ES2726927T3 - Proceso para la preparación de ácidos 3-hidroxipicolínicos - Google Patents

Proceso para la preparación de ácidos 3-hidroxipicolínicos Download PDF

Info

Publication number
ES2726927T3
ES2726927T3 ES15819477T ES15819477T ES2726927T3 ES 2726927 T3 ES2726927 T3 ES 2726927T3 ES 15819477 T ES15819477 T ES 15819477T ES 15819477 T ES15819477 T ES 15819477T ES 2726927 T3 ES2726927 T3 ES 2726927T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
mixture
acid
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15819477T
Other languages
English (en)
Inventor
James M Renga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corteva Agriscience LLC
Original Assignee
Dow AgroSciences LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow AgroSciences LLC filed Critical Dow AgroSciences LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2726927T3 publication Critical patent/ES2726927T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula A**Fórmula** donde R2 es un alquilo C1-C4; que comprende las siguientes etapas: a) crear una mezcla añadiendo un agente de bromación y agua al compuesto de Fórmula B**Fórmula** donde X es Cl o Br, y R2 es un alquilo C1-C4; y b) aislar el compuesto de Fórmula A de la mezcla.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de ácidos 3-hidroxipicolínicos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 62/021,868 presentada el 8 de julio de 2014, que se incorpora de forma expresa por referencia en la presente memoria. Campo
La presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos. Más en particular, la presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de furanos 2-sustituidos.
Antecedentes
La patente de Estados Unidos número 6,521,622 B1 y las solicitudes de Estados Unidos números de serie 61/747,723 y 14/142,183, cuyas descripciones describen, entre otros, ciertos compuestos de amida aromáticos heterocíclicos de Fórmula general
Figure imgf000002_0001
y su uso como fungicidas.
Estas descripciones también describen la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos como intermedios clave en la preparación de estas amidas aromáticas heterocíclicas. Por tanto, sería de utilidad tener rutas de proceso eficaces y escalables para ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos a partir de materias primas asequibles.
Compendio
La presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A
Figure imgf000002_0002
donde R2 es un alquilo C1-C4.
El compuesto de Fórmula A es útil en procesos para preparar ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos de Fórmula
Figure imgf000002_0003
donde R1 es un alquilo C1-C3.
El compuesto de Fórmula A se prepara en un proceso que comprende las siguientes etapas:
a) crear una mezcla añadiendo un agente de bromación, una base y agua al compuesto de Fórmula B
Figure imgf000003_0001
donde X es Cl o Br, y R2 es un alquilo C1-C4 ; y
b) aislar el compuesto de Fórmula A de la mezcla.
El compuesto de Fórmula B se prepara en un proceso que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla combinando juntos una sal hidrohalogenuro de O-alquilhidroxilamina de la Fórmula I
R3 ^ N H 2 HX
I
donde X es Cl o Br, y R3 es un alquilo C1-C4 ;
una base, un disolvente y el compuesto de Fórmula C;
Figure imgf000003_0002
b) aislar un compuesto de Fórmula D de la primera mezcla
Figure imgf000003_0003
donde R3 es un alquilo C1-C4 ;
c) mezclar el compuesto de Fórmula D con un alcohol y un compuesto ácido o compuesto formador de ácido y luego calentar para formar una segunda mezcla; y
d) aislar un compuesto de Fórmula E de la segunda mezcla
Figure imgf000003_0004
donde R2 y R3 son independientemente un alquilo C1-C4 ;
e) añadir un agente reductor al compuesto de Fórmula E para formar una tercera mezcla;
f) aislar un compuesto de Fórmula F de la tercera mezcla.
Figure imgf000004_0001
donde R2 es un alquilo C1-C4 ;
g) añadir un ácido mineral al compuesto de Fórmula F para formar una cuarta mezcla; y
h) aislar el compuesto de Fórmula B de la cuarta mezcla.
El compuesto de Fórmula B puede prepararse también en un proceso que comprende las siguientes etapas: a) crear una primera mezcla combinando juntos furano, un ácido de Lewis y el compuesto de Fórmula G
Figure imgf000004_0004
donde R2 es un alquilo C1-C4 y R4 es un grupo escindible por ácido seleccionado de un alilo, un bencilo o un grupo alilo o bencilo sustituido;
b) aislar un compuesto de Fórmula H de la primera mezcla
Figure imgf000004_0002
donde R2 y R4 son como se define en a);
c) añadir un ácido mineral al compuesto de Fórmula H para formar una segunda mezcla; y
d) aislar el compuesto de Fórmula B de la segunda mezcla. En algunas formas de realización, el ácido de Lewis usado en el proceso es trifluoruro de boro - eterato. En algunas formas de realización, el grupo escindible por ácido es un grupo bencilo. Y en algunas formas de realización, el ácido fuerte usado en el proceso es al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico y ácido bromhídrico.
