RU2744834C2 - Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот - Google Patents

Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2744834C2
RU2744834C2 RU2018130160A RU2018130160A RU2744834C2 RU 2744834 C2 RU2744834 C2 RU 2744834C2 RU 2018130160 A RU2018130160 A RU 2018130160A RU 2018130160 A RU2018130160 A RU 2018130160A RU 2744834 C2 RU2744834 C2 RU 2744834C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mixture
formula
compound
group
reaction mixture
Prior art date
Application number
RU2018130160A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018130160A3 (ru
RU2018130160A (ru
Inventor
Кеннет Э. СТОКМАН
Грегори Т. УАЙТЕКЕР
Эрих Дж. МОЛИТОР
Накиен ЧОЙ
Original Assignee
ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи filed Critical ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2018130160A publication Critical patent/RU2018130160A/ru
Publication of RU2018130160A3 publication Critical patent/RU2018130160A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2744834C2 publication Critical patent/RU2744834C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/34—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom

Abstract

Изобретение относится к способам получения соединения формулы А, в частности к способу получения соединения формулы А, в которой R1 означает C1-C3 алкил, из соединения формулы B, который включает следующие стадии a) получение первой смеси, содержащей алкоксид щелочного металла формулы C, в которой M означает Na или K и R1 означает C1-C3 алкил, растворитель, выбранный из группы, включающей DMSO, метанол, сульфолан и их смеси; и соединение формулы B, и нагревание первой смеси; b) получение второй смеси путем добавления воды, сильного основания и металлического цинка к первой смеси; c) нагревание второй смеси; и d) выделение соединения формулы A. Таким образом 4-алкокси-3-гидроксипиколиновые кислоты можно легко получить из 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила с помощью последовательности химических стадий, выбранных из группы, включающей замещение брома, гидролиз нитрила и восстановление галогена, которые проводят однореакторным способом. 4,6-Дибром-3-гидроксипиколинонитрил можно получить из фурфураля с помощью последовательности химических стадий, выбранных из группы, включающей цианоаминирование, получение соли амина и бромирование-перегруппировку. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 11 пр.
Figure 00000035
Figure 00000036

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот. Точнее, настоящее изобретение относится к способу получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот из фурфураля.
Уровень техники
В патенте U.S. 6521622 B1 и заявке U.S. № 61/747723 описаны, в частности, некоторые гетероциклические ароматические амиды общей формулы
Figure 00000001
и их применение в качестве фунгицидов.
В настоящем изобретении также описано получение 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот и их производных в качестве ключевых промежуточных продуктов для получения этих гетероциклических ароматических амидов. Был бы полезен эффективный и масштабируемый способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот из недорогого сырья.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот формулы A
Figure 00000002
в которой R1 означает C1-C3 алкил;
из соединения формулы B
Figure 00000003
Соединение формулы A можно получить однореакторным способом, который включает следующие стадии:
a) получение первой смеси, содержащей алкоксид щелочного металла формулы C
Figure 00000004
в которой M означает Na или K и R1 означает C1-C3 алкил;
и соединение формулы B, и нагревание первой смеси;
b) получение второй смеси путем добавления воды, сильного основания и металлического цинка к первой смеси;
c) нагревание второй смеси; и
d) выделение соединения формулы A.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы B
Figure 00000005
из соединения формулы D
Figure 00000006
Соединение формулы B можно получить способом, который включает следующие стадии:
a) получение первой смеси путем объединения 2-фазной системы вода-органический растворитель, источника аммония, источника цианида и соединения формулы D;
b) отделение второй смеси от первой смеси, содержащей соединение формулы E в виде раствора в органическом растворителе;
Figure 00000007
c) добавление водного раствора неорганической кислоты ко второй смеси с получением третьей смеси;
в которой неорганической кислотой является HCl, HBr, H2SO4, HNO3 или H3PO4;
d) отделение четвертой смеси от третьей смеси, которой является водная смесь, содержащая соединение формулы F;
Figure 00000008
в которой X означает Cl, Br, HSO4, NO3 или H2PO4;
e) добавление бромирующего реагента, выбранного из группы, включающей:
i) бром и бромсодержащее соединение с окислителем; и
ii) бромсодержащее соединение с окислителем,
к четвертой смеси с получением пятой смеси; и
f) выделение соединения формулы B из пятой смеси.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы G
Figure 00000009
из соединения формулы D
Figure 00000010
Соединение формулы G можно получить способом, который включает следующие стадии:
a) получение первой смеси путем объединения воды, органического растворителя, источника аммония, источника цианида и соединения формулы D;
b) отделение второй смеси от первой смеси, содержащей соединение формулы E в виде раствора в органическом растворителе;
Figure 00000007
c) добавление водного раствора неорганической кислоты ко второй смеси с получением третьей смеси;
в которой неорганической кислотой является HCl, HBr, H2SO4, HNO3 или H3PO4;
d) отделение четвертой смеси от третьей смеси, которой является водная смесь, содержащая соединение формулы F;
Figure 00000011
в которой X означает Cl, Br, HSO4, NO3 или H2PO4;
e) добавление бромирующего реагента, т. е. бромсодержащего соединения, с окислителем к четвертой смеси с получением пятой смеси; и
f) выделение соединения формулы G из пятой смеси.
Подробное описание изобретения
Термины "выделять", "выделение" при использовании в настоящем изобретении означают частичное или полное удаление или отделение искомого продукта от других компонентов готовой полученной химическим способом смеси по стандартным методикам, таким как, но не ограничиваясь только ими, фильтрование, экстракция, перегонка, кристаллизация, центрифугирование, истирание, разделение жидких фаз или другие методики, известные специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Выделенный продукт может обладать чистотой в диапазоне от <50% до > 50% и его можно очистить до более высокой чистоты по стандартным методикам очистки. Выделенный продукт также можно использовать на последующей стадии способа с очисткой или без нее.
