CN114773316B - 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法 - Google Patents

2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑(2,6‑二氧代‑哌啶‑3‑基)‑5‑氟‑异吲哚‑1,3‑二酮的制备方法，包括如下步骤：将化合物
Figure 481426DEST_PATH_IMAGE001
与格氏试剂进行卤镁交换反应，卤镁交换反应结束后，通入二氧化碳淬灭，制备第一中间产物
Figure 57901DEST_PATH_IMAGE002
；将所述第一中间产物进行脱水反应，制备第二中间产物
Figure 718689DEST_PATH_IMAGE003
；将所述第二中间产物与
Figure 408428DEST_PATH_IMAGE004
进行取代反应，制备所述2‑(2,6‑二氧代‑哌啶‑3‑基)‑5‑氟‑异吲哚‑1,3‑二酮；所述2‑(2,6‑二氧代‑哌啶‑3‑基)‑5‑氟‑异吲哚‑1,3‑二酮的结构如下所示：

Description

2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备 方法
技术领域
本发明涉及制药化学领域，特别是涉及一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法。
背景技术
沙利度胺，化学名称为α-肽胺哌啶酮，是一种合成性谷氨酸衍生物，沙利度胺的药理作用非常广泛，除了对神经系统具有镇静作用，还可用于治疗皮肤病、风湿性疾病等，除此之外，其还具有抗血管新生活性与免疫调节的作用，被应用于多种肿瘤的治疗中。
沙利度胺的衍生物，例如来那度胺、泊马度胺，同样具有很强的免疫调节作用和抗肿瘤活性，能够抑制血管新生，促进细胞凋亡。另外，Arvinas公司所研发的用于治疗前列腺癌的全球首个PROTAC药物“ARV-110”是一种用于靶向蛋白降解嵌合体的新型抗癌剂，它通过一个链将两个小分子连接在一起，一端连接靶标，另外一端连接E3泛素连接酶，主要为CRBN蛋白和VHL蛋白，而来那度胺、泊马度胺，以及其类似物就是CRBN蛋白的底物。
由于沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等度胺类化合物的抗肿瘤应用范围广发，治疗效果好，其合成工艺是抗肿瘤药物研究的重点。而2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮便是制备上述度胺类化合物的重要的中间体之一。传统制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的方法不可用于工业化生产，导致其市场价格昂贵。
发明内容
基于此，本发明提供了一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其收率与纯度较高，并且适用于工业化生产。
本发明通过如下技术方案实现。
一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，包括如下步骤：
将化合物
Figure 677233DEST_PATH_IMAGE001
与格氏试剂进行卤镁交换反应，卤镁交换反应结束后，通入二氧化碳淬灭，制备第一中间产物
Figure 207571DEST_PATH_IMAGE002
；
将所述第一中间产物进行脱水反应，制备第二中间产物
Figure 85397DEST_PATH_IMAGE003
；
将所述第二中间产物与
Figure 966766DEST_PATH_IMAGE004
进行取代反应，制备所述2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮；
所述2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的结构如下所示：
Figure 729185DEST_PATH_IMAGE005
。
在其中一个实施例中，所述格氏试剂选自异丙基氯化镁与异丙基氯化镁氯化锂中的一种或几种。
在其中一个实施例中，卤镁交换反应的反应温度为20℃~30℃；卤镁交换反应的反应时间为0.5h~3h。
在其中一个实施例中，通入二氧化碳淬灭前，先将卤镁交换反应结束后的反应体系降温至0℃~10℃。
在其中一个实施例中，所述化合物
Figure 520555DEST_PATH_IMAGE001
与所述格氏试剂的摩尔比为1:(2~4)。
在其中一个实施例中，脱水反应采用的溶剂选自醋酸酐、甲苯与二氯甲烷中的一种或几种。
在其中一个实施例中，取代反应的反应温度为95℃~115℃。
在其中一个实施例中，取代反应采用的溶剂选自醋酸。
在其中一个实施例中，取代反应的体系中还包括醋酸钠，所述醋酸钠与所述第二中间产物的摩尔比为(1.2~1.6):1。
在其中一个实施例中，通入二氧化碳淬灭后还包括如下步骤：
取淬灭后的物料与甲苯混合，浓缩，取浓缩液与烷烃类溶剂混合，过滤，取固体，制备所述第一中间产物；
其中，所述烷烃类溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷与环己烷中的一种或几种。