Otro aspecto de la presente descripción es un intermedio novedoso producido en el presente proceso, a saber, el compuesto que consiste en:
Figure imgf000004_0003
donde R2 es un alquilo C1-C4.
Descripción detallada
Los términos “aislado”, “aislar” o “aislamiento” tal como se usan en el presente documento se refieren a separar parcial o totalmente el producto deseado de otros componentes de una mezcla de proceso químico finalizado usando métodos convencionales tales como, aunque sin quedar limitados a, filtración, extracción, destilación, cristalización, centrifugación, trituración, separación de fases líquido-líquido u otros métodos conocidos por los habitualmente expertos en la técnica. El producto aislado puede tener una pureza que varía de <50% a >50%, y puede purificarse hasta un nivel de pureza mayor usando métodos de purificación convencionales. El producto aislado también puede usarse en una etapa de proceso subsiguiente con o sin purificación.
Se han preparado sales de halogenuro de ciano(furan-2-il)metanaminio de Fórmula 1a y se han usado como intermedios en la preparación de 3-hidroxipicolinonitrilos y 3-hidroxipicolinoamidas de Fórmula 1b como se describe en Acta Chem. Scand. 19 (1965), pág. 1147-1152,
Figure imgf000005_0001
donde X es CI, R2 es H o metilo, R3 es H o 2-propilo, y R4 es CN o C(O)NH2.
A. Preparación de Compuesto de Fórmula A
En el proceso descrito en el presente documento, se preparan ásteres 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinato de Fórmula A a partir de sales hidrohalogenuro de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de alquilo de Fórmula B en una etapa química usando una reacción de bromación-transposición. El compuesto de furano de partida de Fórmula B, ya sea la sa1HCl o HBr y donde R2 representa un alquilo C1-C4 , se trata con un agente de bromación adecuado tal como bromo, 1,3­ dibromo-5,5-dimetilhidantoína o N-bromosuccinimida. La reacción se lleva a cabo preferiblemente usando aproximadamente 4 equivalentes molares de bromo. Puede ser conveniente usar un exceso del agente de bromación tal como un 5%, 10% o 15% de exceso molar, para garantizar que la reacción transcurre hasta finalización.
Figure imgf000005_0002
Se usa una base en la reacción y puede seleccionarse de acetato de sodio, o acetato de potasio o similares. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente prótico o medio de reacción tal como agua, o mezclas de agua y un alcohol, tal como metanol o etanol. La temperatura a la que se lleva a cabo la reacción varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. Tras completarse la adición del agente de bromación, la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita a esta durante 15-48 horas. Después de completarse la reacción, el producto deseado se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
La sal hidrohalogenuro de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de alquilo de Fórmula B puede prepararse por dos procesos químicos mostrados en el Esquema 1. En la Ruta A, primero se convierte ácido 2-(furan-2-il)-2-oxoacático (Fórmula C) en el áster de O-alquil oxima de Fórmula E (etapas químicas a y b), como se describe en Chemical Research in Toxicology, 24(5) 706-717 (2011) y en la solicitud de patente internacional PCT 2005111001 (2005), y a continuación se convierte E en la sal halogenuro de Fórmula B (etapas químicas c y d). En la Ruta B, el 2-metoxi-2-(N-carboxialquilamino)acetato de alquilo de Fórmula G se acopla con furano, como se describe en Bioorganic and Medicinal Chemistry, 20(11), 3551-3564 (2012), para producir el furano 2-sustituido de Fórmula H (etapa química e) que luego se convierte en la sal halogenuro de Fórmula B (etapa química f).
