CN108299224A - 一种n-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑乙酰基‑1‑环己基乙胺的制备方法。本发明提供了一种N‑乙酰基‑1‑环己基乙胺的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，氢气和催化剂作用下，将如式3所示的化合物进行不对称氢化反应，制得所述如式4或式4’所示的N‑乙酰基‑1‑环己基乙胺。本发明的制备方法操作简单、生产成本低、产物化学纯度及光学纯度均较高、产物收率较高、绿色环保。

Description

一种N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法。
背景技术
大多数药物及合成化合物都含有手性胺官能团，因此手性胺类化合物的不对称合成应用极为广泛。本发明涉及的1-环己基乙胺就是一种手性胺类化合物，其构型具有R和S两种。
现有技术中，对于光学活性的R-1-环己基乙胺或S-1-环己基乙胺，其合成方法是类似的，本发明以R-1-环己基乙胺的合成为例进行阐述。
早期的研究是以手性的α苯乙胺为起始原料，在不同金属催化剂存在下芳环加氢制备，如Herlinger等人在1967年(Justus Liebigs Annalen der Chemie,1967,Vol 706P37-46)报到了用三氧化二铝负载的钌催化R-1-苯基乙胺加氢制备R-1-环己基乙胺。
1972年(J.Org.Chem.,1972,37(6),902-906)McGahren等人则报道了在醋酸中用二氧化铂催化加氢来制备。
这些方法的共同点是都使用昂贵的重金属作为催化剂，导致合成方法成本较高。
1994年(Tetrahedron,1994,Vol 50(15),P4399-4428)Burk等人报道了利用不对称氢化来合成手性的环己基乙胺。其关键技术为利用不对称氢化引入手性中心，然后在温和条件下将酰肼转化为胺，但氢化步骤的ee值只有72％，需要通过结晶来提高。
上述氢化的原料是酰肼衍生物，与其不同的是Zhang等人于2009年(J.Am.Chem.Soc.,2009,131,9882-9883)报到了亚胺盐酸盐的不对称氢化来合成手性胺化合物，不过对于R-1-环己基乙胺的ee值也只有73％。
手性叔丁基亚磺酰胺是近年来发展起来的一种新型医药中间体，也是合成手性胺类药物及其中间体的关键手性源，其相关研究受到研究人员的广泛关注。David Guijarro等人于2013年(Organic Synthesis 2013,Vol 90,P338-349)报道了用手性叔丁基亚磺酰胺作为诱导试剂来合成R-1-环己基乙胺；工艺包括三步反应，该工艺的缺点是使用较大量的亚磺酰胺，该试剂较贵，导致合成成本高，且钛试剂的用量大，后处理困难，且具有潜在的环境污染风险。
另外，作为合成手性1-环己基乙胺的中间体之一的如式3所示的烯酰胺化合物，其合成方法在Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1400-1404中有过报道，该方法的缺陷在于用到大量的四异丙氧钛，后处理难，环境污染大。
因此，提供一种操作简单、生产成本低、产物光学纯度高、化学纯度高、绿色环保的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法中所存在的原料昂贵、生产成本高、产物光学纯度较低、环境不友好等缺陷，而提供了一种N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法。本发明的制备方法操作简单、生产成本低、产物化学纯度及光学纯度均较高、产物收率较高、绿色环保。
本发明提供了一种光学活性的1-环己基乙胺的制备方法，其包括如下步骤：水中，HBr作用下，将如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺进行水解反应，相应制得如式5或式5’所示的光学活性的1-环己基乙胺；所述HBr与所述如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的摩尔比值为8～15；
按照本领域常识，本发明中，所述水解反应在进行时，化合物的手性构型保持不变。
较佳地，所述水解反应中，所述HBr和所述水的质量比值为0.6～0.9。
所述水解反应中，所述HBr和所述水可以HBr水溶液的形式参与反应。较佳地，所述HBr水溶液的质量浓度为40～47％，百分比为HBr的质量占所述HBr水溶液总质量的百分比。
较佳地，所述水解反应中，所述HBr与所述如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的摩尔比值为9～10。
较佳地，所述水解反应的温度为100℃～130℃；更佳地为110℃～130℃；最佳地为120℃～130℃，例如124℃～126℃。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法中，所述水解反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，一般以所述如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺消失或少于反应前量的5％时为反应终点，所述水解反应的时间优选30小时～70小时，进一步优选45小时～65小时，例如50小时。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法，在所述水解反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地采用以下后处理步骤：反应结束后，调节反应体系pH至11～14(更优选12)，萃取，浓缩，即可。所述调节反应体系pH至12～14，优选在反应体系温度为20℃～40℃的条件下进行。所述调节反应体系pH至11～14优选采用添加无机碱实现。所述无机碱优选氢氧化钠或其水溶液。所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量浓度优选40％。所述萃取的萃取剂优选甲基叔丁基醚和/或卤代烃类溶剂，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述萃取剂和所述如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的体积质量比优选5mL/g～15mL/g。所述萃取优选进行两次萃取。所述浓缩在进行前优选先对萃取后的有机相进行干燥和过滤。所述干燥的干燥剂优选无水硫酸钠。所述浓缩优选在旋转蒸发和/或减压蒸馏条件下进行。所述减压蒸馏的压强优选25mmHg～30mmHg。所述减压蒸馏中馏分收集温度优选85℃～86℃。
