TWI689495B - 用於製備３-羥基吡啶甲酸的方法 - Google Patents

用於製備３-羥基吡啶甲酸的方法 Download PDF

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Abstract

4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸酯類係自呋喃-2-基胺基乙酸酯類於一化學步驟中藉由使用一溴化-重排反應製備。

Description

用於製備3-羥基吡啶甲酸的方法 相關申請案之對照參考資料
本申請案主張於2014年7月8日申請之美國臨時專利申請案序號第62/021/868號案之利益，此案在此被明確併入以供參考。
領域
本揭露係有關於一種製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法。更特別地，本揭露係有關於一種自經2-取代之呋喃製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法。
背景
美國專利第6,521,622 B1號案及美國申請案序號第61/747,723及14/142,183號案，此等案之揭露在此被併入以供參考，描述具如下通式之某些雜環狀芳香族醯胺化合物及其它
Figure 104122160-A0202-12-0001-2
 及其等作為殺真菌劑之用途。
此等揭露亦描述作為製備此等芳香族醯胺之關 鍵中間物的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之製備。因此，有用地係具有自不昂貴原料成為4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之有效率且可適性之方法路徑。
概要
本揭露係有關於一種製備具有化學式A的化合物之方法
Figure 104122160-A0202-12-0002-3
 其中，R2係一C1-C4烷基。
具有化學式A之化合物係可用於製備具如下化學式的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法
Figure 104122160-A0202-12-0002-4
 其中，R1係一C1-C3烷基。
具有化學式A之化合物係於包含下列步驟之一方法製備：a)藉由使一溴化劑、一鹼及水添加至具有化學式B之化合物產生一混合物
Figure 104122160-A0202-12-0002-5
 其中，X係Cl或Br，且R2係一C1-C4烷基；及b)自該混合物分離出該具有化學式A之化合物。
具有化學式B之化合物係於包含下列步驟之一方法製備：a)藉由使具有化學式I之一O-烷基羥基胺氫鹵酸鹽
Figure 104122160-A0202-12-0003-6
 其中，X係Cl或Br，且R3係一C1-C4烷基；一鹼、一溶劑，及具有化學式C之化合物混合在一起產生一第一混合物；
Figure 104122160-A0202-12-0003-8
b)自該第一混合物分離出一具有化學式D之化合物
Figure 104122160-A0202-12-0003-10
 其中，R3係一C1-C4烷基；c)使具有化學式D之化合物與一醇及一酸化合物或形成酸之化合物混合，然後，加熱形成一第二混合物；及d)自該第二混合物分離出一具有化學式E之化合物
Figure 104122160-A0202-12-0003-11
 其中，R2及R3獨立地係一C1-C4烷基；e)使一還原劑添加至具有化學式E之化合物形成一第三混合物；f)自該第三混合物分離出一具有化學式F之化合物，
Figure 104122160-A0202-12-0004-12
 其中，R2係一C1-C4烷基；g)添加一礦物酸至具有化學式F之化合物形成一第四混合物；及h)自該第四混合物分離出該具有化學式B之化合物。
具有化學式B之化合物亦可於包含下列步驟之方法製備：a)藉由使呋喃、一路易士酸及具有化學式G之化合物混合在一起產生一第一混合物
Figure 104122160-A0202-12-0004-13
 其中，R2係一C1-C4烷基，且R4係選自一烯丙基、一苯甲基，或一經取代之烯丙基或苯甲基基團的一酸可裂解之基團；b)自該第一混合物分離出一具有化學式H之化合物
Figure 104122160-A0202-12-0004-14
 其中，R2及R4係如a)中所界定；c)使一礦物酸添加至具有化學式H之化合物形成一第二混合物；及d)自該第二混合物分離出該具有化學式B之化合物。
本揭露之另一方面係於本方法產生之一種新穎中間物，即，由如下組成之化合物：
Figure 104122160-A0202-12-0005-16
