重排反应结束后，将反应体系固液分离，向得到的固体中加入甲苯，在-20～-10℃下打浆。
[8]根据[1]或[2]所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的缩合反应在二氯甲烷中进行，反应温度为0～40摄氏度；并且步骤5)还任选地包括：在缩合反应结束后，向反应体系中加入水，分相后浓缩有机相，得到啶酰菌胺的粗产物，然后向所述粗产物中加入甲苯并打浆。
[9]一种4’-氯-2-联苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)使联苯-2-甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯-2-甲酰氯；
2)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯-2-甲酰胺；
3)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，得到4’-氯-2-联苯甲酰胺。
[10]一种4’-氯-2-氨基联苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过[9]所述的制备方法得到4’-氯-2-联苯甲酰胺；和
4)使得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到4’-氯-2-氨基联苯。
发明的效果
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的合成工艺原料成本低，不使用昂贵的金属钯类催化剂，对设备要求低，没有无水无氧等复杂的操作步骤，且溶剂可以回收利用，三废极其少。
2、通过对合成路线的调整，能够以高收率、高纯度获得目标产物。
3、在缩合步骤中采用无机碱，能够降低成本同时降低对环境的伤害。
附图说明
图1为实施例4中的产物的LCMS结果。
图2为实施例6中的产物的核磁谱图。
图3为实施例6中反应结束时反应液的LCMS结果。
图4为实施例6中分离纯化后产物的LCMS结果。
图5为实施例9中的产物的核磁谱图。
图6为实施例9中反应结束时反应液的LCMS结果。
图7为实施例9中分离纯化后产物的LCMS结果。
图8为实施例12中产物的LCMS结果。
图9为对比例1中反应结束后反应体系的LCMS结果。
图10为对比例2中反应结束后反应体系的LCMS结果。
图11为对比例3中反应结束后反应体系的LCMS结果。
图12为对比例4中产物的LCMS结果。
图13为对比例5中通入氯气8小时后反应体系的LCMS结果。
图14为对比例5中通入氨气2小时后反应体系的LCMS结果。
图15为对比例6中通入氯气8小时后反应体系的LCMS结果。
图16为对比例6中通入氨气2小时后反应体系的LCMS结果。
图17为实施例12中产物的核磁谱图。
具体实施方式
以下，针对本发明的内容进行详细说明。以下所记载的技术特征的说明基于本发明的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本发明不限定于这些实施方案、具体例子。
<术语及定义>
本说明书中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本说明书中，使用“以上”或“以下”表示的数值范围是指包含本数的数值范围。
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本说明书中，使用“任选地”或“任选的”表示某些物质、组分、执行步骤、施加条件等因素使用或者不使用。
本说明书中，所使用的单位名称均为国际标准单位名称，并且如果没有特别声明，所使用的“％”均表示重量或质量百分含量。
本说明书中，所提及的“优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
本发明的目的之一是提供一种啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)使联苯-2-甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯-2-甲酰氯；
2)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯-2-甲酰胺；
3)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，得到4’-氯-2-联苯甲酰胺；
4)使步骤3)得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到4’-氯-2-氨基联苯；
