CN110590654A - 一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氟‑3‑取代基‑吡啶‑2‑甲酸酯类化合物的合成方法；本发明4‑氟‑3‑取代基‑吡啶‑2‑甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，整个合成路线短，重复性好，转化率和收率高，易纯化；反应条件温和，安全性高，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的4‑氟‑3‑取代基‑吡啶‑2‑甲酸酯类产品化合物纯度高，质量好，有利于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯的合成方法。
背景技术
4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物含有多个活性位点，可作为多种药物中间体的重要合成砌块。因此，4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物是一类非常重要的中间体化合物。在医学研究、化学合成领域具有巨大潜力。
现有公开的4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法路线为通过以3-取代基-吡啶-2-甲酸酯为原料在硫酸和硝酸存在下发生硝化反应，然后进行硝基还原以及氟代反应得到4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物，例如现有技术公开具体化合物4-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯的合成路线如下：
上述现有的合成路线方法存在诸多的缺陷，首先，步骤2硝化反应使用的硫酸和硝酸属于强酸性、强腐蚀性和易爆化学试剂，并且硫酸作为溶剂，用量大，危险性进一步提高；步骤4氟代反应使用的氢氟酸为强腐蚀性剧毒试剂，对设备要求较高，危险性高；因此，上述现有合成路线方法多次使用危险性试剂和溶剂，对设备危害大，以及对设备管路防腐标准要求高，增加了设备成本，对岗位操作人员危险性高，不利于环保和可持续发展，不利于放大工业化；其次，整个合成路线需要4步反应完成，步骤繁琐，总收率低；实际制备操作中可重复性差，不易纯化，得到的产品质量不佳。
鉴于上述4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物现有合成方法的诸多缺陷以及现有合成方法不能满足工业化放大生产4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物产品的质量要求。因此，对开发4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法，改善现有合成方法中的缺陷存在迫切需求。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法，步骤繁琐，可重复性差，纯化困难，使用强酸、强腐蚀性、剧毒、易爆等危险化学品，对设备防腐标准要求高，成本高，危险系数高，不安全，不利于工业化。
为实现上述目的，本发明提供了一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，
所述合成方法包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1在碱和非质子溶剂存在下与R1X发生取代反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2在催化剂、有机碱、R2OH以及一氧化碳存在下进行反应，后处理得到产品化合物4-氟-3-烷基-吡啶-2-甲酸酯化合物(式A)。
合成方法路线如下：
其中，R1、R2各自独立地选自C1～C10烷基、芳基烷基；X为卤素；
进一步地，所述R1为C1～C5烷基、C6～C12芳基烷基；
进一步地，所述R2为C1～C5烷基；
在本发明的优选实施方案中，所述C1～C5烷基包括但不限于以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基；
在本发明的优选实施方案中，所述C6～C12芳基烷基包括但不限于以下基团：苯甲基、苯乙基、萘甲基、吡啶甲基；
在本发明的优选实施方案中，所述卤素为碘、溴、氯；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤1中，所述碱为二异丙基氨基锂、钠氢、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、双三甲基硅基胺基钠、烷基锂中一种或多种；
进一步地，所述烷基锂中烷基包括甲基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤1中，所述非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、乙醚中一种或多种；
根据本发明4-氟-3取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤1中，所述A-1与碱的重量体积比(克:毫升)为1:3～1:5；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤1中，所述A-1与R1X的重量比(克:克)为1:0.5～1:2；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤1中，所述A-1与非质子溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10～1:20；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤2中，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、DBU、DBN、DMAP、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠中一种或多种；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤2中，所述催化剂为钯试剂；
进一步地，所述钯试剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤2中，所述A-2与催化剂的重量比(克:克)为2:1～8:1；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤2中，所述A-2与有机碱的重量体积比(克:毫升)为1:0.5～1:2；
根据本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，在步骤2中，所述A-2与R2OH的重量体积比(克:毫升)为1:3～1:5；
根据本发明的某些优选实施方式，所述4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，步骤1实施方式如下：化合物A-1与非质子溶剂在惰性气体环境下降温至-70℃，加入碱和R1X，在不高于-65℃温度下搅拌反应1～3小时，反应液后处理得到目标化合物A-2；其中，A-1与碱的重量体积比(克:毫升)为1:3～1:5；A-1与R1X的重量比(克:克)为1:0.5～1:2；A-1与非质子溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10～1:20；
根据本发明的某些优选实施方式，所述4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，步骤2实施方式如下：将化合物A-2、催化剂、有机碱加入R2OH中，在一氧化碳气体环境下升温至110℃，升压至0.5MPa搅拌反应15～20小时，后处理得到产品化合物4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯化合物(式A)；其中，A-2与催化剂的重量比(克:克)为2:1～8:1；A-2与有机碱的重量体积比(克:毫升)为1:0.5～1:2；A-2与R2OH的重量体积比(克:毫升)为1:3～1:5；
