KR102418462B1

KR102418462B1 - 3―히드록시피콜린산 제조 방법

Info

Publication number: KR102418462B1
Application number: KR1020177000111A
Authority: KR
Inventors: 제임스 엠 렝가
Original assignee: 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨
Priority date: 2014-07-08
Filing date: 2015-07-07
Publication date: 2022-07-08
Also published as: IL249794B; MX2016017124A; EP3166928A4; IL249794A0; EP3166928B1; EP3166928A1; KR20170026444A; CA2954268A1; JP2017521416A; TWI689495B; CA2954268C; CN106660959B; CN106660959A; ES2726927T3; JP6560335B2; BR112016030604B8; CO2017000010A2; TW201625537A; US20160009647A1; US9353060B2

Abstract

4,6-디브로모-3-히드록시피콜리네이트 에스테르는 브로민화-재배열 반응의 사용에 의해 화학적 1 단계로 푸란-2-일 아미노아세테이트로부터 제조된다.

Description

3―히드록시피콜린산 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-HYDROXYPICOLINIC ACIDS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2014년 7월 8일 출원된 미국 가특허 출원 시리얼 번호 62/021,868의 이익을 주장하고, 상기 가특허 출원은 명백하게 본원에서 참조로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 개시내용은 2-치환된 푸란으로부터 4-알콕시-3-히드록시피콜린산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

미국 특허 번호 6,521,622 B1 및 미국 출원 시리얼 번호 61/747,723 및 14/142,183 (상기 문헌들의 개시내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)은 특히 하기 일반 화학식의 특정 헤테로시클릭 방향족 아미드 화합물, 및 살진균제로서의 그의 용도를 기술한다:

<화학식>

상기 개시내용은 또한 헤테로시클릭 방향족 아미드의 제조에서 중요한 중간체로서 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조를 기술한다. 그러므로, 저렴한 원료로부터 4-알콕시-3-히드록시피콜린산을 제조할 수 있는 효율적이고, 확장 가능한 공정 경로를 가지는 것이 유용할 것이다.

요약

본 개시내용은 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 A>

상기 식에서,

R²는 C₁-C₄ 알킬이다.

화학식 A의 화합물은 하기 화학식의 4-알콕시-3-히드록시피콜린산을 제조하는 방법에서 유용하다:

<화학식>

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₃ 알킬이다.

화학식 A의 화합물은 하기 단계:

a) 브로민화제, 염기 및 물을 하기 화학식 B의 화합물에 첨가하여 혼합물을 생성하는 단계; 및

b) 혼합물로부터 화학식 A의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다:

<화학식 B>

상기 식에서,

X는 Cl 또는 Br이고,

R²는 C₁-C₄ 알킬이다.

화학식 B의 화합물은 하기 단계:

a) 하기 화학식 I의 O-알킬히드록실아민 히드로할라이드 염, 염기, 용매 및 하기 화학식 C의 화합물을 함께 조합하여 제1 혼합물을 생성하는 단계;

b) 제1 혼합물로부터 하기 화학식 D의 화합물을 단리시키는 단계;

c) 화학식 D의 화합물을 알콜 및 산 화합물 또는 산 형성 화합물과 혼합한 후, 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및

d) 제2 혼합물로부터 하기 화학식 E의 화합물을 단리시키는 단계;

e) 환원제를 화학식 E의 화합물에 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계;

f) 제3 혼합물로부터 하기 화학식 F의 화합물을 단리시키는 단계;

g) 무기산을 화학식 F의 화합물에 첨가하여 제4 혼합물을 형성하는 단계; 및

h) 제4 혼합물로부터 화학식 B의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다:

<화학식 I>

<화학식 C>

<화학식 D>

<화학식 E>

<화학식 F>

상기 식에서,

X는 Cl 또는 Br이고,

R² 및 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬이다.

화학식 B의 화합물은 또한 하기 단계:

a) 푸란, 루이스산 및 하기 화학식 G의 화합물을 함께 조합하여 제1 혼합물을 생성하는 단계;

b) 제1 혼합물로부터 하기 화학식 H의 화합물을 단리시키는 단계;

c) 무기산을 화학식 H의 화합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및

d) 제2 혼합물로부터 화학식 B의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:

<화학식 G>

<화학식 H>

상기 식에서,

R²는 C₁-C₄ 알킬이고,

R⁴는 알릴, 벤질 또는 치환된 알릴 또는 벤질 기로부터 선택되는 산 절단가능한 기이다. 일부 실시양태에서, 본 방법에서 사용되는 루이스산은 삼플루오린화붕소 에테레이트이다. 일부 실시양태에서, 산 절단가능한 기는 벤질 기이다. 또한, 일부 실시양태에서, 본 방법에서 사용되는 강산은 염산 및 브로민화수소산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 산이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 본 방법에서 제조된 신규한 중간체, 즉, 하기 화학식으로 이루어진 화합물이다:

<화학식>

상기 식에서,

R²는 C₁-C₄ 알킬이다.

본원에서 사용되는 바, "단리시키다," "단리시키는," 또는 "단리"라는 용어는 표준 방법, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 여과, 추출, 증류, 결정화, 원심분리, 연화처리, 액체-액체 상 분리 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 완료된 화학 처리 공정 혼합물의 다른 성분들로부터 원하는 생성물을 부분적으로 또는 완전하게 수거하는 것을 의미한다. 단리된 생성물은 ≤50% 내지 ≥50% 범위의 순도를 가질 수 있고, 표준 정제 방법을 사용하여 더 높은 고순도 수준으로 정제될 수 있다. 단리된 생성물은 또한 정제하면서, 또는 정제하지 않고, 후속된 공정 단계에서 사용될 수 있다.

하기 화학식 1a의 시아노(푸란-2-일)메탄아미늄 할라이드 염이 제조되었고, 문헌 [Acta Chem . Scand . 19 (1965), pg. 1147-1152]에 기술된 바와 같이, 하기 화학식 1b의 3-히드록시피콜리노니트릴 및 3-히드록시-피콜리노아미드의 제조에서 중간체로서 사용되어 왔다:

상기 식에서,

X는 Cl이고,

R²는 H 또는 메틸이고,

R³은 H 또는 2-프로필이고,

R⁴는 CN 또는 C(O)NH₂이다.

A. 화학식 A의 화합물의 제조

본원에 기술된 방법에서, 화학식 A의 4,6-디브로모-3-히드록시피콜리네이트 에스테르는 브로민화-재배열 반응의 사용에 의해 화학적 1 단계로 화학식 B의 알킬 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 히드로할라이드 염으로부터 제조된다. HCl 또는 HBr 염으로서, 및 여기서, R²는 C₁-C₄ 알킬을 나타내는 것인, 화학식 B의 출발 푸란 화합물을 적합한 브로민화제, 예컨대, 브로민, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 N-브로모숙신이미드로 처리한다. 본 반응은 바람직하게 약 4몰 당량의 브로민을 사용하여 수행된다. 반응이 확실하게 완료될 때까지 진행될 수 있도록 과량의 브로민화제, 예컨대, 5%몰, 10%몰 또는 15%몰 과량을 사용하는 것이 편리할 수 있다. 본 반응에서 염기가 사용되고, 이는 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨 등으로부터 선택될 수 있다. 반응은 바람직하게 양성자성 용매 또는 반응 매질, 예컨대, 물, 또는 예컨대, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과 물의 혼합물 중에서 수행된다. 반응이 수행되는 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃, 바람직하게, 약 0℃ 내지 약 5℃이다. 브로민화제 첨가 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 그 온도에서 15-48시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 표준 단리 및 정제 기술을 사용하여 원하는 생성물을 회수한다.

화학식 B의 알킬 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 히드로할라이드 염은 하기 반응식 1에 제시된 2개의 화학 공정에 의해 제조될 수 있다. 경로 A에서, 문헌 [Chemical Research in Toxicology, 24(5) 706-717 (2011)] 및 PCT 국제 출원 2005111001 (2005)에 기술된 바와 같이, 2-(푸란-2-일)-2-옥소아세트산 (화학식 C)을 먼저 화학식 E의 O-알킬 옥심 에스테르로 전환시키고(화학적 단계 a 및 b), 이어서, E를 화학식 B의 할라이드 염으로 전환시킨다(화학적 단계 c 및 d). 경로 B에서, 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 20(11), 3551-3564 (2012)]에 기술된 바와 같이, 화학식 G의 알킬 2-메톡시-2-(N-카르복시알킬아미노)아세테이트를 푸란과 커플링시켜 화학식 H의 2-치환된 푸란을 생산하고 (화학적 단계 e), 이어서, 이를 화학식 B의 할라이드 염으로 전환시킨다 (화학적 단계 f).

<반응식 1>

A. 화학식 B의 화합물의 제조 - 경로 A

화학식 E의 O-알킬 옥심 에스테르는 먼저 O-알킬-히드록실아민 히드로할라이드 염, 2-(푸란-2-일)-2-옥소아세트산 (화학식 C), 염기 및 용매를 함께 조합하고, 생성된 혼합물을 가열하여 화학식 D의 옥심 산을 생산함으로써 (화학적 단계 a 및 b) 제조된다. 본 반응에서 1 내지 약 3몰 당량의 O-알킬-히드록실아민 히드로할라이드 염 (R³은 C₁-C₄알킬이다) 및 약 2 내지 약 6몰 당량의 염기가 사용될 수 있다. 적합한 염기로는 트리알킬아민, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등을 포함한다. 적합한 용매로는 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올을 포함한다. 본 반응은 전형적으로 반응물의 본질적으로 균일한 혼합물을 유지시키는 데 충분할 정도로 교반하면서 수행되고, 이는 일반적으로 완료될 때까지 진행되는 데 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게, 약 1 내지 약 5시간이 요구된다. 본 반응은 일반적으로 약 25℃ 내지 약 85℃, 바람직하게, 약 45℃ 내지 약 65℃에서 수행된다. 반응 완료 후, 표준 단리 및 정제 기술을 사용하여 화학식 D의 옥심 산을 회수한다.

이어서, 산 또는 산 형성 화합물의 존재하에 알콜 용매 중에서의 에스테르화에 의해 화학식 D의 O-알킬 옥심 산을 화학식 E의 에스테르로 전환시킨다. 적합한 알콜 용매로는 C₁-C₄ 알콜, 예컨대, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 1-부탄올을 포함한다. 적합한 산으로는 강산, 예컨대, 무수 염산, 황산 또는 p-톨루엔술폰산을 포함하고, 적합한 산 형성 화합물로는 카르복실산 할라이드, 예컨대, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드 또는 프로피오닐 브로마이드 등을 포함한다. 0.01 내지 약 2.0몰 당량의 산 또는 산 형성 화합물이 사용될 수 있다. 본 반응은 일반적으로 약 25℃ 내지 약 85℃, 바람직하게, 약 45℃ 내지 약 65℃에서 약 8 내지 약 48시간의 기간 동안, 바람직하게, 약 12 내지 약 24시간 동안 수행된다. 반응 완료 후, 표준 단리 및 정제 기술을 사용하여 화학식 E의 옥심 에스테르를 회수한다.

이어서, 아연 가루로 환원시켜 화학식 E의 O-알킬 옥심 에스테르를 화학식 F의 아미노에스테르로 전환시킨다 (화학적 단계 c). 본 반응은 보통 50% 수성 포름산을 함유하는 알콜 용매 중에서 수행된다. 알콜 용매 대 50% 수성 포름산의 적합한 부피비는 약 4:1 내지 약 1:1, 바람직하게, 약 2:1 내지 약 1:1이다. 적합한 알콜 용매로는 C₁-C₄알콜, 예컨대, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 1-부탄올을 포함하고, 바람직하게, 메탄올이 사용될 수 있다. 보통 약 2 내지 약 4몰 당량의 아연 가루가 사용되고, 환원은 보통 0-10℃에서 0.5 내지 약 2시간 동안, 이어서, 실온에서 약 12 내지 약 48시간 동안 수행된다. 반응 완료 후, 표준 단리 및 정제 기술을 사용하여 아미노에스테르 F를 회수한다.

이어서, 강산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산 또는 황산으로 처리하여 아미노에스테르 F를 화학식 B의 할라이드 염으로 전환시킨다. 약 2 내지 약 6몰 당량의 강산이 사용될 수 있고, 이는 예컨대, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸 푸란, 디옥산 등과 같은 수 불혼화성 용매 중의 아미노에스테르 F의 용액에 첨가될 수 있다. 강산은 보통 무수 형태로, 예컨대, 비수성 용매, 예컨대, 예를 들어, 아세트산 또는 디옥산 중 용액으로 사용될 수 있다. 강산은 또한 가스 또는 순수한 액체의 형태로 본 공정에 첨가될 수 있다. 강산은 보통 약 0℃ 내지 대략 실온에서 아미노에스테르 F에 첨가되고, 이어서, 생성된 혼합물은 실온에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 수행된다. 표준 단리 및 정제 기술을 사용하여 할라이드 염 B를 회수한다.

B. 화학식 B의 화합물의 제조 - 경로 B

경로 B (반응식 1)를 사용하여, 루이스산의 존재하에서 화학식 G의 2-메톡시아미노산 유도체를 푸란과 커플링시켜 화학식 H의 2-치환된 푸란을 제공한다. 화학식 G의 화합물 (여기서, R²는 C₁-C₄ 알킬이고, R⁴는 알릴, 벤질 또는 치환된 알릴 또는 벤질 기로부터 선택되는 산 절단가능한 기이다)을 용매 중에 놓은 후, 실온에서 루이스산으로 처리한 후, 이어서, 즉시 푸란을 첨가한다. 본 반응에서 사용하는 데 적합한 용매로는 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸 푸란, 디옥산 등을 포함한다. 적합한 루이스산으로는 삼플루오린화붕소 에테레이트, 삼염화알루미늄, 사염화주석 등을 포함한다. 본 커플링 반응에서는 전형적으로 화합물 G 대비, 약 1.0-2.0, 바람직하게, 약 1.2-1.7몰 당량의 루이스산 및 약 2.0-6.0, 바람직하게, 약 3.0-5.0몰 당량의 푸란이 사용된다. 본 반응은 전형적으로 실온에서 약 10시간 내지 약 48시간, 바람직하게, 약 18 내지 약 32시간 동안 수행된다. 반응 완료 후, 표준 단리 및 정제 기술을 사용하여 화학식 H의 2-치환된 푸란을 회수한다.

실온에서 예컨대, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 극성 카르복실산 용매 중에서 강산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산 또는 황산으로 처리하여 화학식 H의 화합물을 화학식 B의 화합물로 전환시킨다. 약 2.0 내지 약 7.0, 바람직하게, 약 4.0 내지 약 6.0몰 당량의 강산이 사용될 수 있다. 본 반응은 실온에서 약 0.25 내지 약 5.0시간, 바람직하게, 약 0.5 내지 약 2시간 동안 수행된다. 반응 완료 후, 표준 단리 및 정제 기술을 사용하여 화학식 B의 2-치환된 푸란을 회수한다.

본 개시내용을 예시하기 위해 하기 실시예를 제시한다.

실시예

실시예 1a. 메틸 4,6- 디브로모 -3- 히드록시피콜리네이트

0℃에서, 자기 교반된, 40 mL의 물 중 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 히드로브로마이드 (0.84 g, 3.56 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.255 g, 15.30 mmol)의 용액에 30 min 동안에 걸쳐 10 mL의 MeOH 중의 브로민 (0.788 ml, 15.30 mmol) 용액을 적가하였다. 24 hr 동안 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 프릿 유리 깔때기를 통해 여과시키고, 백색 고체를 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 백색 고체로서 메틸 4,6-디브로모-3-히드록시피콜리네이트 (577 mg, 1.837 mmol, 51.6% 수율)를 수득하였다; Mp 180-181℃ (헵탄으로부터 재결정화된 것).

실시예 1b. 메틸 4,6- 디브로모 -3- 히드록시피콜리네이트

자기 교반된, 아세트산 중의 33wt%의 브로민화수소 (10.00 ml, 55.2 mmol)에 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(푸란-2-일)아세테이트 (2.89 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 hr 동안 교반한 후, 150 mL의 무수 에테르를 첨가하여 2.34 g의 회색 고체를 수득하였다. 0℃에서, 자기 교반된, 100 mL의 물 중의 상기 회색 고체 및 아세트산나트륨 (3.53 g, 43.0 mmol)의 용액에 30 min 동안에 걸쳐 20 mL의 MeOH 중의 브로민 (2.215 ml, 43.0 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 프릿 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 회백색 고체를 75 mL의 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 5 ml의 Na₂S₂O₃ 포화 수용액 및 5 mL의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 제거하여 회백색 고체로서 메틸 4,6-디브로모-3-히드록시피콜리네이트 (1.43 g, 4.32 mmol, 43.2% 수율)를 수득하였다; Mp 179-180℃ (헵탄으로부터 재결정화된 것).

실시예 2a. 2-(푸란-2-일)-2-( 메톡시이미노 )아세트산

자기 교반된, 100 mL의 MeOH 중의 2-(푸란-2-일)-2-옥소아세트산 (5.0 g, 35.7 mmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (5.96 g, 71.4 mmol) 및 Na₂CO₃ (15.13 g, 143 mmol)의 혼합물을 2 hr 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH가 2-3이 될 때까지 진한 HCl을 천천히 첨가하였다. 회전식 증발기 상에서 용매 대부분을 제거하고, 잔류물을 50 mL의 물 및 100 mL의 에테르로 희석시켰다. 진한 HCl을 다시 첨가하여 pH 2-3이 되도록 만들었다. 2x50 mL의 에테르를 이용하여 수성 층을 추출하였다. 합한 유기층을 50 mL의 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여 점성 오일 (방치시 결정 형성)로서 6.58 g의 조 2-(푸란-2-일)-2-(메톡시이미노)아세트산을 수득하였다.

실시예 2b. 메틸 2-(푸란-2-일)-2-( 메톡시이미노 )아세테이트

조 2-(푸란-2-일)-2-(메톡시이미노)아세트산 (실시예 2a)을 100 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 50 mL의 MeOH 중의 아세틸클로라이드 (3.82 ml, 53.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 16 hr 동안 환류시킨 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 조 생성물을 100 mL EtOAc 및 20 mL의 물에 첨가하였다. 유기층을 20 ml의 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여 황색 오일로서 메틸 2-(푸란-2-일)-2-(메톡시이미노)아세테이트 (6.35 g, 32.9 mmol, 92% 수율)를 수득하였다. H NMR에 의하면, 생성물은 이성질체의 4:1 혼합물이다. 주요 이성질체:

실시예 2c. 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트

자기 교반된, 300 mL의 MeOH 중의 메틸 2-(푸란-2-일)-2-(메톡시이미노)아세테이트 (17.50 g, 96 mmol)의 용액에 200 mL의, 물 중 50% 포름산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (얼음 배쓰), 아연 가루 (18.74 g, 287 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 황색 잔류물을 50 mL의 물 중에 용해시키고, Na₂CO₃ 포화 용액을 이용하여 pH 10으로 염기화하고, 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시킨 후 (MgSO₄), 용매를 제거하여 오렌지색 액체로서 10.2 g의 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트를 수득하였다.

실시예 2d. 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 히드로브로마이드

조 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 (실시예 2c)를 빠르게 자기 교반시키면서, 350 mL의 무수 에테르 중에 용해시켰다. 10 mL의 아세트산 중 33%wt HBr을 시린지에 의해 천천히 첨가하였다. 30 min 동안 교반한 후, 여과하고, 이어서, 대기 건조시켜 회백색 고체로서 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 히드로브로마이드 (12.35 g, 51.8 mmol, 54.2% 수율)를 수득하였다: Mp 141-142℃.

실시예 2e. 메틸 2-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-2-(푸란-2-일)아세테이트

실온에서 질소하에, 자기 교반된, 100 mL의 무수 에테르 중 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-메톡시아세테이트 (10.89 g, 43 mmol)의 용액에 삼플루오린화붕소 에테레이트 (8.72 ml, 68.8 mmol)를 첨가한 후, 2 min 동안에 걸쳐 푸란 (12.51 ml, 172 mmol)을 적가하였다. 실온에서 24 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 100 mL의 NaHCO₃ 냉 포화 수용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 제거하여 12.7 g의 무색 오일을 수득하였다. 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로서 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(푸란-2-일)아세테이트 (9.75 g, 33.0 mmol, 77% 수율)를 수득하였다; Mp 80-81℃.

실시예 2f. 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 히드로브로마이드

자기 교반된, 아세트산 중의 33wt% 브로민화수소 (2.00 ml, 11.04 mmol)에 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(푸란-2-일)아세테이트 (579 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 hr 동안 교반한 후, 25 mL의 무수 에테르를 첨가하여 회색 고체로서 메틸 2-아미노-2-(푸란-2-일)아세테이트 히드로브로마이드 (468 mg, 1.983 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.

Claims

a) 브로민화제 및 물을 하기 화학식 B의 화합물에 첨가하여 혼합물을 생성하는 단계; 및
b) 혼합물로부터 화학식 A의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법:
<화학식 A>

<화학식 B>

상기 식에서,
X는 Cl 또는 Br이고,
R²는 C₁-C₄ 알킬이다.
제1항에 있어서, 브로민화제가 브로민인 방법.
제1항에 있어서, 염기를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 B의 화합물은
a) 하기 화학식 I의 O-알킬히드록실아민 히드로할라이드 염, 염기, 및 하기 화학식 C의 화합물을 함께 조합하여 제1 혼합물을 생성하고, 제1 혼합물을 가열하는 단계;
b) 제1 혼합물로부터 하기 화학식 D의 화합물을 단리시키는 단계;
c) 화학식 D의 화합물을 알콜 및 산 화합물 또는 산 형성 화합물과 혼합하고, 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
d) 제2 혼합물로부터 하기 화학식 E의 화합물을 단리시키는 단계;
e) 환원제를 화학식 E의 화합물에 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계;
f) 제3 혼합물로부터 하기 화학식 F의 화합물을 단리시키는 단계;
g) 히드로할라이드 산을 화학식 F의 화합물에 첨가하여 제4 혼합물을 형성하는 단계; 및
h) 제4 혼합물로부터 하기 화학식 B의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것인 방법:
<화학식 B>

<화학식 I>

<화학식 C>

<화학식 D>

<화학식 E>

<화학식 F>

상기 식에서,
X는 Cl 또는 Br이고,
R² 및 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬이다.
제4항에 있어서, 환원제가 아연 금속인 방법.
제4항에 있어서, 히드로할라이드 산이 염산 및 브로민화수소산으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 B의 화합물은
a) 푸란, 루이스산 및 하기 화학식 G의 화합물을 함께 조합하여 제1 혼합물을 생성하는 단계;
b) 제1 혼합물로부터 하기 화학식 H의 화합물을 단리시키는 단계;
c) 강산을 화학식 H의 화합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
d) 제2 혼합물로부터 하기 화학식 B의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것인 방법:
<화학식 B>

<화학식 G>

<화학식 H>

상기 식에서,
X는 Cl 또는 Br이고,
R²는 C₁-C₄ 알킬이고,
R⁴는 알릴, 벤질 또는 치환된 알릴 또는 벤질 기로부터 선택되는 산 절단가능한 기이다.
제7항에 있어서, 루이스산이 삼플루오린화붕소 에테레이트인 방법.
제7항에 있어서, 산 절단가능한 기가 벤질 기인 방법.
제7항에 있어서, 강산이 염산 및 브로민화수소산으로부터 선택되는 것인 방법.
하기 화학식으로 이루어진 화합물:

상기 식에서,
R²는 C₁-C₄ 알킬이다.