В способе, описанном в настоящем изобретении, 4-алкокси-3-гидроксипиколиновые кислоты получают из 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрил с помощью последовательности химических стадий, включающих замещение брома, гидролиз нитрила и восстановление галогена. В настоящем изобретении описан улучшенный способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот из 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила с использованием более эффективного однореакторного способа.
В настоящем изобретении также описаны улучшенные способы получения 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила из фурфураля. В способах используют частичное или полное замещение бромом с помощью пары реагентов бромид/окислитель, которая образует бром in situ. При таком улучшении способа уменьшается потребность использования элементарного брома и увеличивается эффективность использования брома.
Образование брома in situ при получении 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила из фурфураля, описанное в настоящем изобретении, эквивалентно использованию элементарного брома и неожиданно установлено, что наличие окислителя не оказывает неблагоприятного влияния на реакции Штрекера или перегруппировки. Кроме того, также неожиданно установлено, что окислитель не приводит к разложению или окислению пиридинового кольца или нитрильной группы 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила.
A. Получение соединения формулы A
Описан улучшенный способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот формулы A из 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрил (соединение B) с использованием более эффективного однореакторного способа. Способ включает обработку соединения формулы B сначала алкоксидом натрия и затем металлическим цинком, водным раствором сильного основания и необязательно добавление дополнительного водного раствора сильного основания и в заключение подкисление конечной реакционной смеси водным раствором сильной кислоты с получением соединения формулы A (в которой R1 означает C1-C3 алкил).
В одном варианте осуществления этого способа реакцию соединения формулы B с метоксидом натрия можно провести в диполярном, апротонном растворителе, таком как DMSO (диметилсульфоксид) или сульфолан, необязательно с добавлением метанола или в метаноле в качестве растворителя. Используют не менее 2 молярных эквивалентов метоксида натрия, предпочтительно 2,5-3 молярных эквивалентов, и нагревание при температуре от примерно 50 до примерно 80°C проводят в течение примерно 1 ч до примерно 24 ч до завершения замещения 4-бромидной группы метоксидной. Затем полученную реакционную смесь можно разбавить
Схема I
Figure 00000012
водой и водным раствором сильного основания, такого как гидроксид калия или гидроксид натрия (2-3 молярных эквивалента), обработать с помощью от примерно 1 до примерно 3 молярных эквивалентов металлического цинка (т. е. цинковой пыли с частицами размером < 10 мкм, порошкообразного цинка с частицами размером < 150 мкм или другого твердого препарата Zn с большой площадью поверхности) и перемешивать при температуре от примерно 20°C до примерно 70°C до завершения восстановления 6-бромидной группы. Затем можно дополнительно добавить водный раствор сильного основания (2-3 молярных эквивалента) и полученную смесь нагревать при температуре от примерно 80°C до примерно 95°C в течение от примерно 4 до примерно 24 ч. Искомое соединение формулы A (в которой R1 означает метил) можно выделить путем подкисления реакционной смеси и с использованием стандартных методик выделения и очистки.
В другом варианте осуществления этого способа после завершения реакции соединения формулы B с метоксидом натрия полученную реакционную смесь можно разбавить водой, добавить водный раствор сильного основания (4-6 молярных эквивалентов) и металлический цинк и затем поддерживать температуру в диапазоне от примерно 20°C до примерно 95°C в течение от примерно 2 до примерно 48 ч. После завершения реакций восстановления цинком и щелочного гидролиза искомый продукт можно выделить путем подкисления реакционной смеси и с использованием стандартных методик выделения и очистки.
В другом варианте осуществления этого способа после завершения реакции соединения формулы B с метоксидом натрия полученную реакционную смесь можно разбавить водой и добавить водный раствор сильного основания (4-6 молярных эквивалентов) и полученную смесь нагревать при температуре от примерно 80°C до примерно 95°C в течение от примерно 4 до примерно 24 ч до завершения гидролиза нитрильной группы. Затем полученную смесь можно обработать металлическим цинком и затем поддерживать температуру в диапазоне от примерно 20°C до примерно 70°C до завершения восстановления 6-бромидной группы. После завершения реакций восстановления цинком и щелочного гидролиза искомый продукт можно выделить путем подкисления реакционной смеси и с использованием стандартных методик выделения и очистки.
В другом варианте осуществления этого способа после завершения реакции соединения формулы B с метоксидом натрия гидролиз нитрильной группы и восстановление 6-бромидной группы можно провести одновременно путем добавления воды, водного раствора сильного основания и металлического цинка (одной порцией или путем добавления в течение некоторого времени) в сосуд с реакционной смесью и ее нагревания при температуре от примерно 80°C до примерно 95°C в течение времени, необходимого для завершения гидролиза нитрильной группы и восстановления 6-бромидной группы.
B. Получение соединения формулы B
Как показано на схеме II, фурфураль (формула D) в способе с использованием химических стадий a, b и c можно превратить в 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрил (формула B).