较佳地，所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法进一步包括如下步骤：溶剂中，氢气和催化剂作用下，将如式3所示的化合物进行不对称氢化反应，制得所述如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺；
所述不对称氢化反应中，所述溶剂可为本领域此类反应中常规溶剂，优选醇类溶剂。所述醇类溶剂优选甲醇。所述溶剂优选脱除了氧气的溶剂。
所述不对称氢化反应中，所述溶剂与所述如式3所示的化合物的体积质量比值优选5mL/g～15mL/g；更优选5mL/g～10mL/g。
所述不对称氢化反应中，所述氢气的压强可为本领域此类反应中常规压强，优选1atm～25atm；更优选5atm～20atm；最优选10atm～15atm。
所述不对称氢化反应中，所述催化剂可为本领域此类反应中常规催化剂，优选Rh与膦形成的配合物类催化剂。所述Rh与膦形成的配合物类催化剂优选Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](COD)BF4、Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](COD)BF4、Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](NBD)BF4和Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](NBD)BF4中的一种或多种。所述Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](COD)BF4和/或所述Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](NBD)BF4作用下，可催化如式3所示的化合物进行不对称氢化反应，并制得(R)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺。所述Rh[(Rc,Sp)-Duanphos)](COD)BF4和/或所述Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](NBD)BF4作用下，可催化如式3所示的化合物进行不对称氢化反应，并制得(S)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺。
所述不对称氢化反应中，所述催化剂与所述如式3所示的化合物的摩尔比值优选0.01～0.0001；更优选0.001～0.0002。
按照本领域常识，在进行不对称氢化反应时，一种催化剂往往主要得到一种构型的产物，例如，所述催化剂为Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](NBD)BF4时，所述不对称氢化反应的产物主要为如式4所示的(S)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺。再例如，所述催化剂为Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](NBD)BF4时，所述不对称氢化反应的产物主要为如式4所示的(R)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺。
所述不对称氢化反应的温度可为本领域此类反应中常规温度，优选10℃～35℃，更优选20℃～30℃。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法中，所述不对称氢化反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，所述不对称氢化反应的时间可为本领域此类反应中常规时间，优选1小时～8小时，进一步优选1小时～4小时，例如2～3小时。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法，在所述不对称氢化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地采用以下后处理步骤：反应结束后，浓缩，即可。所述浓缩优选减压浓缩。所述浓缩在进行后，优选还再进行重结晶的操作。较佳地，所述重结晶的溶剂为酯类溶剂。所述酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述重结晶的溶剂与所述如式3所示的化合物的体积质量比值优选4mL/g～10mL/g；更优选5mL/g～7mL/g。
较佳地，所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法进一步包括如下步骤：溶剂中，催化剂、还原剂和酰化试剂作用下，将如式2所示的化合物进行还原酰化反应，制得所述的如式3所示的化合物；
更佳地，所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法，进一步包括如下步骤：将所述溶剂与所述如式2所示的化合物进行混合，然后加入所述还原剂和所述催化剂，30℃～35℃条件下保温搅拌30min后，加热到50℃～60℃，然后在反应体系温度控制在50℃～60℃条件下加入所述酰化试剂进行所述还原酰化反应。若所述酰化试剂为液态，则优选采用滴加的方式加入所述酰化试剂。所述还原酰化反应的加料过程，优选在氮气条件下进行。
所述还原酰化反应中，所述溶剂可为本领域此类反应中常规溶剂，优选酰胺类溶剂。所述酰胺类溶剂优选DMF。所述还原酰化反应中，所述溶剂与所述如式2所示的化合物的体积质量比值优选3mL/g～10mL/g；更优选4mL/g～6mL/g，例如4.6mL/g。