与现有技术相比较，本发明的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法具有如下有益效果：
本发明所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法采用价格相对低廉的2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，通过卤镁交换反应得到4-氟-1,2-苯二甲酸，再进行脱水反应、取代反应，最终制备得到的产物纯度与产率均较高。
进一步地，本发明所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法所需原料廉价易得，且整个反应过程条件温和，可适用于工业化生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。在本发明的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
本发明中的词语“优选地”、“更优选地”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供了一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，包括如下步骤：
将化合物
Figure 179069DEST_PATH_IMAGE001
与格氏试剂进行卤镁交换反应，卤镁交换反应结束后，通入二氧化碳淬灭，制备第一中间产物
Figure 813313DEST_PATH_IMAGE002
；
将第一中间产物进行脱水反应，制备第二中间产物
Figure 238478DEST_PATH_IMAGE003
；
将第二中间产物与
Figure 274567DEST_PATH_IMAGE004
进行取代反应，制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮；
2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的结构如下所示：
Figure 369562DEST_PATH_IMAGE005
。
本发明将2-溴-4-氟苯甲酸作为起始原料，通过卤镁交换反应得到4-氟-1,2-苯二甲酸，再进行脱水反应、取代反应，最终制备得到的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮产物纯度与产率均较高。
在一个具体的示例中，格氏试剂选自异丙基氯化镁与异丙基氯化镁氯化锂中的一种或几种。
在一个具体的示例中，格氏试剂选自异丙基氯化镁。
在一个具体的示例中，格氏试剂选自异丙基氯化镁氯化锂。
采用异丙基氯化镁与采用异丙基氯化镁氯化锂所获得的结果相似。
在一个具体的示例中，卤镁交换反应的反应温度为20℃~30℃。
卤镁交换反应的反应温度过高或过低，均会影响反应完全程度。可以理解地，在本发明中，卤镁交换反应的反应温度包括但不限于20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃。
在一个具体的示例中，卤镁交换反应的反应时间为0.5h~3h。
可以理解地，在本发明中，卤镁交换反应的反应时间包括但不限于0.5h、0.6 h、0.7 h、0.8 h、0.9 h、1.0 h、1.1 h、1.2 h、1.3 h、1.4 h、1.5 h、1.6 h、1.7 h、1.8 h、1.9h、2.0 h、2.1 h、2.2 h、2.3 h、2.4 h、2.5 h、2.6 h、2.7 h、2.8 h、2.9 h、3.0 h。
在一个具体的示例中，通入二氧化碳淬灭前，先将卤镁交换反应结束后的反应体系降温至0℃~10℃。
卤镁交换反应结束后的反应体系的温度过高或过低，均会影响产率。可以理解地，在本发明中，卤镁交换反应结束后的反应体系温度包括但不限于0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃。
在一个具体的示例中，化合物
Figure 491102DEST_PATH_IMAGE006
与格氏试剂的摩尔比为1:(2~4)。
可以理解地，在本发明中，上述化合物与格氏试剂的摩尔比包括但不限于1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0。在上述摩尔比范围内的化合物与格氏试剂才能够反应完全。
在一个具体的示例中，脱水反应采用的溶剂选自醋酸酐、甲苯与二氯甲烷中的一种或几种。优选地，脱水反应采用的溶剂为醋酸酐。
脱水反应结束后产品可以在甲基叔丁基醚与烷烃类溶剂中结晶。更具体地，烷烃类溶剂选自正庚烷。
在一个具体的示例中，取代反应的反应温度为95℃~115℃。
可以理解地，在本发明中，取代反应的反应温度包括但不限于95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃。
在一个具体的示例中，取代反应采用的溶剂选自醋酸。
在一个具体的示例中，取代反应的体系中还包括醋酸钠，醋酸钠与第二中间产物的摩尔比为(1.2~1.6):1。
当醋酸钠添加量过少，会导致取代反应不完全。可以理解地，在本发明中，醋酸钠与第二中间产物的摩尔比包括但不限于1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1。