 其中，R2係一C1-C4烷基。
詳細說明
術語“分離”於此處使用時係意指使用諸如過濾、萃取、蒸餾、結晶、離水、研製、液-液相分離或熟習此項技藝已知之其它方法(但不限於此等)的標準方法使所欲產物與一完成化學方法混合物之其它組份部份或完全移除。經分離之產物可具有範圍從
Figure 104122160-A0202-12-0005-44
50%至
Figure 104122160-A0202-12-0005-45
50%之純度，且可使用標準純化方法純化至一更高純度值。此經分離之產物亦可於純化或未純化而被用於一其後之方法步驟。
具有化學式1a之氰基(呋喃-2-基)甲銨鹵化物鹽被製備且作為如Acta Chem.Scand.19(1965)第1147-1152頁所述之製備3-羥基吡啶甲腈及具有化學式1b之3-羥基-吡啶甲醯胺的中間物，
Figure 104122160-A0202-12-0006-17
 其中，X係Cl，R2係H或甲基，R3係H或2-丙基，且R4係CN或C(O)NH2。
A.製備具有化學式A之化合物
於此處所述之方法，具有化學式A之4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸酯係自具有化學式B之烷基2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸酯氫鹵酸鹽於一化學步驟藉由使用一溴化-重排反應製備。具有化學式B之起始呋喃化合物，以HCl或HBr鹽且其中R2表示一C1-C4烷基，係以諸如溴、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，或N-溴琥珀醯亞胺之一適合溴化劑處理。此反應較佳係使用約4莫耳當量之溴進行。方便地係可使用過量之溴化劑，諸如，5%、10%或15%莫耳過量，
Figure 104122160-A0202-12-0006-18
 以確保反應進行完全。一鹼被用於此反應，且可選自乙酸鈉或乙酸鉀等。此反應較佳係於一質子性溶劑或反應介質中進行，諸如，水，或水與一醇(諸如，甲醇或乙醇)之混合物。反應進行之溫度係約0℃與約10℃之間，較佳係約0℃與約5℃之間。於溴化劑添加完全時，使反應混合物加溫至室溫，並且攪拌15-48小時。於反應完全後，所欲產物藉由使用標準分離及純化技術回收。
具有化學式B之烷基2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸酯 氫鹵酸鹽可藉由流程1所示之二化學方法製備。於路徑A，2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(化學式C)先轉化成具有化學式E之O-烷基肟酯(化學步驟a及b)，如於Chemical Research in Toxicology，24(5)706-717(2011)及於PCT Int.Application 2005111001(2005)中所述般，然後，E轉化成具有化學式B之鹵化物鹽(化學步驟c及d)。於路徑B，烷基2-甲氧基-2-(N-羧基烷基胺基)乙酸酯
Figure 104122160-A0202-12-0007-19
 化學式G與呋喃偶合，如於Bioorganic and Medicinal Chemistry，20(11)，3551-3564(2012)中所述般，產生具有化學式H之經2-取代之呋喃(化學步驟e)，然後，轉化成具有化學式B之鹵化物鹽(化學步驟f)。
A.製備具有化學式B之化合物-路徑A
具有化學式E之O-烷基肟酯係藉由先使一O-烷基-羥基胺氫鹵酸鹽、2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(化學式C)、一鹼，及一溶劑混合在一起，及使形成之混合物加熱產生具有化學式D之肟酸而製備(化學步驟a及b)。從1至約3莫耳當 量之O-烷基-羥基胺氫鹵酸鹽(R3係一C1-C4烷基)及從約2至約6莫耳當量之鹼可用於此反應。適合之鹼包括三烷基胺類、鹼金屬碳酸鹽類(諸如，碳酸鈉或碳酸鉀)等。適合溶劑包括醇類，諸如，甲醇、乙醇，或2-丙醇。本發明典型上係以攪拌至足以使此等反應物維持一基本上均勻的混合物而進行，且一般需要從約1至約10小時，較佳地，
Figure 104122160-A0202-12-0008-20
 從約1至約5小時，進行至完全。反應通常係於約25℃與約85℃之間，較佳係於約45℃與約65℃之間進行。反應完全後，具有化學式D之肟酸藉由使用標準分離及純化技術回收。