Схема II
Figure 00000013
Циано(фуран-2-ил)метанаминийгалогенид формулы F получают двухфазным способом (2-фазная система вода-органический растворитель) путем проводимой сначала реакции фурфураля (формула D) не менее, чем с одним эквивалентом источника аммония и источника цианида (стадия a), по реакции,
Figure 00000014
известной в данной области техники, как синтез α-аминонитрилов по Штрекеру, который описан в Organic Syntheses, Coll. Vol. I, page 21 and Coll. Vol. III, pages 84 and 88 с получением амино(фуран-2-ил)ацетонитрила формулы E. Подходящие источники аммония включают: соли аммония такие как, но не ограничиваясь только ими, ацетат аммония, бромид аммония, хлорид аммония, формиат аммония, сульфат аммония и цианид аммония; аммиак, растворенный в органическом растворителе, такой как, например, аммиак в метаноле, аммиак в этаноле и аммиак в диоксане; аммиак в воде (т. е. гидроксид аммония); и жидкий, безводный или газообразный аммиак. Подходящие источники цианида включают: цианиды, такие как, но не ограничиваясь только ими, цианид натрия, цианид калия и цианид аммония; и цианид водорода, который путем непрерывного добавления можно добавлять вместе с аммиаком к фурфуралю. Реакцию (стадию a) проводят в 2-фазной системе растворителей, включающей воду и смешивающийся с водой растворитель, выбранный из группы, включающей: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), тетрагидрофуран (THF) и 2-метилтетрагидрофуран (2-MeTHF); сложные эфиры, такие как этилацетат и изопропилацетат; алканы, такие как гексан, циклогексан, гептан и октан; ароматические соединения, такие как анизол, толуол и ксилол или смесь ксилолов, и их смеси. такая реакция была описана в заявке WO 2000049008, page 55. Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, обычно проводят при перемешивании, достаточном для поддержания в основном однородной смеси реагентов. Такую реакцию можно провести в течение примерно 1 до примерно 50 ч при температуре от примерно 15°C до примерно 30°C.
После завершения реакции получения амино(фуран-2-ил)ацетонитрила формулы E органическую фазу 2-фазной системы растворителей, содержащую соединение формулы E, легко отделить от водной фазы по стандартным методикам разделения фаз и экстракции. Соединение формулы E в виде раствора в органической фазе после этого превращают в соль формулы F путем обработки водным раствором неорганической кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, бромистоводородную кислоту (HBr), хлористоводородную кислоту (HCl), азотную кислоту (HNO3), серную кислоту (H2SO4) и фосфорную кислоту (H3PO4). Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно провести при температуре от примерно 0°C до примерно 25°C. После соответствующего смешивания органической фазы, содержащей соединение формулы E, и водного раствора неорганической кислоты, водный раствор кислоты, содержащий циано(фуран-2-ил)метанаминийгалогенид формулы F, отделяют от органической фазы по стандартным методикам разделения фаз и экстракции и он готов для проведения конечной реакции бромирование/перегруппировка (схема II, стадия c) получения соединения формулы B.
На стадии бромирование/перегруппировка реакции способа соль циано(фуран-2-ил)метанаминия формулы F обрабатывают бромирующим реагентом, таким как бром, и получают продукт формулы B. Исходное вещество формулы F, в которой X означает Br, Cl,
Figure 00000015
NO3, HSO4 или H2PO4, можно обработать подходящим бромирующим реагентом. Можно использовать от примерно 3 до примерно 6 молярных эквивалентов брома можно использовать. Реакцию предпочтительно проводят с использованием примерно 3-5 молярных эквивалентов брома и бромида соединения формулы F (X=Br). Часто удобно использовать избыток бромирующего реагента, такой как составляющий 5%, 10% или 15% молярный избыток, чтобы реакция протекала до конца. Реакцию предпочтительно проводят в протонном растворителе или реакционной среде, такой как вода, или смеси воды и растворимого в воде органического растворителя, такого как, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан или ацетонитрил. Температура, при которой проводят реакцию, обычно равна от примерно 10°C до примерно 25°C. После завершения добавления брома реакционной смеси можно дать медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивать в течение 10-48 ч или реакционную смесь можно нагревать примерно при 30-40°C для завершения реакции. Продолжительность реакции необязательно можно сократить путем добавления к реакционной смеси основания, такого как, например, 2-4 молярных эквивалента ацетата натрия. После завершения реакции искомый продукт выделяют с использованием стандартных методик выделения и очистки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, бромирование/перегруппировка соединения формулы F может включать использование одного или большего количества бромирующих реагентов, выбранных из группы, включающей: (1) бром и (2) бромсодержащее соединение, в паре с окислителем. Из литературы известно, что бромиды, такие как, например, HBr, KBr и NaBr, при объединении с окислителем, таким как, например, пероксид водорода, пероксимоносульфат калия (т. е. оксон®), DMSO или трет-бутилгидропероксид, при проведении реакции в подходящих условиях могут образовывать бром (в настоящем изобретении это называется образованием брома in situ). Для использования бромсодержащего соединения, которое является солью, такой как, например, NaBr или KBr, для образования брома in situ также необходимо использование кислоты для образования брома). Кислоту можно выбрать из группы, включающей HBr, HCl, H2SO4, HNO3, H3PO4, уксусную кислоту и их смеси. Такой подход, который включает образование брома in situ, брома обеспечивает следующие преимущества: ограничение или исключение использования элементарного брома, повышение эффективности использования брома в способе и уменьшение образования и удаления потоков содержащих бромиды отходов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения использование бромсодержащего соединения, такого как, например, HBr, KBr, или NaBr, в паре с окислителем, таким как пероксид водорода, в способе получения соединения формулы B из соединения формулы F (X=Br) можно осуществить путем медленного добавления пероксида водорода (окислитель) к соединению формулы F и бромсодержащему соединению (т. е. к KBr или NaBr в качестве бромсодержащего соединения, для чего необходимо использование кислоты для образования брома in situ) при температуре окружающей среды и поддержании во время добавления температуры равной ниже примерно 50°C. От примерно 3-5 молярных эквивалентов пероксида водорода в пересчете на соединение формулы B можно использовать в присутствии в способе достаточного количества бромсодержащего соединения (2-5 молярных эквивалентов) и кислоты.
Химическая литература, в которой описано использование бромидов с окислителями для проведения реакций бромирования включает: a) "Simple and Practical Halogenation of Arenes, Alkenes, and Alkynes with Hydrohalic Acid/H2O2 (or TBHP)", Tetrahedron, 55, (1999) 1127-1142, b) "Oxidative Halogenation with "Green" Oxidants: Oxygen and Hydrogen Peroxide", Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 8424 и цитированную в ней литературу. Патенты, в которых описано получение брома по реакции бромидов или HBr с пероксидом водорода, включают U.S. 5266295, U.S. 4029732 и U.S. 2772302.