在一个具体的示例中，通入二氧化碳淬灭后还包括如下步骤：
取淬灭后的物料与甲苯混合，浓缩，取浓缩液与烷烃类溶剂混合，过滤，取固体，制备第一中间产物；
其中，烷烃类溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷与环己烷中的一种或几种。
更具体地，通入二氧化碳淬灭后还包括如下步骤：
在淬灭后的物料中逐滴加入氯化铵。反应液升温至25±5℃，搅拌0.5小时。分相，水相加入至反应釜中，调节pH至4±0.5，然后采用DCM萃取，再调节pH≤1，采用甲基叔丁基醚萃取，合并萃取液，浓缩干燥，残留液中加入甲苯后浓缩，取浓缩液与正庚烷混合，25±5℃搅拌2小时，过滤，用正庚烷淋洗，得到白色滤饼，滤饼在JT=50±10℃真空干燥得到4-氟-1,2-苯二甲酸。
以下结合具体实施例对本发明的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法做进一步详细的说明。以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。
实施例1
本实施例提供一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，具体如下：
步骤一、制备第一中间产物
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在500L的反应釜中加入THF（125L）和2-溴-4-氟苯甲酸 (25kg, 1.0eq)。反应釜用氮气置换后降温至-15℃。将异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M in THF, 2.0eq)在此温度下逐滴加入至反应釜中。滴毕，反应液升温至25℃，搅拌一小时后，若反应不完全，则降温至5℃后补加异丙基氯化镁 (2.0M in THF, 0.2eq) ，并升温至25℃，搅拌一小时后，重新检测。反应结束后，降温至5℃，将CO2气体通入反应体系中，检测转化率。
反应结束后，逐滴加入氯化铵（10%，10V）。反应液升温至25℃，搅拌0.5小时。分相，水相加入至反应釜中，用盐酸（12%）调节pH至4。DCM萃取两次除杂。加入更多盐酸（12%）至pH≤1。甲基叔丁基醚萃取两次 (每次5V)。合并萃取液，浓缩干燥。残留液中加入甲苯(3V)后浓缩至1~2V。加入正庚烷 (5V)，25℃搅拌2小时。过滤，用正庚烷（1V）淋洗，得到白色滤饼。滤饼在JT=50℃真空干燥得到17kg 产品。产品为白色固体，纯度98.5%，收率73%。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (s, 1H)，2.82-7.79 (m, 1H)，7.49-7.40 (m, 2H); MS(ESI) m/z = 184.92 [M+H]+。
步骤二、制备第二中间产物
Figure 936602DEST_PATH_IMAGE008
将100L的反应釜置换氮气后，加入醋酸酐(16.7kg, 1V)和4-氟-1,2-苯二甲酸(15.3kg, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌16小时。反应液在60℃/50 mbar下浓缩至干后，降温至40℃，加入甲基叔丁基醚(0.5V)，搅拌0.5小时后，缓慢加入正庚烷 (5V)。25℃下，搅拌2小时，过滤，正庚烷(1V)淋洗。湿饼在50℃/100mbar下干燥最少12小时，得到产品15.1kg。产品为灰白色固体，纯度98%，产率88%。
步骤三、制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在100L的反应釜中加入醋酸(75.8kg, 6V), 醋酸钠(7.2kg, 1.2eq), 3-氨基-2,6-哌啶二酮(13kg, 1.1eq)和4-氟邻苯二甲酸酐(12kg, 72mol, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌4小时后，降温至35℃。加入水 (18V)，搅拌1小时。过滤，水洗(3V)。收集到的湿饼在70℃/100mbar条件下烘干大于12小时，得到产品18.5kg。产品为苍白色固体，含量100%，纯度99.7%，收率97.4%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 8.03-8.00 (m,1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 2.94-2.85 (m,1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 277.11 [M+H]+。
实施例2
本实施例提供一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，具体如下：
步骤一、制备第一中间产物
Figure 420673DEST_PATH_IMAGE007