5)使得到的4’-氯-2-氨基联苯在无机碱的存在下与2-氯烟酰氯进行缩合反应得到啶酰菌胺。
以下详细描述本发明的制备方法的各个步骤。
步骤1)
步骤1)中为对联苯-2-甲酸进行酰氯化，得到联苯-2-甲酰氯的步骤。在具体的实施方案中，步骤1)将联苯-2-甲酸溶于溶剂中，加入酰氯化试剂，将反应体系加热进行酰氯化反应。在酰氯化反应结束后，任选地将反应体系降温备用。
在具体的实施方案中，步骤1)中的酰氯化试剂为选自氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷和五氯化磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜。通过使用氯化亚砜作为酰氯化试剂，能够以较高收率得到联苯-2-甲酰氯，同时不需要使用其他催化剂，特别是金属催化剂，因此能够极大降低工艺成本，同时降低对环境的伤害。
优选地，酰氯化试剂的用量为1.05～1.1当量；酰氯化反应温度为80～100℃，反应时间为1～4小时，优选1.5～3小时。
本发明中，可以不将酰氯化反应后得到的联苯-2-甲酰氯从反应体系中分离出来，而是直接将反应体系冷却至30℃以下，优选25℃以下，更优选5℃以下的温度，再继续进行酰胺化反应。
步骤2)
步骤2)中使步骤1)得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂接触进行酰胺化反应，得到2-联苯甲酰胺。具体地，可以直接使步骤1)的反应液与酰胺化试剂接触来进行所述酰胺化反应。
所述酰胺化试剂为选自氨水、氨气、氨醇和氨的四氢呋喃溶液中的一种或多种。酰胺化试剂的用量以氨计为1.2～3.0当量，酰胺化反应温度为-20～60℃。
从降低工艺成本方面考虑，酰胺化试剂优选为10～30％浓度的氨水溶液。在使用氨水的实施方案中，可以将酰氯化反应后降温的反应液滴加到氨水中。在酰胺化反应过程中，产物2-联苯甲酰胺从反应液中析出，因此后续的分离纯化操作十分简单，例如可以直接将反应液离心分离，并任选地将得到的固体烘干。
步骤2)还任选地包括将得到的2-联苯甲酰胺从反应体系中分离出来的操作。具体可以通过对反应体系进行离心分离，并将分离出的固体烘干来进行。
步骤3)
步骤3)中，使步骤2)得到的2-联苯甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，该反应是现有技术中没有报道过的新的反应。本发明人发现，该反应能够以高收率得到目标化合物4’-氯-2-联苯甲酰胺，并且苯环上其他位置被氯取代的副产物较少。
在具体的实施方案中，该步骤通过将步骤2)得到的2-联苯甲酰胺和催化剂溶于溶剂A中，然后向得到的溶液中通入氯气来进行。其中，所述溶剂A为选自二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷、邻二氯苯和水中的一种或多种；反应温度为40～80℃；反应时间为4～5h。
步骤3)中使用的催化剂为三氯化铁、氯化铈或氯化氢，优选为三氯化铁，更优选使用无水三氯化铁，因为其最为廉价，易得。催化剂的用量为0.05～0.2当量，优选为0.1当量。氯气的通入量为1.5倍当量，氯气通入速度例如可以为100毫升/分钟。
步骤3)还任选地包括将得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺从反应体系中分离出来的操作。例如，可以在反应结束后向反应体系中加入水，进行萃取并分相，从而除去催化剂，然后对有机相进行浓缩，向得到的黄色固体中加入溶剂B，先加热然后再降温，然后任选地用溶剂B对析出的黄色固体进行淋洗，之后烘干。分离操作中使用的溶剂优选为甲苯，烘干可以在电热鼓风干燥箱中进行。在先加热然后再降温的操作中，加热的温度为50～90℃，降温的温度为0～20℃。
本步骤的收率可以达到78％以上(相对于9-芴酮)，产物纯度可以达到95％以上。
本发明通过新的合成路线，即，使联苯-2-甲酸先经过酰氯化、酰胺化得到2-联苯甲酰胺，然后以2-联苯甲酰胺为底物，以氯气作为氯化试剂进行氯化反应，以较高的收率和纯度获得了目标产物4’-氯-2-联苯甲酰胺。
步骤4)
本发明对步骤4)中的霍夫曼重排反应进行的方式没有特别限制，其可以通过本领域通常已知的方式进行。例如可以使步骤3)得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺在碱性条件下与溴或氯接触进行霍夫曼重排反应，得到4’-氯-2-氨基联苯。
