JPH0253782A - ホルミルアミノチアゾール酢酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し優れ
た抗菌活性を示す７−位にアミノチアゾールアシル基を
有するセファロスポラン酸誘導体（例えば特開昭５７−
６２２８７号公報）を製造するための重要な中間体であ
るホルミルアミノチアゾール酢酸誘導体の製法に関し、
更に詳しくは高純度のｓｙｎ−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（
１） の製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、化合物（１１を製造する方法としては、ｓｙｎ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（■） いた場合には、化合物（［１のアミン基がア＋５’　、
、ｎ。

化さｎた５）ｒｎ−２−（２−アセチルアミ７ノブ”ｆ
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ＩＩＤ
に゛、ギ酸と無水酢酸とを化学量論的に等モル作用させ
て得られる混合酸無水物を反応せしめる方法（ｔ￥ｊ開
昭５５−３６４９３号公報）が知られている。ここで用
いられる原料の化合物（［１は、通常公知の製法、例え
ば特公昭５８−２２０３９号公報によって製造すると、
通常の乾燥法（真空乾燥法等）では除去できない水分を
大体１３〜１５モル比位含有しており、これを無水化し
精製する方法としては、化合物（Ｉｌｌとジメチルアセ
トアミドとの溶媒和結晶を得、ツメチルアセトアミドを
除く方法（特開昭５８−１８３６７８号公報）が知らｉ
している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

化合物１１Ｔｌと混合酸無水物とを反応させ化合物（１
１ｋ得る従来の技術においては、化合物（■１中に水分
がｔ３〜１５モル比位含１れてｈるものを用が副生して
しまい、通常の再結晶法等の分離法では化合物（ＩＩＩ
）を除去することは困難で、カラムクロマトグラフィー
によらなけハ、ば分離できない。またこの反応において
は、化合物（１１が一部異性化してａｎｔｉ一体となり
、このａｎｔｉ一体を除去する方法として再結晶法があ
るが、この方法によると操作中に化合物（１）の脱オル
ミル化が起り好１しくなく、得られる目的とする化合物
（１１の純度および収率が低下するという問題があった
。

また、化合物（１１のツメチルアセトアミＦ″溶媒和物
は、ホルミル化反応に際し、溶媒を除かなければならな
い点がやっかいである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明基等は前述の如き問題点を解決すべく鋭意研究し
た結果、 （１）非水系溶媒の存在下若しくは非存在下で、化合物
（１１をギ酸と酢酸の混合酸無水物を反応させポルミル
化する際に、過剰のギ酸の存在下で反応を行なったとこ
ろ、高純度且つ高収率で化合物（１１が舟られる（第１
の発明）ことおよび （２）ｌモル比を超える水分を含有す６化合物（ＩＩ）
を非水系溶媒と共に加熱還流脱水し、１モル比只下の水
分含量にコントロールした後、非水系溶媒の存在下若し
くは非存在下で、ギ酸と「［酸の混合酸無水物と反応さ
せることによっても、高純度且つ高収率で化合物（１１
が得らｉｌ−る（第２の発明）こと を見出し本発明を完成した。

〔発明の構成〕

本発明は、 １．１モル比を超える水分を含有するｓｙｎ　−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸に、ギ酸と酢酸の混合酸無水物を反応させホルミ
ル化する際に、過剰のギ酸の存在下で反応を行なうこと
を特徴とするｓｙｎ−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸の製造法、
および ２．１モル比を超える水分を含有するｓｙｎ　−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ６′［酸を、非水系溶媒と共ンこ加熱還流脱水し、１
モル比以下の水分含ｔにコントロールした後、ギ酸と酢
酸の混合酸無水物と反応させることを特徴とするＳ’ｉ
ｎ　−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノ酢酸の製造法である。

本発明の原料の化合物ｔｎ＋は、公知の方法によって製
造した場合、Ｊｔ空乾燥等の通常の乾燥法では除去でき
ない水分を１モル比を超えて含有しており、大体１．３
〜１゜５モル比位の範囲である。

本発明で用いられるギ酸と酢酸の混合酸無水物は、化学
量論的に等モルのギ酸と無水酢酸とを、通常２０〜６０
℃の範囲で大体１〜５時間位反応させて得られる。用い
るギ酸の濃度は通常９５〜９８％位が好ましい。混合酸
無水物の使用量は、化合物（■）１モルに対して、通常
１〜８モル、好ましくは３〜６モルである。