在50mL的三口瓶中加入THF（10 mL）和2-溴-4-氟苯甲酸 (2g, 1.0eq)，氮气置换三次后降温至-15℃。将异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(2.0M in THF, 2.0 eq)逐滴加入至反应瓶中。滴毕，反应液升温至25℃，搅拌一小时后，降温至5℃，将CO2气体通入反应体系中。反应结束后，加入氯化铵（10%，10ml）。分液，水相用盐酸（12%）调节pH至4。DCM萃取两次除杂。加入更多盐酸（12%）至pH≤1。甲基叔丁基醚萃取两次 (每次5V)。合并萃取液，浓缩干燥。加入正庚烷 (5V)，25℃搅拌30分钟。过滤，用正庚烷（1V）淋洗，得到白色滤饼。滤饼在JT=50℃真空干燥得到1.52g产品。产品为白色固体，收率90%。
步骤二、制备第二中间产物
Figure 952149DEST_PATH_IMAGE008
将100L的反应釜置换氮气后，加入醋酸酐(16.7kg, 1V)和4-氟-1,2-苯二甲酸(15.3kg, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌16小时。反应液在60℃/50 mbar下浓缩至干后，降温至40℃，加入甲基叔丁基醚(0.5V)，搅拌0.5小时后，缓慢加入正庚烷 (5V)。25℃下，搅拌2小时，过滤，正庚烷(1V)淋洗。湿饼在50℃/100mbar下干燥最少12小时，得到产品15.1kg。产品为灰白色固体，纯度98%，产率88%。
步骤三、制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮
Figure 295405DEST_PATH_IMAGE009
在100L的反应釜中加入醋酸(75.8kg, 6V), 醋酸钠(7.2kg, 1.2eq), 3-氨基-2,6-哌啶二酮(13kg, 1.1eq)和4-氟邻苯二甲酸酐(12kg, 72mol, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌4小时后，降温至35℃。加入水 (18V)，搅拌1小时。过滤，水洗(3V)。收集到的湿饼在70℃/100mbar条件下烘干大于12小时，得到产品18.5kg。产品为苍白色固体，含量100%，纯度99.7%，收率97.4%。
实施例3
本实施例提供一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，具体如下：
步骤一、制备第一中间产物
Figure 203319DEST_PATH_IMAGE007
在50mL的三口瓶中加入THF（10mL）和2-溴-4-氟苯甲酸 (2g, 1.0eq)，氮气置换三次后降温至-15℃。将异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M in THF, 2.0eq)逐滴加入至反应瓶中。滴毕，反应液升温至25℃，搅拌一小时后，降温至15℃，将CO2气体通入反应体系中。反应结束后，加入氯化铵（10%，10ml）。分液，水相用盐酸（12%）调节pH至4。DCM萃取两次除杂。加入更多盐酸（12%）至pH≤1。甲基叔丁基醚萃取两次 (每次5V)。合并萃取液，浓缩干燥。加入正庚烷 (5V)，25℃搅拌30分钟。过滤，用正庚烷（1V）淋洗，得到白色滤饼。滤饼在JT=50℃真空干燥得到1.38g产品。产品为白色固体，收率82%。
步骤二、制备第二中间产物
Figure 823787DEST_PATH_IMAGE008
将100L的反应釜置换氮气后，加入醋酸酐(16.7kg, 1V)和4-氟-1,2-苯二甲酸(15.3kg, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌16小时。反应液在60℃/50 mbar下浓缩至干后，降温至40℃，加入甲基叔丁基醚(0.5V)，搅拌0.5小时后，缓慢加入正庚烷 (5V)。25℃下，搅拌2小时，过滤，正庚烷(1V)淋洗。湿饼在50℃/100mbar下干燥最少12小时，得到产品15.1kg。产品为灰白色固体，纯度98%，产率88%。
步骤三、制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮
Figure 526164DEST_PATH_IMAGE009
在100L的反应釜中加入醋酸(75.8kg, 6V), 醋酸钠(7.2kg, 1.2eq), 3-氨基-2,6-哌啶二酮(13kg, 1.1eq)和4-氟邻苯二甲酸酐(12kg, 72mol, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌4小时后，降温至35℃。加入水 (18V)，搅拌1小时。过滤，水洗(3V)。收集到的湿饼在70℃/100mbar条件下烘干大于12小时，得到产品18.5kg。产品为苍白色固体，含量100%，纯度99.7%，收率97.4%。
实施例4
本实施例提供一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，具体如下：
步骤一、制备第一中间产物
Figure 356716DEST_PATH_IMAGE007