Esquema 1
Figure imgf000006_0001
A. Preparación de Compuesto de Fórmula B - Ruta A
El éster de O-alquil oxima de Fórmula E se prepara (etapas químicas a y b) combinando primero juntos una sal hidrohalogenuro de O-alquil hidroxilamina, ácido 2-(furan-2-il)-2-oxoacético (Fórmula C), una base y un disolvente, y calentando la mezcla resultante para producir el ácido de oxima de Fórmula D. En esta reacción pueden usarse de uno a aproximadamente tres equivalentes molares de la sal hidrohalogenuro de O-alquil hidroxilamina (R3 es un alquilo C1-C4) y de aproximadamente dos a aproximadamente seis equivalentes molares de la base. Bases adecuadas incluyen trialquilaminas, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, y similares. Disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol o 2-propanol. La presente reacción se lleva a cabo típicamente con agitación suficiente para mantener una mezcla esencialmente uniforme de los reaccionantes y requiere generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, para proceder hasta la finalización.
Figure imgf000006_0002
La reacción se lleva a cabo normalmente a entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 85 °C, preferiblemente entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 65 °C. Después de completarse la reacción, el ácido de oxima de Fórmula D se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
El ácido de O-alquil oxima de Fórmula D se convierte entonces en el éster de Fórmula E por esterificación en un disolvente a base de alcohol en presencia de un ácido o un compuesto formador de ácido. Disolventes a base de alcohol adecuados incluyen alcoholes C1-C4 tales, como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol y 1-butanol. Ácidos adecuados incluyen ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico anhidro, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico, y compuestos formadores de ácido adecuados incluyen halogenuros de ácido carboxílico tales como cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de propionilo o bromuro de propionilo, y similares. Pueden usarse de 0,01 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares del ácido o compuesto formador de ácido. La reacción se lleva a cabo normalmente a entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 85 °C, preferiblemente entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 65 °C durante un período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Después de completarse la reacción, el éster de oxima de Fórmula E se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
El éster de O-alquil oxima de Fórmula E se convierte entonces en el aminoéster de Fórmula F por reducción con polvo de cinc (etapa química c). Esta reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente a base de alcohol que contiene ácido fórmico acuoso al 50%. Relaciones en volumen adecuadas del disolvente a base de alcohol a ácido fórmico acuoso al 50% son de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. Disolventes a base de alcohol adecuados incluyen alcoholes C1-C4 tales como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol y 1-butanol, preferiblemente, puede usarse metanol. Normalmente se usan de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes molares de polvo de cinc y la reducción se lleva a cabo normalmente a 0-10 °C durante 0,5 a aproximadamente 2 horas y luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a aproximadamente 48 horas. Después de completarse la reacción, el aminoéster F se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
Figure imgf000007_0001
El aminoéster F se convierte entonces en la sal halogenuro de Fórmula B por tratamiento con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico. Pueden usarse de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 equivalentes molares del ácido fuerte y pueden añadirse a una solución de aminoéster F en un disolvente inmiscible en agua tal como dietil éter, metil t-butil éter, 2-metilfurano, dioxano y similares. El ácido fuerte se usa normalmente en una forma anhidra tal como una solución en un disolvente no acuoso tal como, por ejemplo, ácido acético o dioxano. El ácido fuerte puede añadirse también al proceso en forma de un gas o un líquido puro. El ácido fuerte se añade normalmente al aminoéster F a aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente, y la mezcla resultante se lleva a cabo durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 horas a temperatura ambiente. La sal halogenuro B se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
B. Preparación de Compuesto de Fórmula B - Ruta B
Usando la Ruta B (Esquema 1), se acopla el derivado de 2-metoxiaminoácido de Fórmula G con furano en presencia de un ácido de Lewis para proporcionar el furano 2-sustituido de Fórmula H. El compuesto de Fórmula G, donde R2 es un alquilo C1-C4 y R4 es un grupo escindible por ácido seleccionado de alilo, bencilo o un grupo alilo o bencilo sustituido, se coloca en un disolvente y se trata a continuación a temperatura ambiente con el ácido de Lewis, seguido inmediatamente de la adición de furano. Disolventes adecuados para su uso en esta reacción incluyen dietil éter, metil t-butil éter, 2-metil furano, dioxano, y similares. Ácidos de Lewis adecuados incluyen trifluoruro de boro - eterato, tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, y similares. Con respecto al compuesto G, en esta reacción de acoplamiento se usan típicamente de aproximadamente 1,0-2,0, preferiblemente de aproximadamente 1,2-1,7, equivalentes molares del ácido de Lewis y de aproximadamente 2,0-6,0, preferiblemente de aproximadamente 3,0­ 5,0, equivalentes molares de furano. La reacción se lleva a cabo típicamente durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante aproximadamente 18 a aproximadamente 32 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, el furano 2-sustituido de Fórmula H se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
Figure imgf000007_0002
El compuesto de Fórmula H se convierte en el compuesto de Fórmula B por tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, a temperatura ambiente en un disolvente de ácido carboxílico polar tal como ácido acético, ácido propiónico, y similares. Pueden usarse de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 7,0, preferiblemente de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0, equivalentes molares del ácido fuerte. La reacción se lleva a cabo durante aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5,0 horas, preferiblemente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, el furano 2-sustituido de Fórmula B se recupera empleando técnicas convencionales de aislamiento y purificación.