然後，具有化學式D之O-烷基肟酸係藉由於一醇 溶劑中，於一酸或形成酸之化合物存在中酯化，轉化成具有化學式E之酯。適合之醇溶劑包括C1-C4醇類，諸如，甲醇、乙醇、1-丙醇，及1-丁醇。適合之酸類包括強酸類，諸如，無水氫氯酸、硫酸，或對-甲苯磺酸，且適合之形成酸的化合物包括羧酸鹵化物類，諸如，乙醯氯、乙醯溴、丙醯氯，或丙醯溴，等等。從0.01至約2.0莫耳當量之酸或形成酸的化合物可被使用。反應通常係於約25℃與約85℃之間，較佳係於約45℃與約65℃之間進行約8至約48小時，較佳係約12至約24小時。反應完全後，具有化學式E之肟酯係藉由使用標準分離及純化技術回收。
然後，具有化學式E之O-烷基肟酯係藉由以鋅 粉塵還原轉化成具有化學式F之胺基酯(化學步驟c)。此反應一般係於含有50%含水甲酸之一醇溶劑中進行。醇溶劑對50%含水甲酸之適合體積比率係從約4：1至約1：1，較佳係從約2：1至約1：1。適合之醇溶劑包括C1-C4醇類，諸如，甲醇、乙醇、1-丙醇，及1-丁醇，較佳地，甲醇可被使用。從約2至約4莫耳當量之鋅粉塵一般被使用，且反應一般係於0-10℃進行0.5至約2小時，然後，於室溫持續約12至約48小時。反應完全後，胺基酯F係藉由使用標準分離及純化技術回收。
Figure 104122160-A0202-12-0009-21
然後，胺基酯F藉由以諸如氫氯酸、氫溴酸或硫 酸之一強酸處理轉化成具有化學式B之鹵化物鹽。從約2至約6莫耳當量之強酸可被使用，且可添加至於不與水混溶之溶劑(諸如，二乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基呋喃、二
Figure 104122160-A0202-12-0009-46
烷等)中之胺基酯F的溶液。強酸一般係以無水型式使用，諸如，於一非水性溶劑(諸如，乙酸或二
Figure 104122160-A0202-12-0009-47
烷)中之溶液。強酸亦可以一氣體或一淨液體之型式添加至此方法。強酸一般係於從約0℃至約室溫添加至胺基酯F，然後，形成之混合物於室溫進行約0.5至約2.0小時。鹵化物鹽B係藉由使用標準分離及純化技術回收。
B.製備具有化學式B之化合物-路徑B
使用路徑B(流程1)，具有化學式G之2-甲氧基胺 基酸衍生物於一路易士酸存在中與呋喃偶合提供具有化學式H之經2-取代之呋喃。具有化學式G之化合物，其中，R2係一C1-C4烷基，且R4係選自烯丙基、苯甲基，或一經取代之烯丙基或苯甲基基團之一酸可裂解之基團，置於一溶劑中，然後，於室溫以路易酸處理，其後，立即添加呋喃。 用於此反應之適合溶劑包括二乙醚、甲基第三丁基醚、2-甲基呋喃、二
Figure 104122160-A0202-12-0010-48
烷等。適合之路易士酸類包括三氟化硼乙醚、三氯化鋁、四氯化錫等。相對於化合物G，從約1.0-2.0，較佳係從約1.2-1.7，莫耳當量之路易士酸，及從約2.0-6.0，較佳係從約3.0-5.0，莫耳當量之呋喃典型上被用於此偶合反應。此反應典型上係於室溫進行約10小時至約48小時，較佳係約18至約32小時。反應完全後，具有化學式H之經2-取代之呋喃係藉由標準分離及純化技術回收。
Figure 104122160-A0202-12-0010-22
具有化學式H之化合物係藉由於室溫於一極性羧酸溶劑(諸如，乙酸、丙酸等)中，以一強酸(諸如，氫氯酸、氫溴酸，或硫酸)處理轉化成具有化學式B之化合物。從約2.0至約7.0，較佳係從約4.0至約6.0，莫耳當量之強酸可被使用。反應係於室溫進行約0.25至約5.0小時，較佳係約0.5至約2小時。反應完全後，具有化學式B之經2-取代的呋喃係藉由使用標準分離及純化技術回收。
Figure 104122160-A0202-12-0011-23
下列範例被呈現以例示本揭露。
範例 範例1a. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯
Figure 104122160-A0202-12-0011-24
對於0℃在40毫升之水中的2-胺基-2-(呋喃-2-基) 乙酸甲酯氫溴酸鹽(0.84克，3.56毫莫耳)及乙酸鈉(1.255克，15.30毫莫耳)之磁性攪拌溶液，於30分鐘期間，以滴液方式添加於10毫升之MeOH中的溴(0.788毫升，15.30毫莫耳)之溶液。加溫至室溫持續24小時後，反應混合物經由一多孔玻璃過濾器過濾，且白色固體以水清洗。溶劑移除產生4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(577毫克，1.837毫莫耳，51.6%產率)，呈白色固體；Mp 180-181℃(自庚烷再結晶)。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 11.35(s,1H),7.86(s,1H),4.07(s,3H)；13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ 168.74,156.02,136.85,130.14,129.92,124.67,53.84。HRMS-ESI(m/z)對於[C7H5Br2NO3]+計算，308.8636；發現，308.8638。