在50mL的三口瓶中加入THF（10mL）和2-溴-4-氟苯甲酸 (2g, 1.0eq)，氮气置换三次后降温至-15℃。将异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M in THF, 2.0eq)逐滴加入至反应瓶中。滴毕，反应液升温至25℃，搅拌一小时后，将CO2气体通入反应体系中。反应结束后，加入氯化铵（10%，10ml）。分液，水相用盐酸（12%）调节pH至4。DCM萃取两次除杂。加入更多盐酸（12%）至pH≤1。甲基叔丁基醚萃取两次 (每次5V)。合并萃取液，浓缩干燥。加入正庚烷(5V)，25℃搅拌30分钟。过滤，用正庚烷（1V）淋洗，得到白色滤饼。滤饼在JT=50℃真空干燥得到1.18g产品。产品为白色固体，收率70%。
步骤二、制备第二中间产物
Figure 661796DEST_PATH_IMAGE010
将100L的反应釜置换氮气后，加入醋酸酐(16.7kg, 1V)和4-氟-1,2-苯二甲酸(15.3kg, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌16小时。反应液在60℃/50 mbar下浓缩至干后，降温至40℃，加入甲基叔丁基醚(0.5V)，搅拌0.5小时后，缓慢加入正庚烷 (5V)。25℃下，搅拌2小时，过滤，正庚烷(1V)淋洗。湿饼在50℃/100mbar下干燥最少12小时，得到产品15.1kg。产品为灰白色固体，纯度98%，产率88%。
步骤三、制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮
Figure 261404DEST_PATH_IMAGE009
在50mL三口瓶中加入醋酸(6mL), 醋酸钠(949mg，1.6eq), 3-氨基-2,6-哌啶二酮(849mg, 1.1eq)和4-氟邻苯二甲酸酐(1g, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌4小时后，降温至35℃。加入水 (36mL)，搅拌1小时。过滤，水洗(6mL)。收集到的湿饼在70℃/100mbar条件下烘干大于12小时，得到产品1.45g。产品为苍白色固体，收率85%。
实施例5
本实施例提供一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，具体如下：
步骤一、制备第一中间产物
Figure 134683DEST_PATH_IMAGE007
在50mL的三口瓶中加入THF（10mL）和2-溴-4-氟苯甲酸 (2g, 1.0eq)，氮气置换三次后降温至-15℃。将异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M in THF, 2.0eq)逐滴加入至反应瓶中。滴毕，反应液升温至5℃，搅拌一小时后，降温至5℃，将CO2气体通入反应体系中。反应结束后，加入氯化铵（10%，10ml）。分液，水相用盐酸（12%）调节pH至4。DCM萃取两次除杂。加入更多盐酸（12%）至pH≤1。甲基叔丁基醚萃取两次 (每次5V)。合并萃取液，浓缩干燥。加入正庚烷 (5V)，25℃搅拌30分钟。过滤，用正庚烷（1V）淋洗，得到白色滤饼。滤饼在JT=50℃真空干燥得到1.39g产品。产品为白色固体，收率83%。
步骤二、制备第二中间产物
Figure 452531DEST_PATH_IMAGE008
将100L的反应釜置换氮气后，加入醋酸酐(16.7kg, 1V)和4-氟-1,2-苯二甲酸(15.3kg, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌16小时。反应液在60℃/50 mbar下浓缩至干后，降温至40℃，加入甲基叔丁基醚(0.5V)，搅拌0.5小时后，缓慢加入正庚烷 (5V)。25℃下，搅拌2小时，过滤，正庚烷(1V)淋洗。湿饼在50℃/100mbar下干燥最少12小时，得到产品15.1kg。产品为灰白色固体，纯度98%，产率88%。
步骤三、制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮
Figure 312034DEST_PATH_IMAGE009
在50mL三口瓶中加入醋酸(6mL), 醋酸钠(712mg，1.2eq), 3-氨基-2,6-哌啶二酮(849mg, 1.1eq)和4-氟邻苯二甲酸酐(1g, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌4小时后，降温至35℃。加入水 (36mL)，搅拌1小时。过滤，水洗(6mL)。收集到的湿饼在70℃/100mbar条件下烘干大于12小时，得到产品1.45g。产品为苍白色固体，收率87%。
实施例6
本实施例提供一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，具体如下：
步骤一、制备第一中间产物
Figure 31728DEST_PATH_IMAGE007