Figure imgf000007_0003
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustra la descripción.
Ejemplos
Ejemplo 1a. 4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinato de metilo
Figure imgf000008_0001
A una solución agitada magnéticamente de hidrobromuro de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo (0,84 g, 3,56 mmol) y acetato de sodio (1,255 g, 15,30 mmol) en 40 ml de agua a 0 °C se añadió gota a gota una solución de bromo (0,788 ml, 15,30 mmol) en 10 ml de MeOH durante 30 min. Después de calentar hasta temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el sólido blanco se lavó con agua. La eliminación del disolvente dio 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinato de metilo (577 mg, 1,837 mmol, 51,6% de rendimiento) como un sólido blanco; P.f. 180-181 °C (recristalizado en heptano). RMN de 1H (600 MHz, Cloroformo-d) 5 11,35 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,07 (s, 3H); RMN de 13C (151 MHz, Cloroformo-d) 5 168,74, 156,02, 136,85, 130,14, 129,92, 124,67, 53,84. HRMS-ESI (m/z) calculado para [C7 H5Br2NO3]+, 308,8636; encontrado, 308,8638.
Ejemplo 1b. 4,6-Dibromo-3-hidroxipicolinato de metilo
Figure imgf000008_0002
A bromuro de hidrógeno al 33% en peso agitado magnéticamente (10,00 ml, 55,2 mmol) en ácido acético se añadió 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(furan-2-il)acetato de metilo (2,89 g, 10 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 150 ml de éter anhidro para dar 2,34 g de un sólido gris. A una solución agitada magnéticamente de este sólido gris y acetato de sodio (3,53 g, 43,0 mmol) en 100 ml de agua a 0 °C se añadió, gota a gota, una solución de bromo (2,215 ml, 43,0 mmol) en 20 ml de MeOH durante 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través un embudo de vidrio sinterizado. El sólido blanquecino se disolvió en 75 ml de CH2Ch, se lavó con 5 ml de una solución acuosa saturada de Na2S2O3 y 5 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, y se secó (MgSO4). La eliminación del disolvente dio 4,6-dibromo-3-hidroxipicolinato de metilo (1,43 g, 4,32 mmol, 43,2% de rendimiento) como un sólido blanquecino; P.f. 179-180 °C (recristalizado en heptano). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 511,36 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,07 (s, 3H).
Ejemplo 2a. Ácido 2-(furan-2-il)-2-(metoximino)acético
Figure imgf000008_0003
Una mezcla agitada magnéticamente de ácido 2-(furan-2-il)-2-oxoacético (5,0 g, 35,7 mmol), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (5,96 g, 71,4 mmol) y Na2CO3 (15,13 g, 143 mmol) en 100 ml de MeOH se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió HCl concentrado lentamente hasta que se obtuvo un pH de 2-3. La mayor parte del disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el residuo se diluyó con 50 ml de agua y 100 ml de éter. Se añadió de nuevo HCl concentrado para dar un pH de 2-3. La fase acuosa se extrajo con 2x50 ml de éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 50 ml de una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó dando 6,58 g de ácido 2-(furan-2-il)-2-(metoxiimino)acético bruto como un aceite viscoso (cristales formados en reposo).
Ejemplo 2b. 2-(Furan-2-il)-2-(metoxiimino)acetato de metilo
Figure imgf000008_0004
El ácido 2-(furan-2-il)-2-(metoxiimino)acético bruto (Ejemplo 2a) se disolvió en 100 ml de MeOH y se añadió a una solución de cloruro de acetilo (3,82 ml, 53,5 mmol) en 50 ml de MeOH. Después de llevar a reflujo durante 16 horas, se eliminó el disolvente en el evaporador rotatorio y el producto bruto se añadió a 100 ml de EtOAc y 20 ml de agua.