C. Получение соединения формулы G
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы G фурфураля. На первой стадии этого способа фурфураль превращают в циано(фуран-2-ил)метанаминийбромид формулы F (X означает Br) двухфазным способом, описанным в настоящем изобретении. На следующей стадии способа бромид формулы F объединяют с дополнительным количеством водного раствора HBr (1,5 экв.) и затем вводят в реакцию с равным от примерно 3 до примерно 4 количеством молярных эквивалентов пероксида водорода (в пересчете на бромид формулы F) и получают 3-гидроксипиколинонитрил (формула G).
Figure 00000016
Температура, при которой можно провести добавление пероксида водорода, равна от примерно 0°C до примерно 50°C. После завершения добавления пероксида водорода реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от примерно 1 до примерно 24 ч. После завершения реакции искомый продукт выделяют с использованием стандартных методик выделения и очистки.
D. Получение соединения формулы H
Превращение 4-алкокси-3-гидроксипиколиновой кислоты формулы A в 3-ацэтоксисоединение формулы H можно провести путем ацетилирования соединения формулы A одним или большим количеством ацетилирующих реагентов, выбранных из группы, включающей уксусный ангидрид и ацетилхлорид, оснований, выбранных из группы, включающей пиридин, алкилзамещеные пиридины и триалкиламины, или при использовании условий проведения реакции Шоттена-Баумана.
Figure 00000017
Продукт, полученный любым из этих способов, можно выделить обычными средствами, такими как выпаривание, фильтрование или экстракция, и можно очистить по стандартным методиками, таким как перекристаллизация или хроматография.
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1a. 3-Гидрокси-4-метоксипиколиновая кислота
Figure 00000018
Суспензию метоксида натрия (25 г, 0,45 моля) получали с использованием 50 мл безводного DMSO и 1 мл MeOH. К этой суспензии добавляли раствор 4,6-дибром-3-гидрокси-2-пиколинонитрила (50 г, 0,181 моля) и примерно 50 мл безводного DMSO, который добавляли в течение 30 мин. Во время добавления реакционной смеси температуру поддерживали равной 50-65°C. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при температуре >50°C. Завершение реакции устанавливали путем анализа с помощью 1H ЯМР. Реакционной смеси давали охладиться до 35°C и затем к раствору реакционной смеси добавляли 100 мл воды, затем 45% KOH (40 мл, 468 ммоля). Затем порциями по 5 г с интервалами по 15 мин добавляли цинковую пыль (15,4 г 234 ммоля; размер частиц < 10 мкм), что приводило к повышению температуры примерно до 45°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакция не завершалась, поэтому реакционную смесь нагревали при 50°C и затем дополнительно добавляли цинковую пыль (4,8 г, 74 ммоля). Реакция завершалась через 3 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор KOH (45% водный раствор, 40 мл, 468 ммоля). Затем реакционную смесь нагревали при температуре 94°C в течение 12 ч до завершения гидролиза. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали для удаления твердых веществ. Твердые вещества промывали путем добавления примерно 100 мл воды к раствору реакционной смеси. Затем pH объединенного фильтрата и промывочного раствора устанавливали равным 0,4 с помощью 12 н. HCl. Полученную смесь перемешивали в течение примерно 1 ч для обеспечения стабильного значения pH и затем твердые вещества собирали фильтрованием. Полученные почти белые твердые вещества промывали ацетоном. Вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°C и получали 4-метокси-3-гидроксипиколиновую кислоту в виде очень бледно-желтого порошка (19,22 г, выход 63,2% при чистоте 96%, что соответствует выходу 60,7%). По данным определения с помощью ВЭЖХ чистота органического соединения составляла 99,75%. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 8,03 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H).
Пример 1b. 3-Гидрокси-4-метоксипиколиновая кислота
Figure 00000019
Неразведенный метоксид натрия (14,7 г, 271 ммоля) добавляли к раствору 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила (30,2 г, 109 ммоля) и сульфолана (120 г) в течение 30 мин, что приводило к повышению температуры до 50°C. Затем реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 ч. Раствору реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем к реакционной смеси добавляли 150 мл ДИ (деионизированной) воды, затем 50 мл 45 мас.% KOH (5,4 экв., 586 ммоль). Добавляли цинковую пыль (113 ммоля, 7,5 г) и затем реакционную смесь нагревали при 40°C. Через 2 ч дополнительно добавляли цинковую пыль (2,5 г, 38 ммоля) и затем реакционную смесь нагревали при 60°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Анализ реакционной смеси с помощью 1H ЯМР показал, что дебромирование завершилось. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ, к фильтрату добавляли 45% KOH (50 мл, 596 ммоля) и затем полученный раствор нагревали примерно до 90°C. Реакционную смесь перемешивали примерно при 90°C в течение 5,5 ч, что приводило к почти полному превращению. Реакционную смесь перемешивали примерно при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до < 30°C и затем значение pH устанавливали равным 0,8 с помощью 40% серной кислоты, что приводило к образованию твердых веществ. Твердые вещества выделяли фильтрованием и затем сушили и получали твердое вещество, количество которого соответствовало выходу. превышающему 100%. Вещество суспендировали в течение ночи в 0,5 pH хлористоводородной кислоте. Затем вещество выделяли фильтрованием и сушили и получали 10,3 г 4-метокси-3-гидроксипиколиновой кислоты в виде почти белого порошкообразного вещества, которое по данным ВЭЖХ обладало чистотой 94% (выход 53%).