範例1b. 4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯
Figure 104122160-A0202-12-0011-25
對於乙酸中之經磁性攪拌的33重量%溴化氫 (10.00毫升，55.2毫莫耳)，添加2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(2.89克，10毫莫耳)。於室溫攪拌1小時後，添加150毫升之無水乙醚，產生2.34克之灰色固體。對於0℃在100毫升水中之此灰色固體及乙酸鈉(3.53克，43.0毫莫耳)之磁性攪拌溶液，於30分鐘期間以滴液方式添加於20毫升MeOH中之溴(2.215毫升，43.0毫莫耳)之溶液。於室溫攪拌後，反應混合物經由一多孔玻璃過濾器過濾。灰白色體溶於75毫升之CH2Cl2，以5毫升之Na2S2O3飽和水溶液及5毫升之NaCl飽水溶液清洗，及乾燥(MgSO4)。溶劑移除產生4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(1.43克，4.32毫莫耳，43.2%產率)，呈灰白色固體；Mp 179-180℃(自庚烷再結晶)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.36(d,J=0.4Hz,1H),7.86(m,1H),4.07(s,3H)。
範例2a. 2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙酸
Figure 104122160-A0202-12-0012-26
於100毫升MeOH中之2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸 (5.0克，35.7毫莫耳)、O-甲基羥基胺氫氯酸鹽(5.96克，71.4毫莫耳)及Na2CO3(15.13克，143毫莫耳)之磁性攪拌混合物迴流2小時。反應混合物冷卻至室溫，且緩慢添加濃HCl至獲得2-3之pH為止。大部份之溶劑於旋轉式蒸發器上移除，且殘餘物以50毫升之水及100毫升之乙醚稀釋。再次添加濃HCl，產生2-3之pH。水層以2x50毫升之乙醚萃取。混合之 有機層以50毫升之NaCl飽和溶液清洗，乾燥(MgSO4)，及溶劑移除，產生6.58克之粗製2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙酸，呈黏稠油(於靜置時形成結晶)。
範例2b. 2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙酸甲酯
Figure 104122160-A0202-12-0013-27
粗製之2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙酸(範 例2a)溶於100毫升之MeOH中，且添加至於50毫升之MeOH中的乙醯氯(3.82毫升，53.5毫莫耳)之溶液。迴流16小時後，溶劑於旋轉式蒸發器上移除，且粗製產物添加至100毫升之EtOAc及20毫升之水。有機層以20毫升之NaCl飽和溶液清洗，乾燥(MgSO4)，及溶劑移除，產生2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙酸甲酯(6.35克，32.9毫莫耳，92%產率)，呈黃色油。藉由H NMR，產物係4：1之異構物混合物。主要異構物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53(dd,J=1.7,0.6Hz,1H),7.31(dd,J=3.5,0.6Hz,1H),6.54(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.94(s,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ 162.77,144.82,143.80,142.47,119.34,111.78,63.95,53.10。HRMS-ESI(m/z)對於[C8H9NO4]+計算，183.0532；發現，183.0539。
範例2c. 2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯
Figure 104122160-A0202-12-0013-28