La fase orgánica se lavó con 20 ml de una solución saturada de NaCI, se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó para dar 2-(furan-2-il)-2-(metoxiimino)acetato de metilo (6,35 g, 32,9 mmol, 92% de rendimiento) como un aceite amarillo. El producto es una mezcla 4:1 de isómeros por RMN de 1H, Isómero mayoritario: RMN de 1H (400 MHz, Cloroformod) 57,53 (dd, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 3,5, 0,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); RMN de 13C (101 MHz, Cloroformo-d) 5 162,77, 144,82, 143,80, 142,47, 119,34, 111,78, 63,95, 53,10, HRMS-ESI (m/z) calculado para [CaH9NO4]+, 183,0532; encontrado, 183,0539.
Ejemplo 2c. 2-Amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo
Figure imgf000009_0001
A una solución agitada magnéticamente de 2-(furan-2-il)-2-(metoxiimino)acetato de metilo (17,50 g, 96 mmol) en 300 ml de MeOH se añadieron 200 ml de una solución de ácido fórmico al 50% en agua. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C (baño de hielo) y se añadió polvo de cinc (18,74 g, 287 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el tapón se lavó con MeOH. El disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el residuo amarillo se disolvió en 50 ml de agua, se basificó hasta pH 10 con una solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con 3x100 ml de EtOAc. Después de secar (MgSO4) los extractos orgánicos, la eliminación del disolvente dio 10,2 g de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo como un líquido naranja.
Ejemplo 2d. Hidrobromuro de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo
Figure imgf000009_0002
El 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo bruto (Ejemplo 2c) se disolvió en 350 ml de éter anhidro y con agitación magnética rápida, se añadieron 10 ml de HBr al 33% en peso lentamente mediante jeringa. Después de agitar durante 30 minutos, la filtración seguida de secado al aire dio hidrobromuro de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo (12,35 g, 51,8 mmol, 54,2% de rendimiento) como un sólido blanquecino: P.F. 141-142 °C. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,84 (s, 2H), 7,81 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,3, 1,9 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,77 (s, 3H); RMN de 13C (151 MHz, DMSO-d6) 5167,44, 145,49, 145,06, 112,14, 111,70, 53,98, 49,73.
Ejemplo 2e. 2-(((Benciloxi)carbonil)amino)-2-(furan-2-il)acetato de metilo
Figure imgf000009_0003
A una solución agitada magnéticamente de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-metoxiacetato de metilo (10,89 g, 43 mmol) en 100 ml de éter anhidro a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió trifluoruro de boro - eterato (8,72 ml, 68,8 mmol) seguido de la adición gota a gota de furano (12,51 ml, 172 mmol) durante 2 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se añadió lentamente a 100 ml de una solución acuosa, saturada y fría de NaHCO3. La mezcla se extrajo con 3x50 ml de EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó dando 12,7 g de un aceite incoloro. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano dio 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(furan-2-il)acetato de metilo (9,75 g, 33,0 mmol, 77% de rendimiento) como un sólido blanco; P.f. 80-81 °C. RMN de 1H (600 MHz, Cloroformo-d) 57,35 (m, 6H), 6,35 (m, 2H), 5,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H); RMN de 13C (151 MHz, Cloroformo-d) 5169,30, 155,43, 148,62, 142,92, 136,03, 128,54, 128,25, 128,16, 110,69, 108,64, 67,28, 53,08, 51,97. HRMS-ESI (m/z) calculado para [C ^H ^N O ^, 289,0950; encontrado, 289,0942.
Ejemplo 2f. Hidrobromuro de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo
Figure imgf000009_0004
A bromuro de hidrógeno al 33% en peso agitado magnéticamente de (2,00 ml, 11,04 mmol) en ácido acético se añadió 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(furan-2-il)acetato de metilo (579 mg, 2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 25 ml de éter anhidro dando hidrobromuro de 2-amino-2-(furan-2-il)acetato de metilo (468 mg, 1,983 mmol, 99% de rendimiento) como un sólido gris. RMN de 1H (400 MHz, DlVISO-d6) 88,93 (s, 2H), 7,81 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 3,3, 1,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula A
Figure imgf000011_0001
donde R2 es un alquilo C1-C4 ;
que comprende las siguientes etapas:
a) crear una mezcla añadiendo un agente de bromación y agua al compuesto de Fórmula B
Figure imgf000011_0002
B
donde X es Cl o Br, y R2 es un alquilo C1-C4; y
b) aislar el compuesto de Fórmula A de la mezcla.