步骤4)可以在选自水、醇类、芳烃、卤代烷烃、氧杂环烷烃的溶剂或溶剂混合物中进行，优选在选自水、甲醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种的溶剂或溶剂混合物中进行。
在具体的实施方案中，可以将碱加入到溶剂中，然后加入4’-氯-2-联苯甲酰胺，滴加溴源试剂或氯源试剂进行反应，得到4’-氯-2-氨基联苯。在使用醇类溶剂的实施方案中，需要在滴加溴源试剂或氯源试剂进行反应后，向反应体系中再次加入碱，升高温度，得到4’-氯-2-氨基联苯。其中，所述溴源试剂或氯源试剂为次氯酸钠、次溴酸钠、氯气、液溴或N-溴代琥珀酰亚胺；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾等，优选相对廉价的氢氧化钠，碱的用量为2.0～3.0当量。在一个实施方案中，在0℃～40℃的温度下滴加溴源试剂或氯源试剂，滴加后反应0.5～1小时。在使用醇类溶剂的一个实施方案中，向反应体系中再次加入碱后将温度升高至80～100℃，使反应在回流下进行。其中向反应体系中再次加入的碱可以与反应开始前向溶剂中加入的碱相同或不同。
步骤4)还任选地包括将得到的4’-氯-2-氨基联苯从反应体系中分离的操作。例如，可以在反应结束后将反应体系固液分离，向得到的固体中加入溶剂并打浆，然后任选地在真空下干燥。其中，打浆用溶剂的用量为1g粗品使用0.5～2ml打浆用的溶剂，从减少溶剂用量，降低反应成本的角度考虑，优选1g粗品使用0.8～1.2ml打浆用的溶剂；打浆用溶剂优选为甲苯；打浆温度为-20～-10℃，打浆时间为0.5～1.5小时。
步骤5)
本发明的步骤5)中，使步骤4)得到的4’-氯-2-氨基联苯在无机碱的存在下与2-氯烟酰氯进行缩合反应得到啶酰菌胺。
步骤5)中通过使用廉价的无机碱作为缚酸剂，能够避免使用有机碱时有机碱挥发对环境的伤害，且可降低工艺成本。在具体的实施方案中，无机碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或多种，所述无机碱的用量为1～1.5当量。
步骤5)的缩合反应可以通过将2-氯烟酰氯的溶液滴加到含有4’-氯-2-氨基联苯和无机碱的混合液中来进行。缩合反应的温度为0～40℃，其中，在滴加过程中，优选将体系温度维持在25℃以下，优选10℃以下，更优选为0℃；滴加后使反应继续进行0.5～3小时，优选1～2小时，此时可以任选地将反应体系加热至30～40℃。所述2-氯烟酰氯的溶液可以通过将2-氯烟酰氯溶解到溶剂中获得。本步骤中使用的溶剂可以为选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和二氯乙烷中的一种或多种。
本发明中使用的2-氯烟酰氯可以商购获得或者通过本申请记载的方式获得。因此本发明的步骤5)还任选地包括2-氯烟酰氯的制备。在一个实施方案中，通过使2-氯烟酸与酰氯化试剂反应得到2-氯烟酰氯。具体地，可以将2-氯烟酸溶于溶剂中，加入氯化亚砜，加热至40～50℃回流，反应1～2h，然后任选地将反应液浓缩，得到2-氯烟酰氯，其中溶剂可以为甲苯。
在具体的实施方案中，步骤5)还任选地包括产物的分离提纯操作。具体地，可以向步骤5)中缩合反应结束后的反应液中加入水，分相后浓缩有机相，得到啶酰菌胺的粗产物，然后向所述粗产物中加入甲苯并打浆，再离心分离并任选地烘干，得到纯化的啶酰菌胺。其中所述甲苯的用量为粗品质量的1-2倍，优选1.5倍，打浆的温度为20～40℃。纯化后得到的啶酰菌胺的纯度大于98％，高于市场供应的95％的纯度。
本发明的合成路线中各步骤的副产物少，因此可以通过简单的溶剂打浆的方式对产物进行纯化，大大简化了产物的分离纯化操作，并且不用贵金属催化剂，节约成本，环境友好，操作简单，不存在suzuki反应复杂的无氧操作。
本发明所使用的联苯-2-甲酸可以商购获得，或者通过以下描述的方法获得。在本发明的一个实施方案中，本发明的制备方法中还任选地包括以下制备联苯-2-甲酸的步骤：
1’)使9-芴酮进行开环反应，得到联苯-2-甲酸。
其中9-芴酮的开环反应可以通过任何本领域已知的方式进行。例如，可以使原料9-芴酮在碱的存在下进行开环反应，得到联苯-2-甲酸。在本发明的具体实施方案中，可以将9-芴酮和碱加入到溶剂中并加热，或者可以将9-芴酮的溶液滴加到碱溶液中并加热。后者的反应过程相对温和，反应温度容易控制，相反地，前者的反应过程比较剧烈，存在体系温度快速升高并生成大量泡沫的过程。因此，优选采用后者的方式，例如可以将碱加入到溶剂中，将体系加热至反应温度，滴加9-芴酮溶液进行反应。
步骤1’)中使用的碱为选自氢氧化钾、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种，9-芴酮与碱的摩尔比优选为1:1.03～1.1。开环反应的温度为100～130℃，反应时间为0.5～12小时，优选为1～9小时。使用的溶剂优选为甲苯。