所述还原酰化反应中，所述催化剂可为本领域此类反应中常规催化剂，优选三甲基氯硅烷。所述还原酰化反应中，所述催化剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值优选0.01～0.1；更优选0.02～0.06，例如0.05。
所述还原酰化反应中，所述还原剂可为本领域此类反应中常规还原剂，优选铁。所述铁优选以铁粉的形式参与反应。所述还原剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值优选1.5～4；更优选2～3；最优选2.5；例如也可以为2.3。
所述还原酰化反应中，所述酰化试剂可为本领域此类反应中常规酰化试剂，优选醋酐。所述酰化试剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值优选1.5～3.5；更优选2～2.7；最优选2.5；例如也可以为2.3。
所述还原酰化反应的温度优选30℃～100℃；更优选40℃～70℃；最优选50℃～60℃。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法中，所述还原酰化反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，一般以所述如式2所示的化合物消失或少于反应前量的0.5％时为反应终点，所述还原酰化反应的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如3小时。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法，在所述还原酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地采用以下后处理步骤：反应结束后，使反应体系温度达室温，加无机碱的水溶液处理反应体系，萃取后浓缩即可。所述的无机碱的水溶液处理反应体系在进行前，优选先将反应体系用部分萃取剂稀释并过滤，过滤时优选用另一部分萃取剂洗涤并收集滤液。所述无机碱优选氢氧化钠。所述无机碱的水溶液中无机碱的摩尔浓度优选2M。所述的无机碱的水溶液处理反应体系在进行时，优选控制反应体系温度在20℃～30℃。所述的无机碱的水溶液处理反应体系在进行时，优选以滴加的方式添加所述无机碱的水溶液。所述的无机碱的水溶液处理反应体系在进行完后，优选搅拌30min。所述萃取剂优选酯类溶剂。所述萃取剂的体积与所述如式2所示的化合物的质量的比值优选10～12mL/g。所述酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述萃取在进行后，优选还进行干燥。所述干燥的干燥剂优选无水硫酸钠。所述干燥也可包括真空干燥的步骤。
较佳地，所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法进一步包括如下步骤：溶剂中，碱性条件下，将如式1所示的化合物与盐酸羟胺进行肟化反应，制得所述如式2所示的化合物；
更佳地，所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法进一步包括如下步骤：将所述溶剂和所述如式1所示的化合物混合，冷却至10～15℃，然后加入盐酸羟胺，再调节反应体系至所述碱性条件，然后自然升温至室温，进行所述肟化反应。所述肟化反应的加料过程，优选在氮气条件下进行。
所述肟化反应的溶剂可为本领域此类反应中常规溶剂，优选醇类溶剂。所述醇类溶剂优选乙醇。所述溶剂优选经过无水处理的溶剂，例如无水乙醇。所述肟化反应的溶剂与所述如式1所示的化合物的体积质量比值优选3mL/g～10mL/g；更优选4mL/g～8mL/g，例如5ml/g。
所述肟化反应中，所述盐酸羟胺与所述如式1所示的化合物的摩尔比值优选3～1.1；更优选2～1.1；最优选1.5～1.1。
所述肟化反应中，所述碱性条件可为本领域此类反应中常规pH条件，优选pH为7～8。所述碱性条件优选通过添加无机碱的方式实现。所述无机碱优选碳酸氢钠。所述碳酸氢钠与所述如式1所示的化合物的摩尔比值优选1.5。
所述肟化反应的温度可为本领域此类反应中常规温度，优选10℃～35℃。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法中，所述肟化反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC、NMR或GC)进行监测，一般以所述如式1所示的化合物消失或少于反应前量的0.5％时为反应终点。所述肟化反应的时间优选1小时～4小时，进一步优选1小时～3小时，例如2～3小时。
所述光学活性的1-环己基乙胺的制备方法，在所述肟化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤并洗涤，收集滤液，浓缩，萃取，浓缩即可。所述洗涤的淋洗液优选醇类溶剂，例如无水乙醇。所述淋洗液的体积与所述如式1所示的化合物的质量的比值优选1.5mL/g。所述萃取的萃取剂优选芳香烃类溶剂，例如甲苯。所述萃取优选还包括水洗和盐水洗的步骤。所述萃取剂的体积与所述如式1所示的化合物的质量的比值优选5mL/g。所述水洗优选采用与与所述如式1所示的化合物的体积质量的比值为1mL/g的水进行水洗。所述盐水洗优选采用与与所述如式1所示的化合物的体积质量的比值为1mL/g的盐水进行水洗。所述盐水优选饱和食盐水。所述浓缩优选减压浓缩。
本发明中，所述的光学活性的1-环己基乙胺的制备方法优选采用以下路线：
本发明还提供了一种如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，氢气和催化剂作用下，将如式3所示的化合物进行不对称氢化反应，制得如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺；
本发明所述如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法的方法和条件同前所述。
本发明还提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，催化剂、还原剂和酰化试剂作用下，将如式2所示的化合物进行还原酰化反应，制得如式3所示的化合物；