2. El proceso de la reivindicación 1, donde el agente de bromación es bromo.
3. El proceso de la reivindicación 1, que adicionalmente incluye una base.
4. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula B
Figure imgf000011_0003
donde X es Cl o Br, y R2 es un alquilo C1-C4;
se prepara por un proceso que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla combinando juntos una sal hidrohalogenuro de O-alquilhidroxilamina de Fórmula I, una base, y un compuesto de Fórmula C y calentar la primera mezcla
Figure imgf000011_0004
I
donde X es Cl o Br, y R3 es un alquilo C1-C4;
Figure imgf000011_0005
b) aislar un compuesto de Fórmula D de la primera mezcla
Figure imgf000012_0001
donde R3 es un alquilo C1-C4 ;
c) mezclar un compuesto de Fórmula D con un alcohol y un compuesto ácido o compuesto formador de ácido y calentar para formar una segunda mezcla;
d) aislar un compuesto de Fórmula E de la segunda mezcla
Figure imgf000012_0002
donde R2 y R3 son independientemente un alquilo C1-C4 ;
e) añadir un agente reductor al compuesto de Fórmula E para formar una tercera mezcla;
f) aislar un compuesto de Fórmula F de la tercera mezcla
Figure imgf000012_0003
donde R2 es un alquilo C1-C4 ;
g) añadir un ácido halogenhídrico al compuesto de Fórmula F para formar una cuarta mezcla; y
h) aislar el compuesto de Fórmula B de la cuarta mezcla.
5. El proceso de la reivindicación 4, donde el agente reductor es cinc metálico.
6. El proceso de la reivindicación 4, donde el ácido halogenhídrico está seleccionado de ácido clorhídrico y ácido bromhídrico.
7. El proceso de la reivindicación 4, donde el compuesto de Fórmula B
Figure imgf000012_0004
B
donde X es Cl o Br, y R2 es un alquilo C1-C4;
se prepara por un proceso que comprende las siguientes etapas:
a) crear una primera mezcla combinando juntos furano, un ácido de Lewis y un compuesto de Fórmula G
nhco2r4
M e 0 ^ c 02R2
G
donde R es un alquilo C1-C4 y R4 es un grupo escindible por ácido seleccionado de un alilo, un bencilo o un grupo alilo o bencilo sustituido;
b) aislar un compuesto de Fórmula H de la primera mezcla
Figure imgf000013_0001
donde R2 y R4 son como se define en la etapa a);
c) añadir un ácido fuerte al compuesto de Fórmula H para formar una segunda mezcla; y
d) aislar el compuesto de Fórmula B de la segunda mezcla.
8. El proceso de la reivindicación 7, donde el ácido de Lewis es trifluoruro de boro eterato.
9. El proceso de la reivindicación 7, donde el grupo escindible por ácido es un grupo bencilo.
10. El proceso de la reivindicación 7, donde el ácido fuerte está seleccionado de ácido clorhídrico y ácido bromhídrico.
11. Un compuesto que consiste en:
Figure imgf000013_0002
donde R2 es un alquilo C1-C4.