Пример 1c. 3-Гидрокси-4-метоксипиколиновая кислота
Figure 00000020
В 3-горлую колбу объемом 500 мл помещали метоксид натрия (25 г, 0,462 моля) и 25 мл диметилсульфоксида. Смесь метоксид натрия/DMSO помещали в атмосферу инертного газа и механически перемешивании и получали текучую суспензию. В отдельном сосуде получали раствор 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила (50,3 г, 0,181 моля, DBHP (2,5-диметил-2,5-ди-трет-бутилпероксигексан), чистота 96,2 мас.%) примерно в 25 мл безводного DMSO. Раствор DBHP шприцевым насосом добавляли к смеси метоксид натрия/DMSO в течение 50 мин. Во время добавления температуру поддерживали равной ниже 60°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. За это время реакционная смесь затвердевала. К затвердевшей реакционной смеси добавляли 100 мл воды, затем 50% KOH (50 мл, 941 ммоля). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 1,5 ч для разрушения твердых веществ с образованием густой дисперсии. Затем порциями примерно по 5 г с интервалами примерно по 20 мин добавляли цинковую пыль (14,8 г, 226 ммоля), что приводило к повышению температуры примерно до 40°C. Во время растворения Zn реакционная смесь разжижалась с образованием легкое перемешиваемой дисперсии. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь нагревали до 95°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до <20°C и затем значение pH раствора устанавливали равным 0,6 водным раствором HCl (12 н.), что приводило к осаждению продукта. Твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали с помощью примерно 50 мл воды и затем промывали с помощью примерно 25 мл ацетона. Полученному желтоватому порошку давали высыхать в вытяжном шкафу и получали 23,3 г продукта. Продукт обладал чистотой 96% по данным 1H ЯМР (относительно внутреннего стандарта), что соответствовало равному 76% выходу искомого продукта в пересчете на чистоту исходного вещества и конечного продукта. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 8,03 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H).
Пример 1d. Циано(фуран-2-ил)метанаминийбромид
Figure 00000021
В колбу объемом 500 мл, снабженную стержнем для перемешивания, добавляли 33,65 г ацетата аммония (436 ммоля), 150 мл этилацетата, 30 мл ДИ воды и 10 г KCN (154 ммоля). Затем в реактор шприцем добавляли фурфураль (14 г, 145 ммоля). Температура в реакторе повышалась примерно от 15°C до 24°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Анализ этилацетатной фазы с помощью 1H ЯМР показывал, что степень превращения составила > 95%. В реактор добавляли 75 мл 20% водного раствора карбоната натрия и перемешивали в течение 10 мин. Раствор карбоната натрия удаляли и затем реакционную смесь промывали с помощью 40 мл насыщенного рассола. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,53 (dd, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 6,47 (dd, J=3,4, 1,1 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=3,3, 1,7 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H).
После удаления фазы рассола к реакционной смеси добавляли 24,5 мл 48% водного раствора HBr (1 экв., 145 ммоля), разбавленного примерно в 130 мл ДИ воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Водный слой удаляли и помещали в отдельный сосуд. Затем органический слой промывали с помощью 2×25 мл ДИ воды. Каждый промывочный раствор добавляли в сосуд для хранения, содержащий начальную содержащую HBr экстрагированную фазу. Получали всего 210,5 г водной фазы, содержащей примерно 14,06 мас.% циано(фуран-2-ил)метанаминийбромида.
Пример 1e. 4,6-Дибром-3-гидроксипиколинонитрил
Figure 00000022
52,5 г Водной фазы, содержащей 7,38 г (36 ммоля) циано(фуран-2-ил)метанаминийбромида (14,06 мас.% в воде) помещали в колбу объемом 250 мл, снабженную стержнем для перемешивания. Затем колбу помещали в баню со льдом. После охлаждения до <10°C к реакционной смеси по каплям в течение 15 мин добавляли 5,8 г брома (36 ммоля), что приводило к образованию твердых веществ. После перемешивания в течение 1 ч реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. К реакционной смеси порциями добавляли оксон® (27 г, 87,8 ммоля), что приводило к растворению твердых веществ и образованию красновато-коричневой жидкой фазы, которая после перемешивания в течение 1 ч медленно превращалась в круглое пеллетоподобное вещество. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором бисульфита натрия. Затем твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали ДИ водой и затем сушили в течение ночи и получали 6,25 г желтовато-коричневого порошка. Анализ с помощью 1H ЯМР показывал, что продукт содержал 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрил (96,6 мол.%, выход 60,3%) и 6-бром-3-гидроксипиколинонитрил (3,4 мол.%, выход 2,2%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,27 (s, 1,00H), 7,75 (d, J=8,9 Гц, 0,034H), 7,44 (d, J=8,9 Гц, 0,034H). HRMS (масс-спектроскопия высокого разрешения) (m/z) в режиме положительных ионов [M+1] рассчитано для C6H3Br2N2O 276,8612; найдено 276,8611.
Пример 1f. 4,6-Дибром-3-гидроксипиколинонитрил
Figure 00000023
52,5 г Водной фазы, содержащей 7,38 г (36 ммоля) циано(фуран-2-ил)метанаминийбромида (14,06 мас.% в воде) помещали в колбу объемом 250 мл, снабженную стержнем для перемешивания. Затем колбу помещали в баню со льдом. После охлаждения до <10°C к реакционной смеси по каплям в течение примерно 15 мин добавляли 5,8 г брома (36 ммоля), что приводило к образованию твердых веществ. После перемешивания в течение 1 ч к реакционной смеси шприцем в течение 20-30 мин добавляли 30% пероксида водорода (9,4 мл). Это приводило к растворению твердых веществ и затем осаждению мелкодисперсного порока в течение 1-2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором бисульфита натрия. Затем твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали ДИ водой и затем сушили в течение ночи и получали 6,03 г желтовато-коричневого порошка. Анализ с помощью 1H ЯМР показывал, что продукт содержал 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрил (94,5 мол.%, выход 57,3%) и 6-бром-3-гидроксипиколинонитрил (5,5 мол.%, выход 3,2%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,27 (s, 1,00H), 7,75 (d, J=8,9 Гц, 0,075H), 7,44 (d, J=8,9 Гц, 0,075H). 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d 6 ) δ 157,65, 141,95, 135,55, 128,76, 124,37, 120,34, 115,97. HRMS (m/z) в режиме положительных ионов [M+1] рассчитано для C6H3Br2N2O+ 276,8612; найдено 276,8609.