本発明において使用できる非水系溶媒としては、例エバ
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、オクタン
等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ノクロロエタン等のハロゲン化アルキル類、ギ酸
メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、ソエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル
、ジ−イソプロピルエーテル、ジ−ｎブチルエーテル等
のエーテル類等が挙ケラレる。

第１の発明で過剰に用いられるギ酸の量は、化合物（■
）に対して、通常０５〜５．０モルでよく、好ましくは
１５〜２５モルである。

第１の発明におけるホルミル化の反応温度は、通常１０
〜６０℃位であシ、好ましくは２０〜４０℃であり、反
応時間は、通常３〜２５時間位であり、好ましくは５〜
２０時間である。反応終了後は反応生成物を常法に従っ
て処理すると化合物＋１）が得られる。なお無溶媒で反
応した場合反応終了時反応混合物に溶媒（前述したもの
と同意義を示す。）を加えた後、約１時間程度２０〜４
０℃で攪拌し、この混合物を常法に従って処理すると化
合物＋１１が得られる。

第２の発明において、１モル比を超える水分を含む化合
物（Ｉｌｌを非水系溶媒と共に加熱還流し、共沸により
系外に水分を留去することにより容易に１モル比以下の
水分とすることができ、その水分量も任意にコントロー
ルできる。この方法によれば、続けて混合酸無水物を所
定量添加して反応を行なうことができる。反応温度は通
常１０〜６０℃位で、好ましくは２５〜４０℃であり、
反応時間は通常３〜２５時間位で、好ましくは５〜２０
時間である。反応終了後、反応混合物を常法に従って処
理すると化合物（Ｉ）が得られる。

〔発明の効果〕

本発明の方法により得られる化合物ｆｌ）は、８０チ以
上の収率で得られ純度が９９チ以上である。

以下に実施例を示すが、本発明がこれらの実施例に限定
されるものではない。

（実施例１） １００ｍ１４径フラスコに９５％ギ酸９．７１（０２モ
ル）と無水酢酸２０．４Ｆ（０，２モル）を添加し、４
０℃で３時間反応させギ酸と酢酸の混合酸無水物を得た
。２５℃に冷却後、これに９５幅ギ酸４．８　ｆ　（０
，１モル）、塩化メチレン１０１およびｓｙｎ−２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（ａｎｔｉ異性体０．３％、水分を１．４モル比
含む）１１．４ｒ（０，０５モル）を添加し、２５〜３
０℃で７時間反応させた。そののち塩化メチレン２０１
１Ｌｌを加え、同温度でさらに１時間攪拌後反応液を濾
過し、分離された結晶を塩化メチレン３０罰で洗浄した
。そののち７０℃で真空乾繰し白色結晶状のｓｙｎ−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸９．８２を得た。収率８５，０チ。

これを液体クロマトグラフィーで分析したところ、純度
は９９チ、ａｎｔｉ異性体００チ、ｓｙｎ−２−（２−
７セテルアミノテアゾールー４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸０，４チおよび原料０３％であった。融点１
６２〜１６３℃（分解） （実施例２） 実施例１と同様にしてギ酸と酢酸の混合酸無水物を得、
２５℃に冷却後、９５％ギ酸４．８？（０，１モル）お
よびｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸（ａｎｔｉ異性体０．３％、
１．４モル比の水分含む）１１．４ｒ（０，０５モル）
を添加し、２５〜３０℃で７時間反応させた。反応後塩
化メチレン３０ｄを加え、同温度で１時間攪拌したのち
濾過し、塩化メチレン３０１１Ｌｌで洗浄した。真空乾
燥後、白色結晶９．８　ｔ　（０，０４３モル）を得た
。収率８５．５係。純度は９９．１俤で、ａｎｔｉ異性
体０．０係、ｓｙｎ−２−（２−アセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸０，４チお
よび原料０．３４であった。

（実施例３） ５０Ｍ４径フラスコに９８チギ酸７．４　ｆ（０，１６
モル）と無水酢酸１６．３ｆ（０，１６モル）を加え、
４０℃で３時間反応させて混合酸無水物を得た。