本发明所述如式3所示的化合物的制备方法的方法和条件同前所述。
本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，碱性条件下，将如式1所示的化合物与盐酸羟胺进行肟化反应，制得如式2所示的化合物；
本发明所述如式2所示的化合物的制备方法的方法和条件同前所述。
本发明中，所述室温指环境温度为10～35℃，例如25℃～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单、生产成本低、产物化学纯度及光学纯度均较高(均可达99％及以上)、产物收率较高、三废少、绿色环保，适合工业化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
其中所用催化剂[Rh((Rc,Sp)-Duanphos)(NBD)]BF4为凯瑞斯德生化(苏州)有限公司)产品，并可以从STREM公司购买。
实施例1：环己基甲基酮肟1的合成
于2000毫升圆底烧瓶中加入200克环己基甲基酮，1000毫升无水乙醇，氮气保护，冷却至10-15℃，加入165克盐酸羟胺，分批加入200克碳酸氢钠，体系pH为7～8。30分钟内加毕，自然升温至室温，反应2～3小时后GC监控，原料小于0.5％，过滤，用300毫升无水乙醇淋洗，然后减压浓缩至干。加入1000毫升甲苯，依次用200毫升水洗，200毫升盐水洗。分层，有机层减压浓缩至干，得产品约242克，GC纯度约97％左右，直接投下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.59(br s,1H),2.19～2.11(m,1H),1.87(s,3H),1.84-1.67(m,5H),1.34-1.17(m,5H)。
实施例2：N-(1-环己基乙烯基)乙酰胺的合成
于2000毫升圆底烧瓶中通氮气，加入218克环己基甲基酮肟，1000毫升DMF。然后搅拌，加入199.7克铁粉，加入8毫升三甲基氯硅烷，30-35℃保温搅拌30分钟，加热至50-60℃。滴加364克乙酸酐，控温50-60℃，约2小时滴毕，保温反应3小时左右，HPLC监控，原料小于1％，冷却至室温，加入1200毫升乙酸乙酯，过滤。用500毫升乙酸乙酯淋洗，往滤液中滴加2N氢氧化钠水溶液(其中含285克氢氧化钠及3250克水)，控温20-30℃，约2小时滴完，滴毕搅拌30分钟。分层，水层用600毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，真空干燥得114.4克产品，HPLC纯度：99.7％，收率44.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.50(br s,1H),5.59(s,1H),4.57(s,1H),2.07(s,3H),1.93-1.78(m,5H),1.74-1.70(m,1H),1.34-1.13(m,5H)。
实施例3：N-(1-环己基乙烯基)乙酰胺的合成
于2000毫升圆底烧瓶中通氮气，加入218克环己基甲基酮肟，1000毫升DMF。然后搅拌，加入199.7克铁粉，加入8毫升三甲基氯硅烷，30-35℃保温搅拌30分钟。滴加364克乙酸酐，控温30-35℃，反应3小时后，取样用HPLC监控，原料残留45％。升高体系温度至55～60℃，继续反应2小时，取样用HPLC监控，原料残留约5％，杂质增加明显。冷却至室温，加入1200毫升乙酸乙酯，过滤。用500毫升乙酸乙酯淋洗，往滤液中滴加2N氢氧化钠水溶液(其中含285克氢氧化钠及3250克水)，控温20-30℃，约2小时滴完，滴毕搅拌30分钟。分层，水层用600毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，真空干燥得38.5克产品，HPLC纯度：95.3％，收率15％。
实施例4：(R)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺的合成
于600毫升氢化釜中，加入60克N-(1-环己基乙烯基)乙酰胺和0.049g催化剂Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](NBD)BF4，加入300毫升脱氧甲醇，加氢气至1.5MPa,室温搅拌2-3小时，HPLC监控至反应完全，ee:80％，减压浓缩至干。加入180毫升乙酸乙酯重结晶，重结晶固体于45℃烘干得42.2克产品，HPLC纯度：99.8％，ee:99％,收率69.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.36(brs,1H),3.90～3.82(m,1H),1.97(s,3H),1.78-1.65(m,5H),1.35-1.12(m,4H),1.09～1.07(d,3H),1.06-0.92(m,2H)。
实施例5：(S)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺的合成
于250毫升氢化釜中，加入15克N-(1-环己基乙烯基)乙酰胺和0.012g催化剂Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](NBD)BF4，加入75毫升脱氧甲醇，加氢气至1.5MPa,室温搅拌2-3小时，HPLC监控至反应完全，ee:80％，减压浓缩至干。加入45毫升乙酸乙酯重结晶，重结晶固体于45℃烘干得10克产品，HPLC纯度：99.8％，ee:99％,收率65.9％。
实施例6：(R)-1-环己基乙胺的合成
于500毫升圆底烧瓶中加20克(R)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺，239克浓度为40％的氢溴酸(百分比为HBr的质量占所述氢溴酸总质量的百分比，所述氢溴酸为HBr的水溶液)，加热至回流约124-126℃，保温反应50小时左右，GC监控，原料小于5％，冷却至室温，冰水浴下，滴加40％氢氧化钠水溶液，控温小于30℃，调pH到12左右，分别用100毫升甲基叔丁基醚(MTBE)萃取两次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。减压蒸馏，收集馏分(25mmHg，收集85-86℃馏分)得10.5克产品，GC纯度：99.8％，ee:99.3％,收率70％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2.71～2.65(q,1H),1.82～1.66(m,5H),1.43(br,2H),1.31～1.10(m,4H),1.06～1.04(d,3H),1.03～0.91(m,2H)。