Пример 1g. 3-Гидроксипиколинонитрил
Figure 00000024
52,5 г Водной фазы, содержащей 7,38 г (36 ммоля) циано(фуран-2-ил)метанаминийбромид (14,06 мас.% в воде), помещали в колбу объемом 250 мл, снабженную стержнем для перемешивания. В колбу при перемешивании добавляли 48% HBr (6,2 мл, 55 ммоля). Затем колбу помещали в баню со льдом. После охлаждения до <5°C к реакционной смеси шприцем в течение 20-30 мин добавляли примерно 7 мл 30% пероксида водорода. Это приводило к выделению очень небольшого количества тепла. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем реакционная смесь начинала самопроизвольно нагреваться примерно до 50°C. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и затем добавляли 7 мл 30% пероксида, что приводило к образованию осадка. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 20 мин и затем реакцию останавливали насыщенным раствором бисульфита натрия, что приводило к повышению температуры примерно до 40°C. Во время повышения температуры твердые вещества растворялись. Затем реакционную смесь помещали в баню со льдом. После перемешивания в течение примерно 45 мин образовывались твердые вещества. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали ДИ водой. 3-Гидроксипиколинонитрил (1,63 г) выделяли в виде желтовато-коричневого кристаллического твердого вещества (выход 37,3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J=4,4, 1,3 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,6, 4,4 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,7, 1,4 Гц, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d 6 ) δ 157,67, 141,93, 135,56, 128,75, 125,99, 124,37, 120,34, 115,97. HRMS (m/z) в режиме отрицательных ионов [M-1] рассчитано для C6H4N2O 119,0246; найдено 119,0240.
Пример 1h. 4,6-Дибром-3-гидроксипиколинонитрил
Figure 00000025
53 г Водной фазы, содержащей 7,45 г (37 ммоля) циано(фуран-2-ил)метанаминийбромид (14,06 мас.% в воде) помещали в колбу объемом 250 мл, снабженную стержнем для перемешивания. В колбу при перемешивании добавляли 48% HBr (8,2 мл, 73 ммоля). Колбу помещали в баню со льдом. После охлаждения до <5°C к реакционной смеси шприцем в течение 20-30 мин добавляли от 6 до 7 мл 30% пероксида водорода. Это приводило к выделению очень небольшого количества тепла. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем реакционная смесь начинала самопроизвольно нагреваться примерно до 46-48°C и приобретала желто-оранжевый цвет (равномерный). Реакционную смесь охлаждали до 20°C и затем шприцем в течение 15-20 мин добавляли еще 7 мл 30% пероксида водорода, что приводило к образованию осадка. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали бисульфитом натрия и получали желтоватый раствор с твердыми веществами. Полоски для пероксидного теста указывали на отсутствие остаточных пероксидов. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали водой и сушили и получали 6,22 г желтовато-коричневого порошка. Анализ с помощью 1H ЯМР показывал, что продукт содержал 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрил (выход 58,1%) и 6-бром-3-гидроксипиколинонитрил (выход 3,8%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,27 (s, 1,00H), 7,75 (d, J=8,9 Гц, 0,064H), 7,44 (d, J=8,9 Гц, 0,064H).
Пример 1i. 4,6-Дибром-3-гидроксипиколинонитрил
Figure 00000026
Исходный раствор циано(фуран-2-ил)метанаминийхлорида получали с использованием 39,21 г фурфураля, 20 г цианида натрия, 96 г ацетата аммония в 300 мл этилацетата и 260 мл воды. После образования α-аминонитрила к смеси добавляли 75 мл насыщенного раствора карбоната натрия и перемешивали в течение 20-30 мин. Водную фазу удаляли и затем органическую фазу промывали с помощью 2×50 мл насыщенного рассола. К органической фазе добавляли 34 мл 12 н. водного раствора HCl (1 экв., 408 ммоля), разбавленной примерно в 260 мл ДИ воды. Полученную смесь перемешивали (>500 об/мин) в течение 15 мин. После осаждения водный слой, содержащий циано(фуран-2-ил)метанаминийхлорид удаляли и помещали в пластмассовый сосуд для хранения в качестве исходного раствора. Затем органический слой экстрагировали с помощью 44 мл ДИ воды, затем с помощью 46 мл ДИ воды. Каждый водный экстракт помещали в сосуд для хранения и получали примерно 460 г водной фазы. Водную фазу разбавляли всего до 480 г и она содержала примерно 64,70 г (13,5 мас.%) циано(фуран-2-ил)метанаминийхлорида.
60 г Исходного раствора, содержащего примерно 8,1 г (51 ммоля циано(фуран-2-ил)метанаминийхлорида) помещали круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную стержнем для перемешивания. В колбу добавляли примерно 4,2 мл (50,4 ммоля) 12 н. HCl и 10,4 г (101 ммоля) NaBr. В течение 50 мин в колбу по каплям добавляли 30% пероксид водорода (20 г, 176 ммоля). В течение 25 мин во время добавления (когда было добавлено примерно 7,5 г пероксида) реакционная смесь самопроизвольно нагревалась до 56°C, затем реакционную смесь охлаждали примерно до 36°C. Через 40 мин начинались образовываться твердые вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 6 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали ДИ водой и затем сушили. Получали 6,28 г сыпучего светло-желтовато-коричневого порошка, по данным 1H ЯМР представляющего собой смесь 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила (выход 39,1 мас.%), 6-бром-3-гидроксипиколинонитрила (3,0 мас.% выход), 6-хлор-3-гидроксипиколинонитрила (выход 6,23 мас.%) и одного из изомеров 4/6-хлор/бром-3-гидроксипиколинонитрила (выход 0,4 мас.%). Полный выход составлял 51%. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) искомого продукта: δ 8,27 (s, 1,00H), δ 8,18 (s, 0,11H), δ 7,75 (d, J=8,9 Гц, 0,64H), 7,65 (d, J=8,9 Гц, 0,01H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 0,01H), 7,44 (d, J=8,9 Гц, 0,064H).