在50ml的三口瓶中加入THF（10mL）和2-溴-4-氟苯甲酸 (2g, 1.0eq)，氮气置换三次后降温至-15℃。将异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M in THF, 2.0eq)逐滴加入至反应瓶中。滴毕，反应液升温至20-30℃，搅拌一小时后，降温至5℃后补加异丙基氯化镁 (2.0Min THF, 0.3eq) ，并升温至25℃，搅拌一小时。降温至0-10℃，将CO2气体通入反应体系中。反应结束后，加入氯化铵（10%，10mL）。分液，水相用盐酸（12%）调节pH至4。DCM萃取两次除杂。加入更多盐酸（12%）至pH≤1。甲基叔丁基醚萃取两次 (每次5V)。合并萃取液，浓缩干燥。加入正庚烷 (5V)，25℃搅拌30分钟。过滤，用正庚烷（1V）淋洗，得到白色滤饼。滤饼在JT=50℃真空干燥得到1.49g产品。产品为白色固体，收率88%。
步骤二、制备第二中间产物
Figure 75908DEST_PATH_IMAGE008
将100L的反应釜置换氮气后，加入醋酸酐(16.7kg, 1V)和4-氟-1,2-苯二甲酸(15.3kg, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌16小时。反应液在60℃/50 mbar下浓缩至干后，降温至40℃，加入甲基叔丁基醚(0.5V)，搅拌0.5小时后，缓慢加入正庚烷 (5V)。25℃下，搅拌2小时，过滤，正庚烷(1V)淋洗。湿饼在50℃/100mbar下干燥最少12小时，得到产品15.1kg。产品为灰白色固体，纯度98%，产率88%。
步骤三、制备2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮
Figure 881053DEST_PATH_IMAGE009
在50mL三口瓶中加入醋酸(6mL), 醋酸钠(593mg，1.0eq), 3-氨基-2,6-哌啶二酮(849mg, 1.1eq)和4-氟邻苯二甲酸酐(1g, 1.0eq)。反应液加热至105℃，搅拌4小时后，降温至35℃。加入水 (36mL)，搅拌1小时。过滤，水洗(6mL)。收集到的湿饼在70℃/100mbar条件下烘干大于12小时，得到产品1.24g。产品为苍白色固体，收率75%。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物
Figure 552773DEST_PATH_IMAGE001
与格氏试剂进行卤镁交换反应，卤镁交换反应结束后，将反应体系 降温至5℃~10℃，通入二氧化碳淬灭，制备第一中间产物
Figure 613132DEST_PATH_IMAGE002
；
将所述第一中间产物进行脱水反应，制备第二中间产物
Figure 28458DEST_PATH_IMAGE003
；
将所述第二中间产物与
Figure 883281DEST_PATH_IMAGE004
进行取代反应，制备所述2-(2,6-二氧代-哌啶- 3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮；
所述2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的结构如下所示：
Figure 131860DEST_PATH_IMAGE005
。
2.根据权利要求1所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂选自异丙基氯化镁与异丙基氯化镁氯化锂中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，卤镁交换反应的反应温度为20℃~30℃；卤镁交换反应的反应时间为0.5h~3h。
4.根据权利要求1所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，通入二氧化碳淬灭前，先将卤镁交换反应结束后的反应体系降温至5℃。
5.根据权利要求1所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备 方法，其特征在于，所述化合物
Figure 245178DEST_PATH_IMAGE006
与所述格氏试剂的摩尔比为1:(2~4)。
6.根据权利要求1所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，脱水反应采用的溶剂选自醋酸酐、甲苯与二氯甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，取代反应的反应温度为95℃~115℃。
8.根据权利要求1所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，取代反应采用的溶剂选自醋酸。
9.根据权利要求8所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，取代反应的体系中还包括醋酸钠，所述醋酸钠与所述第二中间产物的摩尔比为(1.2~1.6):1。
10.根据权利要求1~9任一项所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法，其特征在于，通入二氧化碳淬灭后还包括如下步骤：
取淬灭后的物料与甲苯混合，浓缩，取浓缩液与烷烃类溶剂混合，过滤，取固体，制备所述第一中间产物；
其中，所述烷烃类溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷与环己烷中的一种或几种。
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