[α]D 25-1.8(c＝0.02g/mL,CHCl3)。
文献[Journal of Organic Chemistry,2010,vol.75,5265～5270]报道(R)-1-环己基乙胺的旋光数据为[α]D 20-1.1(c＝0.02g/mL,CHCl3,69％ee)。
对比例1：(R)-1-环己基乙胺的合成，盐酸水解
于250毫升圆底烧瓶中加17克(R)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺，105克浓度为35％的盐酸，加热至回流，保温反应50小时左右，GC监控，原料残留约88％，反应转化不完全。继续保温至反应70小时，GC监控，原料残留约85％，反应转化很慢。
对比例2：(R)-1-环己基乙胺的合成，稀氢溴酸水解
于500毫升圆底烧瓶中加20克(R)-N-(1-环己基乙基)乙酰胺，239克浓度为40％的氢溴酸(百分比为HBr的质量占所述氢溴酸总质量的百分比，所述氢溴酸为HBr的水溶液)，加入约239mL水稀释，加热至回流约120-125℃，保温反应50小时左右，GC监控，残留约90％，反应转化不完全。继续保温至反应70小时，GC监控，原料残留约86％，反应转化很慢。

Claims (10)

1.一种如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，氢气和催化剂作用下，将如式3所示的化合物进行不对称氢化反应，制得所述如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺；所述催化剂为Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](COD)BF4、Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](COD)BF4、Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](NBD)BF4和Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](NBD)BF4中的一种或多种；
2.如权利要求1所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于：所述不对称氢化反应中，所述溶剂为醇类溶剂；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述溶剂与所述如式3所示的化合物的体积质量比值为5mL/g～15mL/g；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述氢气的压强为1atm～25atm；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述催化剂为Rh与膦形成的配合物类催化剂；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述催化剂与所述如式3所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.0001；
和/或，所述不对称氢化反应的温度为10℃～35℃；
和/或，所述不对称氢化反应的时间为1小时～8小时。
3.如权利要求2所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于：所述不对称氢化反应中，所述醇类溶剂为甲醇；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述溶剂与所述如式3所示的化合物的体积质量比值为5mL/g～10mL/g；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述氢气的压强为5atm～20atm；
和/或，所述不对称氢化反应中，当产物为所述的化合物4时，所述的催化剂为Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](COD)BF4和/或Rh[(Sc,Rp)-Duanphos](NBD)BF4；
和/或，所述不对称氢化反应中，当产物为所述的化合物4’时，所述的催化剂为Rh[(Rc,Sp)-Duanphos)](COD)BF4和/或Rh[(Rc,Sp)-Duanphos](NBD)BF4；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述催化剂与所述如式3所示的化合物的摩尔比值为0.001～0.0002；
和/或，所述不对称氢化反应的温度为20℃～30℃；
和/或，所述不对称氢化反应的时间为1小时～4小时。
4.如权利要求1所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于，其进一步包括如下步骤：溶剂中，催化剂、还原剂和酰化试剂作用下，将如式2所示的化合物进行还原酰化反应，制得所述的如式3所示的化合物；
5.如权利要求4所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于，所述还原酰化反应中，所述还原酰化反应的加料过程在氮气条件下进行；
和/或，所述还原酰化反应中，所述溶剂为酰胺类溶剂；
和/或，所述还原酰化反应中，所述溶剂与所述如式2所示的化合物的体积质量比值为3mL/g～10mL/g；
和/或，所述还原酰化反应中，所述催化剂为三甲基氯硅烷；
和/或，所述还原酰化反应中，所述催化剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.1；
和/或，所述还原酰化反应中，所述还原剂为铁；