ES15819477T 2014-07-08 2015-07-07 Proceso para la preparación de ácidos 3-hidroxipicolínicos Active ES2726927T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462021868P 2014-07-08 2014-07-08
PCT/US2015/039411 WO2016007532A1 (en) 2014-07-08 2015-07-07 Process for the preparation of 3-hydroxypicolinic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2726927T3 true ES2726927T3 (es) 2019-10-10

Family

ID=55064780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15819477T Active ES2726927T3 (es) 2014-07-08 2015-07-07 Proceso para la preparación de ácidos 3-hidroxipicolínicos

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9353060B2 (es)
EP (1) EP3166928B1 (es)
JP (1) JP6560335B2 (es)
KR (1) KR102418462B1 (es)
CN (1) CN106660959B (es)
AR (1) AR101136A1 (es)
BR (1) BR112016030604B8 (es)
CA (1) CA2954268C (es)
CO (1) CO2017000010A2 (es)
ES (1) ES2726927T3 (es)
IL (1) IL249794B (es)
MX (1) MX2016017124A (es)
TW (1) TWI689495B (es)
WO (1) WO2016007532A1 (es)
ZA (1) ZA201700034B (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017209458B2 (en) * 2016-01-22 2020-09-10 Corteva Agriscience Llc Process for the preparation of 4-Alkoxy-3-hydroxypicolinic acids
TW201733985A (zh) * 2016-02-29 2017-10-01 陶氏農業科學公司 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法
US10403145B2 (en) * 2017-01-19 2019-09-03 Ford Global Technologies, Llc Collison mitigation and avoidance
JP2020161992A (ja) 2019-03-27 2020-10-01 ソニーセミコンダクタソリューションズ株式会社 撮像システム及び物体認識システム
WO2024018354A1 (en) 2022-07-18 2024-01-25 Pi Industries Ltd. A process for the synthesis of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids and intermediates thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3170401D1 (en) 1980-07-28 1985-06-13 Ciba Geigy Ag Triazoline derivatives and processes for their preparation
GB2095237B (en) 1981-03-19 1985-04-03 Ici Plc Herbicidal and fungicidal substituted n-furyl or thienyl-methyl amides
GB9524104D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
NZ506249A (en) 1998-02-06 2003-04-29 Meiji Seika Kaisha Antifungal compounds and process for producing the same from UK-2
US6133447A (en) * 1998-02-27 2000-10-17 Novartis Crop Protection, Inc. Process for the preparation of substituted pyridines
US7183278B1 (en) 1998-11-04 2007-02-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Picolinamide derivative and harmful organism control agent comprising said picolinamide derivative as active component
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
JP2003528806A (ja) * 1999-07-20 2003-09-30 ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー 殺菌・殺カビ性複素環式芳香族アミドおよびそれらの組成物、使用および製造方法
EP1516875A1 (en) 1999-07-20 2005-03-23 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US20020177578A1 (en) 1999-07-20 2002-11-28 Ricks Michael J. Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US20050239873A1 (en) 1999-08-20 2005-10-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center 2 Methoxy antimycin a derivatives and methods of use
PT1204643E (pt) 1999-08-20 2008-09-15 Dow Agrosciences Llc Amidas aromáticas heterocíclicas fungicidas e suas composições, métodos de utilização e preparação
AU777824B2 (en) * 1999-11-24 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1- piperazinepentanamides as HIV protease inhibitors
WO2003011857A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Dow Agrosciences Llc Reductive cleavage of the exocyclic ester of uk-2a or its derivatives and products formed therefrom
US6903219B2 (en) 2001-10-05 2005-06-07 Dow Agrosciences Llc Process to produce derivatives from UK-2A derivatives
AR037328A1 (es) 2001-10-23 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuesto de [7-bencil-2,6-dioxo-1,5-dioxonan-3-il]-4-metoxipiridin-2-carboxamida, composicion que lo comprende y metodo que lo utiliza
AU2004243478A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal mixtures for controlling rice pathogens
DE10347090A1 (de) 2003-10-10 2005-05-04 Bayer Cropscience Ag Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen
US20050176767A1 (en) 2003-10-30 2005-08-11 Laval Chan Chun Kong Pyridine carboxamide and methods for inhibiting HIV integrase
WO2005111001A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses thereof
WO2007120574A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Diaryl substituted alkanes
PT2205082E (pt) 2007-09-26 2012-05-02 Basf Se Composições fungicidas ternárias compreendendo boscalide e clorotalonil
RU2527029C2 (ru) 2008-05-30 2014-08-27 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи СПОСОБ КОНТРОЛЯ QoI РЕЗИСТЕНТНЫХ ПАТОГЕННЫХ ГРИБОВ
AU2009335818A1 (en) * 2008-12-19 2011-07-21 Abbvie Inc. Compounds and methods of use
EA019396B1 (ru) 2009-09-01 2014-03-31 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергическая фунгицидная композиция, содержащая производное 5-фторпиримидина для борьбы с грибками у злаков
CN102858341B (zh) 2009-10-07 2015-01-21 陶氏益农公司 用于谷物中的真菌控制的含有5-氟胞核嘧啶的协同增效的杀真菌组合物
PL3153020T3 (pl) 2009-10-07 2019-05-31 Dow Agrosciences Llc Synergistyczne mieszaniny grzybobójcze do zwalczania grzybów w zbożach
JP2013512935A (ja) 2009-12-08 2013-04-18 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 殺害虫混合物
JP2014503504A (ja) 2010-11-24 2014-02-13 ステマージ バイオテクノロジー エスエー ミトコンドリアの電子伝達系の複合体ｉｉｉの活性の阻害剤、及び疾患を治療するためのその使用
JP6013032B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-25 石原産業株式会社 殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法
US8785479B2 (en) 2012-05-07 2014-07-22 Dow Agrosciences, Llc. Macrocyclic picolinamides as fungicides
MX2014013642A (es) 2012-05-07 2015-03-03 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas macrociclicas como fungicidas.