在优选的实施方案中，步骤1’)还包括从反应体系中分离产物联苯-2-甲酸的操作。具体地，可以向开环反应结束后的反应体系中加入水进行萃取，收集水相，并将水相的pH值调节至2～4，使联苯-2-甲酸析出，然后对体系进行离心分离并烘干。
在本发明的另一方面中，本发明还相应涉及一种4’-氯-2-联苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)使联苯-2-甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯-2-甲酰氯；
2)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯-2-甲酰胺；
3)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，得到4’-氯-2-联苯甲酰胺。
在本发明的另一方面中，本发明还相应涉及一种4’-氯-2-氨基联苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过本发明的4’-氯-2-联苯甲酰胺的制备方法得到4’-氯-2-联苯甲酰胺；和
4)使得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到4’-氯-2-氨基联苯。
以下描述本发明的啶酰菌胺的制备方法的更加具体的实施方案，该实施方案的合成路线如下：
1’)将氢氧化钾加入溶剂中，加热至100～130℃，滴加9-芴酮溶液，反应1～9h，得到联苯-2-甲酸；
1)将步骤1’)得到的联苯-2-甲酸溶于甲苯中，加入1.05～1.1当量的氯化亚砜，加热至80～100℃，反应1～4h，将反应体系降温至30℃以下备用；
2)将步骤1)得到反应体系滴加至氨水中，在-20～60℃下反应，得到2-联苯甲酰胺；其中氨水的用量以氨计为1.2～3.0当量；
3)将步骤2)得到的2-联苯甲酰胺和无水三氯化铁溶于二氯乙烷中，加热至40～80℃，然后通入氯气，反应4～5h，得到4’-氯-2-联苯甲酰胺；其中无水三氯化铁的用量为0.05～0.2当量；
4)将步骤3)得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺溶于溶剂中，滴加次氯酸钠水溶液，反应0.5-1h，得到4’-氯-2-氨基联苯；
5)在25℃以下的温度下，将2-氯烟酰氯的溶液滴加到含有4’-氯-2-氨基联苯、无机碱和二氯甲烷的混合液中，反应0.5～3小时，然后任选地分离啶酰菌胺粗产物，并向所述粗产物中加入甲苯打浆；其中所述无机碱的用量为1～1.5当量。
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
以下实施例中的LCMS结果使用如下仪器和条件参数得到：
仪器：LCMS为岛津LCMS2020，测试条件为：分析柱子：C18,50*4.6mm，粒径5um，流速2.000ml/min，时间2.6min。流动相：水(含0.1％甲酸)：乙腈，5％～95％，梯度洗脱。
以下实施例中的核磁谱图使用400MHz核磁仪器获得。
实施例1：联苯-2-甲酸的合成
在室温下将9-芴酮(750克)、纯度90％的氢氧化钾(375克)和甲苯(3700毫升)加入反应瓶中，将反应瓶置于导热油浴中加热至105℃左右，内温突然开始自动剧烈升高经20秒左右升到124℃，并且有大量泡沫生成，控温维持120℃，甲苯回流，反应1h。通过薄层色谱(TLC)监测到反应结束后，将反应体系降温至50℃左右，向反应体系中加入水(4000毫升)，萃取分相，收集水相，用盐酸调节至PH≈3，析出大量白色固体，经离心分离并烘干后得到联苯-2-甲酸(819克，纯度99％，收率99.2％)。LCMS：[M-＝197.1]
实施例2：联苯-2-甲酸的合成
在室温下将9-芴酮(750克)溶解到甲苯(1800毫升)中。在室温下将纯度90％的氢氧化钾(375克)和甲苯(1800毫升)加入反应瓶中，加热至105℃左右，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加上述9-芴酮的甲苯溶液，滴加时间约20分钟。保持温度105℃，反应9h。TLC监测到反应结束后，将反应体系降温至50℃左右，向反应体系中加入水(4000毫升)，萃取分相，收集水相，用盐酸调节至PH≈3，析出大量白色固体，经离心分离并烘干后得到联苯-2-甲酸(813克，纯度99％，收率98.5％)。MS：[M-＝197.1]
实施例3：联苯-2-甲酸的合成