３０℃に冷却後、これに参考例１で得たｓｙｎ　−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸８．０　？　（０，０４モル）を加え、３０〜
３５℃で２００時間反応せた。そののち反応液を濾過し
、酢酸エチル２０縦で洗浄後、得られた白色結晶を酢酸
エチル２０１１１Ｊに懸濁させ、水２ｒｎＡを添加し室
温で５時間攪拌した。そののち反応液を渥過し、酢酸エ
チル１０駐で洗浄後、７０℃で真空乾燥して白色結晶状
のｓｙｎ−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸７．５　ｙ　（０，０
３３モル）を得た。収率８１８％、純度は９９．７％で
、ａｎｔｉ異性体００％、ｓｙｎ−２−（２−アセチル
アミノチアゾール）−２−メトキシイミノ酸１９！２０
．２　％および原料０．１チであった。融点１６２〜１
６３℃（分解）。

（実施例４） １００ｘＪ４径フラスコに、ａｎｔｉ異性体Ｑ、３％及
び１．４モル比の水分を含むｓｙｎ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸１０
　？　（０，０４４モル）とベンゼン７０鰹を加え、水
の留出が止まるまで加熱還流した（５時間）、その後、
ベンゼンを４０ｉＪ留云し濃縮（水分は０．０４モル比
となった）した、３（）℃に冷却後、これに９８０％ギ
酸８．０ｒ（０，１７モル）と無水酢酸１７．４Ｍ（０
，１７モル）とを４０℃で３時間反応させて得られた混
合酸無水物を添加し、３５〜４０℃で２００時間反応せ
た。そののち反応液を濾過し、ベンゼン３Ｑｍ６で洗浄
後、得られた白色結晶をベンゼン４Ｑｍｉに懸濁させ、
水５扉シを添加し、室温で５時間攪拌した。

そののち反応液を濾過し、ベンゼン１０　ｍｌで洗浄後
、７０℃で真空乾燥して白色結晶状のｓｙｎ−２−（２
−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ｓ、　２　ｙ　（０，０３６モル）を得た
。収率８１．３係。純度は９９．６俤で、ａｎｔｉ異性
体ＯＯチ、ｓｙｎ−２−（２−７セチルアミノチアゾー
ル）−２−メトキシイミノ酢酸０、２％および原料０．
２１であった。

（実施例５） １００ｍＡ４径フラスコに、ａｎｔｉ異性体０３壬、１
．４モル比の水分を含むｓｙｎ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸１０　？
　（０，０４４モル）とベンゼン７０酎を加え、常圧下
で沸点迄加熱し、ベンゼンを５０酊留去（水分は０，５
モル比となった）した。３０℃に冷却後、９８チギ酸８
．０ｆ（０，１７モル）と無水酢酸１７．５Ｆ（０，１
７モル）とを４０℃で３時間反応させて得られた混合酸
無水物を添加し、３０〜３５℃で２００時間反応せた。

そののち反応液を濾過し、ベンゼン３０ＷＬｌで洗浄後
、得られた白色結晶を酢酸エチル２０ｍ１．に懸濁させ
、水１．　’；ｌ　ｍｌＶを添加し、室温で５時間攪拌
した。そののち反応液を濾過し、酢酸エチルｌＯｍＡで
洗浄後、７０℃で真空乾燥して白色結晶状のｓｙｎ−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸８．３　ｒ　（０，０３６モル）を
得た。収率８１．８係。純度は９９．６％でａ、ｎｔｉ
異性体０．０％、ｓｙｎ−２−（２−アセチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸０．２
　＝１および原料０３チであった。

（参考例１） 〔無水ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノ酢酸の製法。〕１００ｍ１４径
フラスコに、ａｎｔｉ異性体０．３％、１．４モル比の
水分を含むｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸１０　？　（０，０４
４モル）をベンゼン７０ｒｎｌに加えた。加熱還流させ
、ベンゼンと共沸して留出する水を系外に除去した。５
時間抜水の留出が止まった。冷却後、濾過、乾燥してａ
ｎｔｉ異性体０．３％、０．０４モル比の水分を含む（
カール・フィッシャー法）ｓｙｎ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸８．６
　？　（０，０４３モル）を得た。融点１７１℃（分解
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１モル比を超える水分を含有するｓｙｎ−２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
   酢酸に、ギ酸と酢酸の混合酸無水物を反応させホルミル
   化する際に、過剰のギ酸の存在下で反応を行なうことを
   特徴とするｓｙｎ−２−（２−ホルミルアミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸の製造法。 ２、１モル比を超える水分を含有するｓｙｎ−２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
   酢酸を、非水系溶媒と共に加熱還流脱水し、１モル比以
   下の水分含量にコントロールした後、ギ酸と酢酸の混合
   酸無水物と反応させることを特徴とするｓｙｎ−２−（
   ２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
   キシイミノ酢酸の製造法。