Пример 1j. 4,6-Дибром-3-гидроксипиколинонитрил
Figure 00000027
В колбу объемом 500 мл, снабженную стержнем для перемешивания, добавляли 36 г ацетата аммония (467 ммоля), 200 мл этилацетата и 7,5 г NaCN (153 ммоля). 75 мл Воды использовали для смывания остаточного цианида натрия в колбу и из воронки. Затем в реактор шприцем быстро добавляли фурфураль (12,7 мл, 14,7 г, 153 ммоля). Температура в реакторе повышалась примерно от 15°C до 24°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды (18°C). Перемешивание прекращали, чтобы могли разделиться две жидкие фазы. Затем отбирали образец органической фазы для анализа с помощью 1H ЯМР и устанавливали, что степень превращения составила лишь примерно 80%. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C (на водной бане) в течение еще 6 ч и с помощью 1H ЯМР устанавливали, что степень превращения составила примерно 90%. В реактор добавляли 75 мл 20% водного раствора карбоната натрия и перемешивали в течение 30 мин, и затем смесь выдерживали без перемешивания в течение 20-30 мин. Водную фазу удаляли и затем органическую фазу, содержащую α-аминонитрил фурфураля в этилацетате, промывали с помощью 2×50 мл насыщенного рассола.
10 н. Серную кислоту (15 мл, 1 экв., 153 ммоля) разбавляли примерно в 225 мл ДИ воды. Раствор в этилацетате, содержащий α-аминонитрил фурфураля, экстрагировали разбавленным раствором серной кислоты порциями примерно по 1/3. Каждый экстракт помещали в круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную стержнем для перемешивания. Органический раствор экстрагировали с помощью еще 5 мл ДИ воды. К объединенным водным кислотным экстрактам добавляли 47 г бромида натрия (459 ммоля) и затем в течение 2 ч добавляли пероксид водорода (30%, 360 ммоля), что приводило к повышению температуры от 19°C примерно до 50°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. 1 Анализ с помощью 1H ЯМР показывал, что реакционная смесь представляла собой 1:1 смесь 6-бром-3-гидроксипиколинонитрила и 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрила. К раствору реакционной смеси добавляли еще 15 мл 10 н. серной кислоты и 13,5 г 30% пероксида (107 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 45°C. По данным анализа с помощью 1H ЯМР через 2 ч реакция завершалась. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали водой и сушили и получали 21,9 г светло-желтовато-коричневого порошка. Анализ с помощью 1H ЯМР показывал, что порошок содержал 4,6-дибром-3-гидроксипиколинонитрил (выход 49,8%) и 6-бром-3-гидроксипиколинонитрил (выход 2,4%).
Пример 1k. 3-(Ацетилокси)-4-метоксипиколиновая кислота
Figure 00000028
3-Гидрокси-4-метоксипиколиновую кислоту (5,0 г, 29,6 ммоля) диспергировали в 50 мл пиридина и 50 мл уксусного ангидрида при температуре окружающей среды. Через 1 ч образовывался желтый раствор, который затем перемешивали в течение ночи. Раствор выпаривали при 45°C (2 мм рт. ст.) и получали 6,28 г желтовато-коричневого твердого вещества (выход 99%, температура плавления=132-134°C). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 13,32 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,40 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d 6) δ 167,95, 164,81, 158,34, 147,87, 142,77, 136,18, 110,87, 56,59, 20,27. HRMS (m/z) рассчитано для C9H9NO5 211,0478, найдено 211,0481 ([M]+).

Claims (45)

1. Способ получения соединения формулы A
Figure 00000029
в которой R1 означает C1-C3 алкил;
из соединения формулы B
Figure 00000030
который включает следующие стадии:
a) получение первой смеси, содержащей алкоксид щелочного металла формулы C
Figure 00000031
в которой M означает Na или K и R1 означает C1-C3 алкил,
растворитель, выбранный из группы, включающей DMSO, метанол, сульфолан и их смеси;
и соединение формулы B, и нагревание первой смеси;
b) получение второй смеси путем добавления воды, сильного основания и металлического цинка к первой смеси;
c) нагревание второй смеси; и
d) выделение соединения формулы A.
2. Способ по п. 1, в котором M означает Na и R1 означает метил.
3. Способ по п. 1, в котором сильное основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия или гидроксид калия.
4. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию удаления солей цинка или металлического цинка из второй смеси до нагревания второй смеси.
5. Способ получения соединения формулы A
Figure 00000029
в которой R1 означает C1-C3 алкил;
из соединения формулы D
Figure 00000032
который включает следующие стадии:
a) получение первой смеси путем объединения 2-фазной системы вода-органический растворитель, источника аммония, источника цианида и соединения формулы D;
b) отделение второй смеси от первой смеси, содержащей соединение формулы E в виде раствора в органическом растворителе;
Figure 00000033
c) добавление водного раствора неорганической кислоты ко второй смеси с получением третьей смеси, в которой неорганической кислотой является HCl, HBr, H2SO4, HNO3 или H3PO4;
d) отделение четвертой смеси от третьей смеси, которой является водная смесь, содержащая соединение формулы F;
Figure 00000034
в которой X означает Cl, Br, HSO4, NO3 или H2PO4;
e) добавление бромирующего реагента, включающего бром, бромсодержащее соединение с окислителем и их смеси, к четвертой смеси с получением пятой смеси;
f) выделение соединения формулы B из пятой смеси;
g) получение первой смеси, содержащей алкоксид щелочного металла формулы C
Figure 00000031
в которой M означает Na или K и R1 означает C1-C3 алкил;
растворитель, выбранный из группы, включающей DMSO, метанол, сульфолан и их смеси;
и соединение формулы B, и нагревание первой смеси;
h) получение второй смеси путем добавления воды, сильного основания и металлического цинка к первой смеси;
i) нагревание второй смеси; и
j) выделение соединения формулы A.