CN104703984A (zh) 2012-05-07 2015-06-10 陶氏益农公司 作为杀真菌剂的大环吡啶-2-甲酰胺
NZ708979A (en) 2012-12-28 2020-01-31 Dow Agrosciences Llc Synergistic fungicidal mixtures for fungal control in cereals
BR112015015243B8 (pt) 2012-12-31 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Composto contendo picolinamidas macrocíclicas, composição e método para controle e prevenção de doença em planta

Also Published As

Publication number Publication date
AR101136A1 (es) 2016-11-23
BR112016030604B1 (pt) 2021-08-24
KR102418462B1 (ko) 2022-07-08
KR20170026444A (ko) 2017-03-08
IL249794B (en) 2020-07-30
CO2017000010A2 (es) 2017-03-31
MX2016017124A (es) 2017-05-10
EP3166928A4 (en) 2018-01-10
CA2954268A1 (en) 2016-01-14
CN106660959A (zh) 2017-05-10
BR112016030604A2 (pt) 2017-08-22
ZA201700034B (en) 2018-08-29
JP2017521416A (ja) 2017-08-03
CN106660959B (zh) 2019-12-03
JP6560335B2 (ja) 2019-08-14
BR112016030604B8 (pt) 2022-08-23
CA2954268C (en) 2022-11-22
IL249794A0 (en) 2017-03-30
EP3166928B1 (en) 2019-04-03
TW201625537A (zh) 2016-07-16
US9353060B2 (en) 2016-05-31
TWI689495B (zh) 2020-04-01
EP3166928A1 (en) 2017-05-17
US20160009647A1 (en) 2016-01-14
WO2016007532A1 (en) 2016-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2726927T3 (es) Proceso para la preparación de ácidos 3-hidroxipicolínicos
ES2693320T3 (es) Método para la producción compuestos heterocíclicos condensados
ES2558586T3 (es) Proceso para la preparación de N-metoxi-[1-metil-2-feniletil]amidas del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico con fenilo sustituido
ES2939161T3 (es) Proceso para la preparación de 5-fluoro-1H-pirazoles
BR102017014716B1 (pt) Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas
EP1194397B1 (en) A process for obtaining (nitroxymethyl)phenyl esters of salicylic acid derivatives
US20200283401A1 (en) Novel method for preparing (2r)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxane-4-yloxy)ethane-1-ol compound, and intermediate used therein
NO328627B1 (no) Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri
ES2540211T3 (es) Proceso para preparar una amida de un ácido carboxílico pirazólico
ES2203570T3 (es) Procedimiento para la obtencion de 3-(1-hidroxifenil-alcoxiimino-metil)dioxazinas.
EP2980079B1 (en) Method of manufacturing pyridazinone compound
KR101757873B1 (ko) 피리미디닐아세토니트릴 유도체의 제조 방법 및 그 합성 중간체
BRPI0608383B1 (pt) método para produzir um derivado de ácido nicotínico ou um seu sal
TW201536746A (zh) 製備３，５－雙（氟烷基）吡唑衍生物之方法
EP0644183B1 (en) Process of producing N-alkylacetamides
ES2708344T3 (es) Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianoperidina
US10633323B2 (en) Method of producing acid halide solution and method of producing monoester compound
WO2023013757A1 (ja) アルキルシリルオキシ置換ベンジル化合物の製造方法
PL236847B1 (pl) Oksym 7-dodekanoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7-dodekanoksyaringeniny
JP2002201169A (ja) ４−シアノ−３−オキソブタン酸エステルの製造法
US20160326211A1 (en) Process for the production of 21-methoxy-11-beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives
ITMI20131820A1 (it) Procedimento per la preparazione di olopatadina
JPH05286909A (ja) ニトロベンゼン誘導体およびその製造法