本发明的较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与碱的重量体积比(克:毫升)为1:3.4；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与碱的重量体积比(克:毫升)为1:4.3；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与碱的重量体积比(克:毫升)为1:3；
本发明的较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与R1X的重量比(克:克)为1:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与R1X的重量比(克:克)为1:1.3；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与R1X的重量比(克:克)为1:1.5；
本发明的较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与非质子溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:16.7；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与非质子溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤1中，所述A-1与非质子溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:20；
本发明的较佳实施方式中，所述步骤2中，所述A-2与催化剂的重量比(克:克)为7.7:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤2中，所述A-2与催化剂的重量比(克:克)为2.5:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤2中，所述A-2与催化剂的重量比(克:克)为3.3:1；
本发明的较佳实施方式中，所述步骤2中，在步骤2中，所述A-2与有机碱的重量体积比(克:毫升)为1:1.1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤2中在步骤2中，所述A-2与有机碱的重量体积比(克:毫升)为1:1；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤2中，在步骤2中，所述A-2与有机碱的重量体积比(克:毫升)为1:0.75；
本发明的较佳实施方式中，所述步骤2中，所述A-2与R2OH的重量体积比(克:毫升)为1:4.2；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤2中，所述A-2与R2OH的重量体积比(克:毫升)为1:4；
在本发明的另一较佳实施方式中，所述步骤2中，所述A-2与R2OH的重量体积比(克:毫升)为1:3；
在上述操作中，后处理包括但不限于加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、柱层析、冻干等操作，或者是加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、柱层析、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述加水淬灭是指向反应液中加入氯化铵的饱和水溶液使反应停止向右进行的过程；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布，滤膜等；
所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
本发明上述4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、浓缩、分离、纯化等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
与现有技术相比，本发明的4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，只需2步反应即可合成得到目标产品化合物4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)，整个路线短，步骤简单，总收率高，易纯化，得到的4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物类化合物产品质量好，有利于工业化应用；
本发明的4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，避免使用强酸、强腐蚀性、剧毒、易爆等危险化学品，方法路线反应条件温和，安全性高，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保，在有效降低总成本的同时，有利于实现工业化放大生产；
综上所述，本发明4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物(式A)的合成方法，整个合成路线短，重复性好，转化率和收率高，易纯化；反应条件温和，安全性高，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类产品化合物纯度高，质量好，有利于实现工业化。
以下将结合实施方式对本发明的构思、具体技术方案及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
具体实施方式
以下介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、4-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯的制备
(1)在反应容器中加入3.0g的2-溴-4-氟吡啶和50ml四氢呋喃，降温至-70℃后进行氮气置换，加入2.0mol/L的二异丙基氨基锂10.3mL，-70℃搅拌1小时，反应液中加入2.9g的碘甲烷，-70℃继续搅拌1小时；反应液加氯化铵的饱和水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得到3-甲基-2-溴-4-氟吡啶化合物(白色晶状物2.7g，收率83％)；
(2)在反应容器中加入3.0mL的三乙胺、0.35g的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、2.7g的3-甲基-2-溴-4-氟吡啶和11.4ml乙醇，置换一氧化碳气体，保持压力在0.5MPa并升温至110℃搅拌20小时；反应液过滤，滤液后柱层析纯化得到4-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯产品化合物(棕色液体1.4g，收率54％)；
将实施例1得到的4-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯进行结构NMR检测，检测结果如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，4.44(dd，J＝14.4，7.2Hz，2H)，2.45(s，1H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；
结构NMR检测结果表明实施例1合成得到的4-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯结构正确。
实施例2、4-氟-3-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯的制备
(1)在反应容器中加入0.3g的2-溴-4-氟吡啶和3ml二氧六环，降温至-70℃后进行氮气置换，加入2.0mol/L的二异丙基氨基锂1.3mL，-70℃搅拌1小时，反应液中加入0.4g的碘乙烷，0℃继续搅拌4小时；反应液加氯化铵的饱和水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得到3-乙基-2-溴-4-氟吡啶化合物(黄色油状物0.15g，收率43％)；