6. Способ по п. 5, в котором органический растворитель выбран из группы, включающей MTBE, этилацетат, изопропилацетат, THF, 2-MeTHF, толуол, ксилол или смесь ксилолов и их смеси.
7. Способ по п. 5, в котором неорганической кислотой является бромистоводородная кислота.
8. Способ по п. 5, в котором X означает Br.
9. Способ по п. 5, в котором бромсодержащим соединением является бромистоводородная кислота или бромид, выбранный из группы, включающей NaBr и KBr, в комбинации с кислотой.
10. Способ по п. 5, в котором окислитель выбран из группы, включающей пероксид водорода и пероксимоносульфат калия.
RU2018130160A 2016-01-22 2017-01-23 Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот RU2744834C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662286008P 2016-01-22 2016-01-22
US62/286,008 2016-01-22
PCT/US2017/014532 WO2017127794A1 (en) 2016-01-22 2017-01-23 Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018130160A RU2018130160A (ru) 2020-02-25
RU2018130160A3 RU2018130160A3 (ru) 2020-09-24
RU2744834C2 true RU2744834C2 (ru) 2021-03-16

Family

ID=59362166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018130160A RU2744834C2 (ru) 2016-01-22 2017-01-23 Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10550083B2 (ru)
EP (1) EP3405034B1 (ru)
JP (1) JP2019502732A (ru)
CN (2) CN114057633A (ru)
AR (1) AR107418A1 (ru)
AU (1) AU2017209458B2 (ru)
BR (1) BR112018014763B8 (ru)
CA (1) CA3011928A1 (ru)
ES (1) ES2883118T3 (ru)
PL (1) PL3405034T3 (ru)
RU (1) RU2744834C2 (ru)
WO (1) WO2017127794A1 (ru)
ZA (1) ZA201804877B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10259789B2 (en) * 2016-01-22 2019-04-16 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids
WO2024018354A1 (en) 2022-07-18 2024-01-25 Pi Industries Ltd. A process for the synthesis of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids and intermediates thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0061836A2 (en) * 1981-03-19 1982-10-06 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them
WO2000049008A1 (en) * 1999-02-20 2000-08-24 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin s
RU2002120924A (ru) * 2000-01-06 2004-01-10 Авентис Кропсайенс С.А. (Fr) Способ получения производных 3-гидроксипиколиновой кислоты
US20160009649A1 (en) * 2014-07-08 2016-01-14 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2772302A (en) 1952-08-07 1956-11-27 Perfogit Spa Process for the production of 11-bromoundecanoic acid
FR2283089A1 (fr) 1974-08-02 1976-03-26 Ugine Kuhlmann Procede de fabrication du brome
US3956338A (en) * 1975-01-17 1976-05-11 The Dow Chemical Company 4,6-Dibromo-5-hydroxy-2-pyridine nitrile compounds and method of preparation
US5266295A (en) 1989-04-27 1993-11-30 Akzo American Inc. Hydrogen peroxide oxidation of bromide to bromide
WO2001005769A2 (en) 1999-07-20 2001-01-25 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
ES2726927T3 (es) * 2014-07-08 2019-10-10 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de ácidos 3-hidroxipicolínicos
US10259789B2 (en) * 2016-01-22 2019-04-16 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids
TW201733985A (zh) * 2016-02-29 2017-10-01 陶氏農業科學公司 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0061836A2 (en) * 1981-03-19 1982-10-06 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them
WO2000049008A1 (en) * 1999-02-20 2000-08-24 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin s
RU2002120924A (ru) * 2000-01-06 2004-01-10 Авентис Кропсайенс С.А. (Fr) Способ получения производных 3-гидроксипиколиновой кислоты
US20160009649A1 (en) * 2014-07-08 2016-01-14 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019502732A (ja) 2019-01-31
BR112018014763A2 (pt) 2018-12-11
US20190112271A1 (en) 2019-04-18
AU2017209458A1 (en) 2018-08-02
ES2883118T3 (es) 2021-12-07
RU2018130160A3 (ru) 2020-09-24
EP3405034B1 (en) 2021-05-12
PL3405034T3 (pl) 2021-11-22
AR107418A1 (es) 2018-04-25
AU2017209458B2 (en) 2020-09-10
US10550083B2 (en) 2020-02-04
WO2017127794A1 (en) 2017-07-27
EP3405034A4 (en) 2019-10-23
BR112018014763B1 (pt) 2022-07-19
BR112018014763B8 (pt) 2023-05-16
CN114057633A (zh) 2022-02-18
RU2018130160A (ru) 2020-02-25
ZA201804877B (en) 2019-09-25
CA3011928A1 (en) 2017-07-27
CN108495555A (zh) 2018-09-04
EP3405034A1 (en) 2018-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3166927B1 (en) Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids
US10259789B2 (en) Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids
JPH0314025B2 (ru)
RU2744834C2 (ru) Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот
TWI733749B (zh) 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法
CN110914250B (zh) 用于合成非罗考昔的新工艺
TW201827404A (zh) 用於製備4-烷氧基-3-乙醯氧基吡啶甲酸之方法
KR100195888B1 (ko) 디엘-3-메칠-시크로펜타데칸-1-온의 제조방법
FR2609287A1 (fr) Procede de preparation d&#39;un acide 4-trifluoromethyl-2-nitrobenzoique et d&#39;un nouvel isomere
KR101213467B1 (ko) 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner