JP2001278859A - ６−ニトロインドリン誘導体の製造方法 - Google Patents
６−ニトロインドリン誘導体の製造方法Info
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- JP2001278859A JP2001278859A JP2000088613A JP2000088613A JP2001278859A JP 2001278859 A JP2001278859 A JP 2001278859A JP 2000088613 A JP2000088613 A JP 2000088613A JP 2000088613 A JP2000088613 A JP 2000088613A JP 2001278859 A JP2001278859 A JP 2001278859A
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】
【目的】本発明は、医農薬中間の原料および電子材料化
合物の中間体として有用である６−ニトロインドリン誘
導体を効率よく合成、精製する方法を提供する。 【構成】インドリン誘導体（式１）にＡｉｒをＦｅｅｄ
した後に、インドリン誘導体のＮ原子のプロトン化を促
進し得る条件で、ニトロ化能力のある試剤と反応させて
位置選択的に６−ニトロインドリン誘導体（式２）を得
ることを特徴とする該化合物の製法。 （式中、 Ｒ1は水素、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素又はアルキル基を表す。
） （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。）
合物の中間体として有用である６−ニトロインドリン誘
導体を効率よく合成、精製する方法を提供する。 【構成】インドリン誘導体（式１）にＡｉｒをＦｅｅｄ
した後に、インドリン誘導体のＮ原子のプロトン化を促
進し得る条件で、ニトロ化能力のある試剤と反応させて
位置選択的に６−ニトロインドリン誘導体（式２）を得
ることを特徴とする該化合物の製法。 （式中、 Ｒ1は水素、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素又はアルキル基を表す。
） （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。）
Description
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は６−ニトロインドリン類の
製造方法に関する。該化合物は医薬、農薬および電子材
料化合物の中間体として有用な化合物である。
製造方法に関する。該化合物は医薬、農薬および電子材
料化合物の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】６−ニトロインドリンの合成法に関して
はインドリンのニトロ化による報告例がある（Ｊ．Ｐ．
Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｓ．Ｊ．Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｌ．Ｆ．Ｐｏ
ｏｌｅｙ，Ｋ．Ｂ．Ｍａｒｓｃｈｋｅ，Ｌ．Ｊ．Ｆａｒ
ｎｅｒ，Ｔ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．８，ｐ７４５〜７５０
（１９９８））。しかし、この方法では、ニトロ化反応
での反応収率、位置選択性が低く、位置異性体の分離が
困難であるという問題点がある。
はインドリンのニトロ化による報告例がある（Ｊ．Ｐ．
Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｓ．Ｊ．Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｌ．Ｆ．Ｐｏ
ｏｌｅｙ，Ｋ．Ｂ．Ｍａｒｓｃｈｋｅ，Ｌ．Ｊ．Ｆａｒ
ｎｅｒ，Ｔ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．８，ｐ７４５〜７５０
（１９９８））。しかし、この方法では、ニトロ化反応
での反応収率、位置選択性が低く、位置異性体の分離が
困難であるという問題点がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、６−ニトロ
インドリンを製造するにあたり前記した問題点があるこ
とに鑑み、反応収率およびニトロ化反応における位置選
択性の高い製造方法を提供することにある。
インドリンを製造するにあたり前記した問題点があるこ
とに鑑み、反応収率およびニトロ化反応における位置選
択性の高い製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討した結果、従来とは異なる条件
で反応を行うことによりニトロ化反応における位置選択
性の向上が見られると考えた。
を解決するため鋭意検討した結果、従来とは異なる条件
で反応を行うことによりニトロ化反応における位置選択
性の向上が見られると考えた。
【０００５】芳香族化合物の求電子置換反応の配向性に
ついては芳香族に置換したＮ原子の電子密度によって配
向性が異なるという分子軌道計算結果を行った報告があ
る（（Ｈ．Ｇｏｄａ，Ｈ．Ｉｈａｒａ，Ｃ．Ｈｉｒａｙ
ａｍａ，Ｍ．Ｓａｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３５，ｐ１５６５〜１５６８（１
９９４））。この報告のようにＡＭ１法による分子軌道
計算を行ったところ以下の結果が得られた。
ついては芳香族に置換したＮ原子の電子密度によって配
向性が異なるという分子軌道計算結果を行った報告があ
る（（Ｈ．Ｇｏｄａ，Ｈ．Ｉｈａｒａ，Ｃ．Ｈｉｒａｙ
ａｍａ，Ｍ．Ｓａｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３５，ｐ１５６５〜１５６８（１
９９４））。この報告のようにＡＭ１法による分子軌道
計算を行ったところ以下の結果が得られた。
【０００６】
【表１】 則ち、インドリンのアミノ基がプロトン化された場合は
6位へ、プロトン化されない場合は５位へのニトロ化が
起こり易いという結果が得られた。また、アミノ基をア
セチル基、メタンスルホニル基等で保護した場合も同様
な計算結果が得られた。
6位へ、プロトン化されない場合は５位へのニトロ化が
起こり易いという結果が得られた。また、アミノ基をア
セチル基、メタンスルホニル基等で保護した場合も同様
な計算結果が得られた。
【０００７】この計算結果からインドリンのアミノ基が
プロトン化され易いと考えられる酸強度の強い条件でニ
トロ化を行えば、ニトロ化反応が高位置選択的に進行
し、高収率で６−ニトロインドリン誘導体が得られると
考えた。そこで、インドリンのニトロ化反応をプロトン
化が起こり易いと思われる９６％硫酸溶媒中、６０％硝
酸をニトロ化剤として行った。しかし、この場合、強酸
性条件下であるためにインドリンの重合が優先的に起こ
り、目的とするニトロインドリンはほとんど得られなか
った。
プロトン化され易いと考えられる酸強度の強い条件でニ
トロ化を行えば、ニトロ化反応が高位置選択的に進行
し、高収率で６−ニトロインドリン誘導体が得られると
考えた。そこで、インドリンのニトロ化反応をプロトン
化が起こり易いと思われる９６％硫酸溶媒中、６０％硝
酸をニトロ化剤として行った。しかし、この場合、強酸
性条件下であるためにインドリンの重合が優先的に起こ
り、目的とするニトロインドリンはほとんど得られなか
った。
【０００８】重合反応を抑制するために、インドリンに
ＡｉｒをＦｅｅｄし、ごく一部を酸化することで、酸化
されたインドリンが重合禁止剤として機能すると考え
た。実際にＡｉｒを長時間Ｆｅｅｄしたインドリンを原
料とし、上記硝酸−酢酸条件下でニトロ化反応を試みた
ところ、高位置選択的にかつ高収率で６−ニトロインド
リンが得られた。以上のようにニトロインドリン類を効
率よく製造することを見出し、本発明を完成させた。即
ち本発明は以下の発明を包含する。 （１）一般式（１）（化３）：
ＡｉｒをＦｅｅｄし、ごく一部を酸化することで、酸化
されたインドリンが重合禁止剤として機能すると考え
た。実際にＡｉｒを長時間Ｆｅｅｄしたインドリンを原
料とし、上記硝酸−酢酸条件下でニトロ化反応を試みた
ところ、高位置選択的にかつ高収率で６−ニトロインド
リンが得られた。以上のようにニトロインドリン類を効
率よく製造することを見出し、本発明を完成させた。即
ち本発明は以下の発明を包含する。 （１）一般式（１）（化３）：
【０００９】
【化３】 （式中、Ｒ1は水素、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素又はアルキル基を表
す。）で示されるインドリン誘導体にＡｉｒをＦｅｅｄ
した後に、インドリン誘導体中のＮ原子のプロトン化を
促進し得る条件下でニトロ化能力のある試剤と反応させ
ることを特徴とする一般式（２）（化４）：
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素又はアルキル基を表
す。）で示されるインドリン誘導体にＡｉｒをＦｅｅｄ
した後に、インドリン誘導体中のＮ原子のプロトン化を
促進し得る条件下でニトロ化能力のある試剤と反応させ
ることを特徴とする一般式（２）（化４）：
【００１０】
【化４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。）で示さ
れる６−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 （２） Ｎ原子のプロトン化を促進しうる条件として濃
度３０〜９０％の硝酸及び濃度５０％〜９８％の硫酸を
用いる上記（１）記載の６−ニトロインドリン誘導体の
製造方法。 （３） 一般式（１）で示されるインドリン誘導体がイ
ンドリンである上記（１）又は（２）記載の６−ニトロ
インドリンの製造方法。
れる６−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 （２） Ｎ原子のプロトン化を促進しうる条件として濃
度３０〜９０％の硝酸及び濃度５０％〜９８％の硫酸を
用いる上記（１）記載の６−ニトロインドリン誘導体の
製造方法。 （３） 一般式（１）で示されるインドリン誘導体がイ
ンドリンである上記（１）又は（２）記載の６−ニトロ
インドリンの製造方法。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明を以下に具体的に説明す
る。一般式（１）及び（２）においてＲ1で表されるア
ミノ基の保護基としては特に制限はないが、ニトロ化反
応条件下で安定に存在するものが好ましい。例えば、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、
メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等のアルキル
スルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等のアリールスルホニル基等のアリールスル
ホニル基、ベンジル基等のアラルキル基が挙げられる。
る。一般式（１）及び（２）においてＲ1で表されるア
ミノ基の保護基としては特に制限はないが、ニトロ化反
応条件下で安定に存在するものが好ましい。例えば、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、
メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等のアルキル
スルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等のアリールスルホニル基等のアリールスル
ホニル基、ベンジル基等のアラルキル基が挙げられる。
【００１２】一般式（１）及び（２）で示される化合物
においてＲ2、Ｒ3で表されるアルキル基としては炭素数
１〜５のもので例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基等が挙げられる。一般式（１）で示
されるインドリン誘導体は通常の方法により容易に合成
可能である。（化５）。
においてＲ2、Ｒ3で表されるアルキル基としては炭素数
１〜５のもので例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基等が挙げられる。一般式（１）で示
されるインドリン誘導体は通常の方法により容易に合成
可能である。（化５）。
【００１３】
【化５】 前記のニトロインドリン誘導体（２）の製造方法で使用
するニトロ化能力のある試剤としては、濃度３０〜９０
％の硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネ
シウム、硝酸カルシウム、硝酸コバルト、硝酸銅、硝酸
銀などが挙げられる。これらのニトロ化能力のある試剤
は単独で用いてもよいし、組み合わせてもよい。ニトロ
化能力のある試剤の使用量は一般式（１）で示される基
質に対し０．１モル倍〜１０モル倍、好ましくは０．５
〜５モル倍、更に好ましくは０．８〜３モル倍である。
するニトロ化能力のある試剤としては、濃度３０〜９０
％の硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネ
シウム、硝酸カルシウム、硝酸コバルト、硝酸銅、硝酸
銀などが挙げられる。これらのニトロ化能力のある試剤
は単独で用いてもよいし、組み合わせてもよい。ニトロ
化能力のある試剤の使用量は一般式（１）で示される基
質に対し０．１モル倍〜１０モル倍、好ましくは０．５
〜５モル倍、更に好ましくは０．８〜３モル倍である。
【００１４】ニトロ化反応において用いる溶媒は硫酸、
塩酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸などが挙げられる。これらの溶媒を単独また
は混合して用いることができ、水で希釈したものを用い
ても構わない。なお、高位置選択性が発現するには濃度
３０〜９０％の硝酸、濃度５０％〜９８％の硫酸の組み
合わせが好ましく用いられる。
塩酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸などが挙げられる。これらの溶媒を単独また
は混合して用いることができ、水で希釈したものを用い
ても構わない。なお、高位置選択性が発現するには濃度
３０〜９０％の硝酸、濃度５０％〜９８％の硫酸の組み
合わせが好ましく用いられる。
【００１５】ＡｉｒのＦｅｅｄに関しては特に制限はな
いが、Ｆｅｅｄ速度は毎分インドリンの体積に対し０．
０１〜１００倍の体積、好ましくは０．１〜１０倍の体
積のＡｉｒを、Ｆｅｅｄ時間は０．０１〜１００時間、
好ましくは１〜２０時間である。
いが、Ｆｅｅｄ速度は毎分インドリンの体積に対し０．
０１〜１００倍の体積、好ましくは０．１〜１０倍の体
積のＡｉｒを、Ｆｅｅｄ時間は０．０１〜１００時間、
好ましくは１〜２０時間である。
【００１６】該反応における反応温度は−５０〜１００
℃、好ましくは−３０〜７０℃、さらに好ましくは−１
０〜３０℃、反応時間は０．０１〜１０時間、好ましく
は０．０５〜５時間、さらに好ましくは０．１〜３時間
である。反応後は、塩基により反応液を中和した後、有
機溶媒により抽出し、有機溶媒を留去することにより粗
ニトロインドリン類を得ることもできる。なお、この時
点で再結晶により精製しても良い。
℃、好ましくは−３０〜７０℃、さらに好ましくは−１
０〜３０℃、反応時間は０．０１〜１０時間、好ましく
は０．０５〜５時間、さらに好ましくは０．１〜３時間
である。反応後は、塩基により反応液を中和した後、有
機溶媒により抽出し、有機溶媒を留去することにより粗
ニトロインドリン類を得ることもできる。なお、この時
点で再結晶により精製しても良い。
【００１７】抽出に用いる溶媒としては有機物を抽出可
能なものであればどのようなものでも構わないが、例え
ば塩化メチレン、クロロホルムに代表されるハロゲン化
炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランに代
表されるエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
エチルベンゼンに代表される芳香族化合物、酢酸エチル
で代表されるエステル類などの不活性な有機溶媒を単独
または混合で用いてもよい。
能なものであればどのようなものでも構わないが、例え
ば塩化メチレン、クロロホルムに代表されるハロゲン化
炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランに代
表されるエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
エチルベンゼンに代表される芳香族化合物、酢酸エチル
で代表されるエステル類などの不活性な有機溶媒を単独
または混合で用いてもよい。
【００１８】再結晶に用いられる溶媒としては、不活性
な溶媒であればいずれでもよいが、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルムに代表されるハロゲン化炭化水素、エ
タノール、イソプロピルアルコールに代表されるアルコ
ール類、ベンゼン、トルエンに代表される芳香族化合
物、酢酸エチルに代表されるエステル類などの不活性な
有機溶媒が挙げられ、これらの溶媒を単独または混合し
て用いることができる。晶析した後に得られた結晶をろ
別、乾燥することで高純度のニトロ化合物が得られる。
以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に何ら
限定されるものではない。
な溶媒であればいずれでもよいが、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルムに代表されるハロゲン化炭化水素、エ
タノール、イソプロピルアルコールに代表されるアルコ
ール類、ベンゼン、トルエンに代表される芳香族化合
物、酢酸エチルに代表されるエステル類などの不活性な
有機溶媒が挙げられ、これらの溶媒を単独または混合し
て用いることができる。晶析した後に得られた結晶をろ
別、乾燥することで高純度のニトロ化合物が得られる。
以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に何ら
限定されるものではない。
【００１９】
【実施例】（実施例１）２５ｍｌのインドリンに室温で
Ａｉｒを毎分５０ｍｌで８時間Ｆｅｅｄした。次に５０
ｍｌ三ツ口フラスコに９６％硫酸１０ｍｌを入れ氷冷下
にした後に、先のインドリン１．１９ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ添加した。反応液を５℃以下にした後
に、６０％硝酸１．１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を５分間か
けて滴下した。氷冷下で１５分撹拌した後、反応液を５
０ｍｌの氷水に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム水溶液で
中和して、酢酸エチルを加え、油水分離した。得られた
油層を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量
したところ、転化率１００％、反応収率９０％であっ
た。次に油層から酢酸エチルを留去し乾燥させて粗生成
物６−ニトロインドリンを１．９６ｇ得た（ＬＣ純度９
８％）。
Ａｉｒを毎分５０ｍｌで８時間Ｆｅｅｄした。次に５０
ｍｌ三ツ口フラスコに９６％硫酸１０ｍｌを入れ氷冷下
にした後に、先のインドリン１．１９ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ添加した。反応液を５℃以下にした後
に、６０％硝酸１．１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を５分間か
けて滴下した。氷冷下で１５分撹拌した後、反応液を５
０ｍｌの氷水に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム水溶液で
中和して、酢酸エチルを加え、油水分離した。得られた
油層を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量
したところ、転化率１００％、反応収率９０％であっ
た。次に油層から酢酸エチルを留去し乾燥させて粗生成
物６−ニトロインドリンを１．９６ｇ得た（ＬＣ純度９
８％）。
【００２０】（比較例１）実施例１（ニトロ化）におい
てインドリンへのＡｉｒのＦｅｅｄを行わなかった場
合、６−ニトロインドリンの反応収率は１０％であっ
た。
てインドリンへのＡｉｒのＦｅｅｄを行わなかった場
合、６−ニトロインドリンの反応収率は１０％であっ
た。
【発明の効果】本発明の方法により、６−ニトロインド
リン類を高収率で得ることができる。
リン類を高収率で得ることができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１）（化１）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、またはアミノ基の保護基を表し、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素又はアルキル基を表
す。）で示されるインドリン誘導体にＡｉｒをＦｅｅｄ
した後にインドリン誘導体中のＮ原子のプロトン化を促
進し得る条件下でニトロ化能力のある試剤と反応させる
ことを特徴とする一般式（２）（化２）： 【化２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。）で示さ
れる６−ニトロインドリン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｎ原子のプロトン化を促進しうる条件と
して濃度３０〜９０％の硝酸及び濃度５０％〜９８％の
硫酸を用いることを特徴とする請求項１記載の６−ニト
ロインドリン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（１）で示されるインドリン誘導
体がインドリンである請求項１及び２記載の６−ニトロ
インドリンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000088613A JP2001278859A (ja) | 2000-03-28 | 2000-03-28 | ６−ニトロインドリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000088613A JP2001278859A (ja) | 2000-03-28 | 2000-03-28 | ６−ニトロインドリン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001278859A true JP2001278859A (ja) | 2001-10-10 |
Family
ID=18604467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000088613A Pending JP2001278859A (ja) | 2000-03-28 | 2000-03-28 | ６−ニトロインドリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001278859A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011105617A1 (ja) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | 住友化学株式会社 | 化学物質の活性度の予測方法 |
-
2000
- 2000-03-28 JP JP2000088613A patent/JP2001278859A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011105617A1 (ja) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | 住友化学株式会社 | 化学物質の活性度の予測方法 |
| JP2011173821A (ja) * | 2010-02-24 | 2011-09-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 化学物質の活性度の予測方法 |
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