(2)在反应容器中加入0.15mL的DIPEA、0.06g的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、0.15g的3-乙基-2-溴-4-氟吡啶和11.4ml乙醇，置换一氧化碳气体，保持压力在0.5MPa并升温至110℃搅拌40小时；反应液过滤，滤液后柱层析纯化得到4-氟-3-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯产品化合物(棕色液体0.06g，收率41％)。
将实施例2得到的4-氟-3-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯进行结构NMR检测，检测结果如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，2.91(dd,J＝7.6，1.6Hz，2H)，4.46(dd，J＝14.4，7.2Hz，1.43(t，J＝7.2Hz，3H),2H)，1.24(t，J＝7.6Hz,3H)；
结构NMR检测结果表明实施例2合成得到的4-氟-3-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯结构正确。
实施例3、4-氟-3-苄基-吡啶-2-甲酸乙酯的制备
(1)在反应容器中加入0.3g的2-溴-4-氟吡啶和6ml四氢呋喃，降温至-70℃后进行氮气置换，加入2.0mol/L的二异丙基氨基锂1.3mL，-70℃搅拌1小时，反应液中加入0.44g的苄溴，0℃继续搅拌4小时；反应液加氯化铵的饱和水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得到3-苄基-2-溴-4-氟吡啶化合物(类白色固体0.2g，收率44％)；
(2)在反应容器中加入0.15mL的三乙胺、0.06g的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、0.2g的3-苄基-2-溴-4-氟吡啶和0.6ml乙醇，置换一氧化碳气体，保持压力在0.5MPa并升温至110℃搅拌40小时；反应液过滤，滤液后柱层析纯化得到4-氟-3-苄基-吡啶-2-甲酸乙酯产品化合物(棕色液体0.1g，收率51％)；
将实施例3得到的4-氟-3-苄基-吡啶-2-甲酸乙酯进行结构NMR检测，检测结果如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.16-7.12(m，3H)，4.35-4.30(m，4H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；
结构NMR检测结果表明实施例3合成得到的4-氟-3-苄基-吡啶-2-甲酸乙酯结构正确。
实施例4、4-氟-3-乙基-吡啶-2-甲酸甲酯的制备
(1)在反应容器中加入0.3g的2-溴-4-氟吡啶和3ml正己烷，降温至-70℃后进行氮气置换，加入2.0mol/L的正丁基锂1.3mL，-70℃搅拌1小时，反应液中加入0.4g的碘乙烷，0℃继续搅拌4小时；反应液加氯化铵的饱和水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得到3-乙基-2-溴-4-氟吡啶化合物(黄色油状物0.15g，收率43％)；
(2)在反应容器中加入0.15mL的DIPEA、0.06g的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、0.15g的3-乙基-2-溴-4-氟吡啶和11.4ml甲醇，置换一氧化碳气体，保持压力在0.5MPa并升温至110℃搅拌40小时；反应液过滤，滤液后柱层析纯化得到4-氟-3-乙基-吡啶-2-甲酸甲酯产品化合物(棕色液体0.05g,收率37％)。
将实施例1～4得到的产品进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例得到的产品纯度大于95％；
表明，本发明实施例得到的4-氟-3-取代基基-吡啶-2-甲酸酯产品结构正确，纯度高，杂质含量低，质量优。
本发明其他实施方式技术方案方法以及得到的4-氟-3-取代基基-吡啶-2-甲酸酯产品具有与上述相似的有益效果。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化，制备方法各参数在合理范围内调整等。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的试验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述制备方法包括以下制备工艺路线和步骤：
所述4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物如式A所示：
制备方法路线如下：
步骤1、化合物A-1在碱和非质子溶剂存在下与R1X发生取代反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2在催化剂、有机碱、R2OH以及一氧化碳存在下进行反应，后处理得到产品化合物4-氟-3-烷基-吡啶-2-甲酸酯化合物A；
其中，R1、R2各自独立地选自C1～C10烷基、芳基烷基；X为卤素。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R1为C1～C5烷基、C6～C12芳基烷基；
所述R2为C1～C5烷基；
所述卤素为碘、溴、氯。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，
所述碱为二异丙基氨基锂、钠氢、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、双三甲基硅基胺基钠、烷基锂中一种或多种；
所述非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、乙醚中一种或多种。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，
所述A-1与碱的重量体积比为1:3～1:5；
所述A-1与R1X的重量比为1:0.5～1:2；
所述A-1与非质子溶剂的重量体积比为1:10～1:20。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述有机碱为三乙胺、DIPEA、DBU、DBN、DMAP、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠中一种或多种；
所述催化剂为钯试剂。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述A-2与催化剂的重量比为2:1～8:1；
所述A-2与有机碱的重量体积比为1:0.5～1:2；
所述A-2与R2OH的重量体积比为1:3～1:5。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的具体实施方式为：
化合物A-1与非质子溶剂在惰性气体环境下降温至-70℃，加入碱和R1X，在不高于-65℃温度下搅拌反应1～3小时，反应液后处理得到目标化合物A-2；其中，A-1与碱的重量体积比为1:3～1:5；A-1与R1X的重量比为1:0.5～1:2；A-1与非质子溶剂的重量体积比为1:10～1:20。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2的具体实施方式为：
将化合物A-2、催化剂、有机碱加入R2OH中，在一氧化碳气体环境下升温至110℃，升压至0.5MPa搅拌反应15～20小时，后处理得到产品化合物4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯化合物；其中，A-2与催化剂的重量比为2:1～8:1；A-2与有机碱的重量体积比为1:0.5～1:2；A-2与R2OH的重量体积比为1:3～1:5。
9.如权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯甲基、苯乙基、萘甲基、吡啶甲基；
所述R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯甲基。
10.一种权利要求1～9任一项所述方法得到的4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物，其特征在于，所述4-氟-3-取代基-吡啶-2-甲酸酯类化合物产品纯度大于95％。
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