在室温下将9-芴酮(750克)溶解到甲苯(1800毫升)中。在室温下将纯度90％的氢氧化钾(375克)和甲苯(1800毫升)加入反应瓶中，加热至125℃左右回流，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加上述9-芴酮的甲苯溶液，滴加时间约30分钟。保持温度125℃，反应1h。TLC监测到反应结束后，将反应体系降温至50℃左右，向反应体系中加入水(3500毫升)，萃取分相，收集水相，用盐酸调节PH≈3，析出大量白色固体，离心分离后用清水淋洗，然后烘干得到联苯-2-甲酸(817克，纯度99％，收率99.03％)。LCMS：[M-＝197.1]
实施例4：2-联苯甲酰胺的合成
在室温下将实施例1得到的联苯-2-甲酸(600克)和甲苯(3600毫升)加入反应瓶中，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加氯化亚砜(840克)，滴加完成后将反应体系加热至80℃，维持温度3小时，中途取样用苄胺萃灭TLC监测反应(取苄胺0.05毫升溶解于1毫升二氯甲烷，取0.05毫升反应液，滴入上述苄胺溶液，摇晃30秒)，反应结束后将反应液降温至0℃，备用。
将装有市售的25％氨水(2400毫升)的反应瓶置于冰浴并搅拌，冷却至0℃，然后向其中滴加上述备用的甲苯反应液，滴加时间2小时，滴加过程中维持反应体系温度低于10℃，滴加结束后，体系内析出大量固体，经离心分离并烘干后得到2-联苯甲酰胺(592克，纯度95.1％，收率99.1％)。LCMS：[M+＝198.2]，谱图结果如图1所示。
实施例5：2-联苯甲酰胺的合成
在室温下将实施例2得到的联苯-2-甲酸(600克)和甲苯(2400毫升)加入反应瓶中，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加滴加氯化亚砜(397克)，然后加入DMF(1毫升)，将反应体系加热到80℃，维持温度1.5小时，中途取样用苄胺萃灭TLC监测反应，反应结束后将反应液降温至25℃以下，备用。
将装有市售的25％氨水(1000毫升)的反应瓶置于冰浴中并搅拌，冷却至0℃，然后向其中滴加上述备用的甲苯反应液，滴加时间1小时，滴加过程中维持反应体系温度低于50℃，滴加结束后，体系内析出大量固体，经离心分离后先用5％碳酸钠水溶液淋洗，后用清水淋洗，烘干后得到2-联苯甲酰胺(591克，纯度95.0％收率99.0％)。LCMS：[M+＝198.2]
实施例6：4’-氯-2-联苯甲酰胺的合成
将实施例4得到的2-联苯甲酰胺(50克)溶解于二氯乙烷(150毫升)中，加入三氯化铁(5克)，开启搅拌，加热至50℃，缓慢持续通入氯气，通过高效液相色谱质谱联用(LCMS)监测反应3.5小时，反应结束后将反应体系冷却到室温，加入水(150毫升)，萃取分相，收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体，加入甲苯(100毫升)，加热到70℃，磁力搅拌，加热下溶解到清澈，冰浴降温至0℃，析出大量浅黄色固体，经离心分离后用0℃的甲苯淋洗，烘干后得到4’-氯-2-联苯甲酰胺(46克，纯度95.4％，收率78.0％)。
产物的核磁谱图如图2所示，反应结束时反应液的LCMS结果如图3所示，分离纯化后产物的LCMS结果如图4所示。
LCMS:[M+＝232.2]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝7.6，1.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(m,4H),7.34(dd,J＝7.6，1.2Hz,1H),5.70(bs,1H),5.31(bs,1H)
实施例7：4’-氯-2-联苯甲酰胺的合成
将实施例4得到的2-联苯甲酰胺(50克)溶解于二氯乙烷(150毫升)中，加入三氯化铁(10克)，开启搅拌，加热至50℃，缓慢持续通入氯气，LCMS监测反应3.5小时，反应结束后将反应体系冷却到室温，加入水(150毫升)，萃取分相，收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体，加入甲苯(70毫升)，加热到75℃，磁力搅拌，加热下溶解到清澈，冰浴降温至0℃，析出大量浅黄色固体，经离心分离后用0℃的甲苯淋洗，烘干后得到4’-氯-2-联苯甲酰胺(49克，纯度95.8％，收率83％)。LCMS：[M+＝232.2]
实施例8：4’-氯-2-联苯甲酰胺的合成