對於300毫升MeOH中之2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基 亞胺基)乙酸甲酯(17.50克，96毫莫耳)之磁性攪拌溶液，添加200毫升之於水中的50%甲酸溶液。反應混合物冷卻至0℃(冰浴)，且添加鋅粉塵(18.74克，287毫莫耳)。於室溫攪拌18小時後，反應混合物經由一塞里塑料(Celite)填充物過濾，且此填充物以MeOH清洗。溶劑於旋轉式蒸發器上移除，且黃色殘餘物溶於50毫升之水中，以Na2CO3飽和溶液鹼化至pH 10，且以3x100毫升之EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)後，有機萃取，溶劑移除，產生10.2克之2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯，呈色液體。
範例2d. 2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸鹽
Figure 104122160-A0202-12-0014-29
粗製之2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(範例2c)溶 於350毫升之無水乙醚中，並且快速磁性攪拌，10毫升之於乙酸中的33重量%HBr藉由注射器緩慢添加。攪拌30分鐘後，過濾，其後乾燥，產生2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸鹽(12.35克，51.8毫莫耳，54.2%產率)，呈灰白色固體：Mp 141-142℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,2H),7.81(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),6.68(d,J=3.3Hz,1H),6.56(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),5.59(s,1H),3.77(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ 167.44,145.49,145.06,112.14,111.70,53.98,49.73。
範例2e. 2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯
Figure 104122160-A0202-12-0015-30
於室溫於氮氣下，對在100毫升無水乙醚中之 2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-甲氧基乙酸甲酯(10.89克，43毫莫耳)之磁性攪拌溶液，添加三氟化硼乙醚(8.72毫升，68.8毫莫耳)，其後，於2分鐘期間以滴液方式添加呋喃(12.51毫升，172毫莫耳)。於室溫攪拌24小時後，反應混合物緩慢添加至100毫升之冷的NaHCO3飽和水溶液。混合物以3x50毫升之EtOAc萃取，且混合之有機層以NaCl飽和溶液清洗，乾燥(MgSO4)，及溶劑移除，產生12.7克之無色油。於二氧化矽凝膠上以20% EtOAc/己烷洗提之管柱層析術產生2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(9.75克，33.0毫莫耳，77%產率)，呈白色固體；Mp 80-81℃。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 7.35(m,6H),6.35(m,2H),5.77(d,J=7.4Hz,1H),5.54(d,J=8.2Hz,1H),5.12(d,J=2.9Hz,2H),3.77(s,3H)；13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ 169.30,155.43,148.62,142.92,136.03,128.54,128.25,128.16,110.69,108.64,67.28,53.08,51.97。HRMS-ESI(m/z)對於[C15H15NO5]+計算，289.0950；發現，289.0942。
範例2f. 2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸鹽
Figure 104122160-A0202-12-0015-31