和/或，所述还原酰化反应中，所述还原剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值为1.5～4；
和/或，所述还原酰化反应中，所述酰化试剂为醋酐；
和/或，所述还原酰化反应中，所述酰化试剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值为1.5～3.5；
和/或，所述还原酰化反应的温度为30℃～100℃；
和/或，所述还原酰化反应的时间为1小时～5小时。
6.如权利要求5所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于，所述还原酰化反应中，所述溶剂为DMF；
和/或，所述还原酰化反应中，所述溶剂与所述如式2所示的化合物的体积质量比值为4mL/g～6mL/g；
和/或，所述还原酰化反应中，所述催化剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值为0.02～0.06；
和/或，所述还原酰化反应中，所述还原剂为铁粉；
和/或，所述还原酰化反应中，所述还原剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值为2～3；
和/或，所述还原酰化反应中，所述酰化试剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比值为2～2.7；
和/或，所述还原酰化反应的温度为40℃～70℃；
和/或，所述还原酰化反应的时间为2小时～4小时。
7.如权利要求4所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于，所述的还原酰化反应的反应条件如下：将所述溶剂与所述如式2所示的化合物进行混合，然后加入所述还原剂和所述催化剂，30℃～35℃条件下保温搅拌30min后，加热到50℃～60℃，然后在反应体系温度控制在50℃～60℃条件下加入所述酰化试剂进行所述还原酰化反应。
8.如权利要求4所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：溶剂中，碱性条件下，将如式1所示的化合物与盐酸羟胺进行肟化反应，制得所述如式2所示的化合物；
9.如权利要求8所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于，所述肟化反应的溶剂为醇类溶剂；
和/或，所述肟化反应的溶剂与所述如式1所示的化合物的体积质量比值为3mL/g～10mL/g；
和/或，所述肟化反应中，所述盐酸羟胺与所述如式1所示的化合物的摩尔比值为3～1.1；
和/或，所述肟化反应中，所述碱性条件为pH为7～8；
和/或，所述肟化反应的温度为10℃～35℃；
和/或，所述肟化反应的时间为1小时～4小时。
10.如权利要求8所述的如式4或式4’所示的N-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法，其特征在于，所述的肟化反应的反应条件如下：将所述溶剂和所述如式1所示的化合物混合，冷却至10～15℃，然后加入盐酸羟胺，再调节反应体系至所述碱性条件，然后自然升温至室温，进行所述肟化反应。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110054563A (zh) * 2019-06-10 2019-07-26 江西隆莱生物制药有限公司 丁内酯类化合物的制备方法及其中间体
CN114524745A (zh) * 2022-03-03 2022-05-24 浙江工业大学 一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999018065A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Chirotech Technology Limited Chiral amines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277420A (en) * 1979-09-24 1981-07-07 Monsanto Company Ephedrine and pseudoephedrine precursors
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999018065A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Chirotech Technology Limited Chiral amines

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOMINIK J. FRANK等: "Asymmetric Hydrogenation Using Rhodium Complexes Generated from Mixtures of Monodentate Neutral and Anionic Phosphorus Ligands", 《CHEM. EUR. J.》 *
DUAN LIU ET AL.: "Practical P-Chiral Phosphane Ligand for Rh-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation", 《EUR. J. ORG. CHEM.》 *
QIN YANG ET AL.: "Highly enantioselective hydrogenation of N-phthaloyl enamides", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110054563A (zh) * 2019-06-10 2019-07-26 江西隆莱生物制药有限公司 丁内酯类化合物的制备方法及其中间体
CN114524745A (zh) * 2022-03-03 2022-05-24 浙江工业大学 一种(R)-N-乙酰基-α-芳基乙胺衍生物的制备方法

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