将实施例5得到的2-联苯甲酰胺(50克)溶解于二氯乙烷(150毫升)中，加入三氯化铁(10克)，开启搅拌，加热至80℃，轻微回流状态，缓慢持续通入氯气，LCMS监测反应5小时，反应结束后将反应体系冷却到室温，加入水(150毫升)，萃取分相，收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体，加入甲苯(70毫升)，加热到75℃，磁力搅拌，加热下溶解到清澈，冰浴降温至0℃，析出大量浅黄色固体，经离心分离后用0℃的甲苯淋洗，烘干后得到4’-氯-2-联苯甲酰胺(47.5克，纯度95.0％，收率80.6％)。LCMS：[M+＝232.2]
实施例9：4’-氯-2-氨基联苯的合成
将氢氧化钠(36.5克)加入到水(36.5克)和甲醇(300克)的混合液中，室温下加入4’-氯-2-联苯甲酰胺(73克)(合并实施例6,7得到的)，在冰浴中搅拌下滴加10％活性的次氯酸钠溶液(300毫升)，然后撤去冰浴继续搅拌1小时，此时原料转化结束生成4’-氯-2-联苯甲氧羰基胺中间体，再次加入氢氧化钠固体(36.5克)，在油浴中升温到油温90℃，内部甲醇剧烈回流1小时，LCMS监测反应结束，减压蒸馏除去甲醇，剩余的水相中析出大量黄色固体，向离心分离得到的黄色固体中加入甲苯(40毫升)，在-15℃下打浆，然后离心分离并真空干燥后得到黄色的4’-氯-2-氨基联苯(50克，纯度99％，收率78％)产物的核磁谱图如图5所示，反应结束时反应液的LCMS结果如图6所示，纯化后的产物的LCMS结果如图7所示。
LCMS：[M+＝204.2]1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.41-7.49(m,4H),7.07(ddd,J＝1.6,7.4,8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8，0.8Hz,,1H)，6.65(dt,J＝1.2,7.,6Hz,1H),4.81(brs,2H)。
实施例10：4’-氯-2-氨基联苯的合成
将氢氧化钠(36.5克)加入到水(36.5克)和甲苯(300克)的混合液中，室温下加入4’-氯-2-联苯甲酰胺(73克)(通过多次重复实施例8制得)，在40℃搅拌下滴加10％活性的次氯酸钠溶液(370毫升)，LCMS监测反应结束，体系自发分相，收集甲苯相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩到粘稠状态，然后加入甲苯(40毫升)冷却至-15℃，经离心分离后得到深黄色固体，形态略发粘，再次加入甲苯(40毫升)，在-15℃下打浆，然后离心分离并真空干燥后得到黄色的4’-氯-2-氨基联苯(26克，纯度99％，收率40％)，LCMS：[M+＝204.2]
实施例11：4’-氯-2-氨基联苯的合成：
将氢氧化钠(36.5克)加入到甲醇(300克)的混合液中，室温下加入4’-氯-2-联苯甲酰胺(73克)(通过多次重复实施例8制得)，在室温搅拌下滴加10％活性的次氯酸钠溶液(300毫升)，室温搅拌1小时，此时原料转化结束生成4’-氯-2-联苯甲氧羰基胺中间体，再次加入氢氧化钠固体(36.5克)，在油浴中升温到油温90℃，内部甲醇剧烈回流1小时，LCMS监测反应结束，减压蒸馏除去甲醇，剩余的水中析出大量黄色固体，向离心分离得到的黄色固体中加入甲苯(40毫升)，在-15℃下打浆，然后离心分离并真空干燥后得到黄色的4’-氯-2-氨基联苯(52克，纯度96.5％，收率81％)，LCMS：[M+＝204.2]
实施例12：啶酰菌胺的合成
在室温下将2-氯烟酸(10克)加入到甲苯(20毫升)中，用恒压滴液漏斗滴加氯化亚砜(15克)，加入DMF(0.1毫升)，然后加热到85℃，中途取样用苄胺萃灭(取苄胺0.05毫升溶解于1毫升二氯甲烷，取0.05毫升反应液，滴入上述苄胺溶液，摇晃30秒)TLC监测反应，保温1.5小时，反应结束。然后浓缩得到2-氯烟酰氯备用。
将实施例9得到的4’-氯-2-氨基联苯(13克)，碳酸钠(18克)悬浮于二氯甲烷(80毫升)中，在冰浴中搅拌，冷却至0℃。将上述备用的粘稠物2-氯烟酰氯溶于二氯甲烷(15毫升)中，滴加到以上的冰浴体系中，滴加时间25分钟，滴加过程中维持体系温度低于10℃。滴加结束后，持续搅拌12小时，期间每1小时通过TLC监测一次，与4’-氯-2-氨基联苯做比较，观察4’-氯-2-氨基联苯是否完全消失，监测到反应结束后加入水(100毫升*2)，分相两次，收集二氯甲烷相，用硫酸钠干燥，浓缩得到米白色固体，向其中加入甲苯(40毫升)，在室温下打浆，离心分离并烘干后得到白色啶酰菌胺(19.3克，纯度98.1％，收率89％)。产物的LCMS结果谱图如图8所示，核磁谱图如图17所示。