對於乙酸中之磁性攪拌的33重量%溴化氫(2.00毫升，11.04毫莫耳)，添加2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-(呋 喃-2-基)乙酸甲酯(579毫克，2毫莫耳)。於室溫攪拌1小時後，添加25毫升之無水乙醚，產生2-胺基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氫溴酸鹽(468毫克，1.983毫莫耳，99%產率)，呈灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.93(s,2H),7.81(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),6.69(m,1H),6.57(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H)。
Figure 104122160-A0202-11-0002-49

Claims (11)

  1. 一種用於製備具有化學式A的化合物之方法，
    Figure 104122160-A0202-13-0001-32
     其中，R2係一C1-C4烷基；該方法包含下列步驟：a)藉由使一溴化劑及水添加至具有化學式B之化合物產生一混合物
    Figure 104122160-A0202-13-0001-33
     其中，X係Cl或Br，且R2係一C1-C4烷基；及b)自該混合物分離出該具有化學式A之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中，該溴化劑係溴。
  3. 如請求項1之方法，進一步包含一鹼。
  4. 一種用於製備具有化學式B的化合物之方法，
    Figure 104122160-A0202-13-0001-34
     其中，X係Cl或Br，且R2係一C1-C4烷基；該方法包含下列步驟：a)藉由使一具有化學式I之O-烷基羥基胺氫鹵酸鹽、一鹼， 及一具有化學式C之化合物混合在一起產生一第一混合物，及加熱該第一混合物
    Figure 104122160-A0202-13-0002-35
     其中，X係Cl或Br，且R3係一C1-C4烷基；
    Figure 104122160-A0202-13-0002-36
     b)自該第一混合物分離出一具有化學式D之化合物
    Figure 104122160-A0202-13-0002-37
     其中，R3係一C1-C4烷基；c)使一具有化學式D之化合物與一醇及一酸化合物或形成酸之化合物混合，及加熱形成一第二混合物；d)自該第二混合物分離出一具有化學式E之化合物
    Figure 104122160-A0202-13-0002-38
     其中，R2及R3獨立地係一C1-C4烷基；e)添加一還原劑至該具有化學式E之化合物以形成一第三混合物；f)自該第三混合物分離出一具有化學式F之化合物
    Figure 104122160-A0202-13-0002-39
     其中，R2係一C1-C4烷基； g)添加一氫鹵酸至該具有化學式F之化合物以形成一第四混合物；及h)自該第四混合物分離出該具有化學式B之化合物。
  5. 如請求項4之方法，其中，該還原劑係鋅金屬。
  6. 如請求項4之方法，其中，該氫鹵酸係選自氫氯酸及氫溴酸。
  7. 一種用於製備具有化學式B的化合物之方法，，
    Figure 104122160-A0202-13-0003-40
     其中，X係Cl或Br，且R2係一C1-C4烷基；該方法包含下列步驟：a)藉由使呋喃、一路易士酸及一具有化學式G之化合物混合在一起產生一第一混合物
    Figure 104122160-A0202-13-0003-41
     其中，R2係一C1-C4烷基，且R4係選自一烯丙基、一苯甲基，或一經取代之烯丙基或苯甲基基團的一酸可裂解之基團；b)自該第一混合物分離出一具有化學式H之化合物
    Figure 104122160-A0202-13-0003-42
     其中，R2及R4係如步驟a)中所界定； c)添加一強酸至該具有化學式H之化合物以形成一第二混合物；及d)自該第二混合物分離出該具有化學式B之化合物。
  8. 如請求項7之方法，其中，該路易士酸係三氟化硼乙醚。
  9. 如請求項7之方法，其中，該酸可裂解之基團係一苯甲基基團。
  10. 如請求項7之方法，其中，該強酸係選自氫氯酸及氫溴酸。
  11. 一種化合物，其係由下列所組成：
    Figure 104122160-A0202-13-0004-43
     其中，R2係一C1-C4烷基。
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