LCMS：[M+＝343.1]，1H NMR(400MHz,CDCl3)8.46-8.41(m,2H)，8.16(s,1H)，8.14(m,1H)，7.46-7.42(m,3H)，7.37-7.33(m,3H)，7.27(m,2H)。
实施例13：啶酰菌胺的合成
在室温下将2-氯烟酸(10克)加入到甲苯(20毫升)中，用恒压滴液漏斗滴加氯化亚砜(15克)，加入DMF(0.1毫升)，然后加热到85℃，中途取样用苄胺萃灭(取苄胺0.05毫升溶解于1毫升二氯甲烷，取0.05毫升反应液，滴入上述苄胺溶液，摇晃30秒)TLC监测反应，保温1.5小时，反应结束。然后浓缩得到2-氯烟酰氯备用。
将实施例9得到的4’-氯-2-氨基联苯(13克)，碳酸钠(18克)悬浮于二氯甲烷(80毫升)中，在室温下搅拌。将上述备用的粘稠物2-氯烟酰氯溶于二氯甲烷(15毫升)中，在室温下将其滴加到以上的冰浴体系中，滴加时间5分钟，滴加过程中体系温度略升。滴加结束后，将反应体系加热到40℃并持续搅拌1小时，监测到反应结束后加入水(100毫升*2)，分相两次，收集二氯甲烷相，用硫酸钠干燥，浓缩得到米白色固体，向其中加入甲苯(25毫升)，在室温下打浆，离心分离并烘干后得到白色啶酰菌胺(20.4克，纯度98.8％，收率94％)。LCMS：[M+＝343.1]
对比例1：4’-氯-2-联苯甲酸的合成
将实施例1得到的联苯-2-甲酸(10克)加入到二氯乙烷(50毫升)中，搅拌，升温至反应液内部温度70℃，用恒压滴液漏斗滴加硫酰氯(10.22克)，滴加时间为2小时。滴加完毕后在70℃下保温4小时，减压蒸馏除去溶剂，通过LCMS没有监测到目标产物的生成，说明原料基本未转化。
反应结束后反应体系的LCMS结果如图9所示。
对比例2：4’-氯-2-联苯甲酸的合成
将实施例1得到的联苯-2-甲酸(10克)加入到二氯乙烷(50毫升)中，搅拌，升温到反应液内部温度70℃，用恒压滴液漏斗滴加硫酰氯(10.22克)，滴加时间为2小时。滴加完毕后在70℃下保温4小时，减压蒸馏除去溶剂，通过LCMS没有监测到目标产物的生成，说明原料基本未转化。反应结束后反应体系的LCMS结果如图10所示。
对比例3：4’-氯-2-联苯甲酸的合成
将实施例2得到的联苯-2-甲酸(10克)加入到二氯乙烷(50毫升)中，搅拌，升温到反应液内部温度70℃，加入过氧化二苯甲酰(0.5克)，用恒压滴液漏斗滴加硫酰氯(10.22克)，滴加时间为2小时。滴加完毕后在70℃下保温4小时，通过LCMS监测到生成微量的目标产物，原料的转化率非常低。反应结束后反应体系的LCMS结果如图11所示。
对比例4：4’-氯-2-联苯甲酸的合成
将实施例1得到的联苯-2-甲酸(36克)加入到二氯乙烷(250毫升)中，加入三氯化锑(0.1克)并搅拌，升温到反应液内部温度60℃，通入氮气5分钟，赶走内部空气，然后持续通入氯气，通过LCMS监测反应进程直到原料转化结束，通气总时间为7小时。LCMS测得反应产物杂乱，副产物多。产物的LCMS结果如图12所示(由于产物杂乱，图12中仅给出了各个峰的积分结果)。
对比例5：4’-氯-2-联苯甲酰胺的合成
将实施例1得到的联苯-2-甲酸(36克)加入到二氯乙烷(250毫升)中，加入三氯化锑(0.1克)并搅拌，升温到反应液内部温度60℃，通入氮气5分钟，赶走内部空气，然后持续通入氯气，通过LCMS监测反应进程直到原料转化结束，通气总时间为8小时。再通入氮气赶走氯气，然后以100毫升/分钟通入氨气2小时，通过LCMS测得反应产物杂乱，副产物多，并且主要产物仍然是4’-氯-2-联苯甲酸，并未酰胺化。
通入氯气8小时后反应体系的LCMS结果如图13所示，通入氨气2小时后反应体系的LCMS结果如图14所示(由于产物杂乱，图13和图14中仅给出了各个峰的积分结果)。
对比例6：4’-氯-2-联苯甲酰胺的合成：
将实施例2得到的联苯-2-甲酸(36克)加入到二氯乙烷(250毫升)中，加入三氯化锑(0.1克)并搅拌，升温到反应液内部温度60℃，通入氮气5分钟，赶走内部空气，然后持续通入氯气，通过LCMS监测反应进程直到原料转化结束，通气总时间为8小时。再通入氮气赶走氯气，然后以100毫升/分钟通入氨气2小时，通过LCMS测得反应产物杂乱，副产物多，并且主要产物仍然是4’-氯-2-联苯甲酸，并未酰胺化。
通入氯气8小时后反应体系的LCMS结果如图15所示，通入氨气2小时后反应体系的LCMS结果如图16所示(由于产物杂乱，图15和图16中仅给出了各个峰的积分结果)。
由实施例1～13的结果可以看出，本发明的制备方法中，各步骤的反应均可以顺利进行，并且具有较高的收率。
比较例1中，以联苯-2-甲酸为底物，使用硫酰氯作为氯代试剂，该反应实际上即为专利文献5的制备方法中的关键步骤。然而，实验结果表明，该反应并不能顺利进行。比较例2中对比较例1进行了重复，也得到了与比较例1同样的结果。
比较例3中，加入了过氧化二苯甲酰，虽然生成了微量的目标产物，但是如此低的转化率远不能满足实际应用的需求。
比较例4中，以联苯-2-甲酸为底物，在催化剂三氯化锑的存在下通入氯气，该反应实际上为专利文献4的制备方法中的关键步骤。反应结果表明，反应产物中存在较多的副产物，推测为苯环其他位置被氯取代的产物，因此目标产物的分离纯化十分困难。
比较例5在比较例4的基础上继续进行了与酰胺化试剂的酰胺化反应，实验结果表明，没有酰胺化产物生成，这说明比较例4或者专利文献4中的相应步骤中并不能获得酰氯化产物。比较例6中对比较例5进行了重复，也得到了与比较例5同样的结果。
由实施例1～13与比较例1～5之间的比较可以看出，本发明的制备方法通过新的合成路线，能够以较高收率制备啶酰菌胺，并且工艺成本低，且产物的分离纯化简单。
产业上的可利用性
本发明的制备方法可以广泛用于工业上啶酰菌胺的制备。

Claims (8)

1.一种啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)使联苯-2-甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯-2-甲酰氯，所述酰氯化试剂为选自氯化亚砜、三氯氧磷和五氯化磷中的一种或多种；所述酰氯化试剂的用量为1.05～1.1当量；酰氯化反应温度为80～100℃，反应时间为1～4小时；
2)使步骤1)得到的联苯-2-甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯-2-甲酰胺；
3)使步骤2)得到的联苯-2-甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，得到4’-氯-2-联苯甲酰胺，所述催化剂为无水三氯化铁；所述催化剂的用量为0.05～0.2当量；通过将步骤2)得到的联苯-2-甲酰胺和所述催化剂溶于溶剂中，然后向得到的溶液中通入氯气来进行；其中，所述溶剂为选自二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷、邻二氯苯和水中的一种或多种；反应温度为40～80℃；反应时间为4～5h；
4)使步骤3)得到的4’-氯-2-联苯甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到4’-氯-2-氨基联苯；
5)使步骤4)得到的4’-氯-2-氨基联苯在无机碱的存在下与2-氯烟酰氯进行缩合反应得到啶酰菌胺，通过将所述2-氯烟酰氯的溶液滴加到含有所述4’-氯-2-氨基联苯和所述无机碱的混合液中来进行，所述滴加的过程中将体系温度维持在25℃以下，滴加后将反应体系加热至30～40℃，使所述缩合反应继续进行。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)之前还包括以下步骤：
1’)使9-芴酮进行开环反应，得到所述联苯-2-甲酸。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的酰氯化试剂为氯化亚砜。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的酰胺化试剂为选自氨水、氨气、氨醇和氨的四氢呋喃溶液中的一种或多种；酰胺化试剂的用量以氨计为1.2～3.0当量，酰胺化反应温度为-20～60℃。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的酰胺化试剂为10～30％浓度的氨水溶液。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的无机碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或多种；所述无机碱的用量为1～1.5当量。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)还任选地包括：在霍夫曼重排反应结束后，将反应体系固液分离，向得到的固体中加入甲苯，在-20～-10℃下打浆。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的缩合反应在二氯甲烷中进行，并且步骤5)还任选地包括：在缩合反应结束后，向反应体系中加入水，分相后浓缩有机相，得到啶酰菌胺的粗产物，然后向所述粗产物中加入甲苯并打浆。
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