KR101633532B1

KR101633532B1 - 화합물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR101633532B1
Application number: KR1020117016719A
Authority: KR
Inventors: 조나단 바일돈 밸; 친 티엔 부이; 피터 콜맨; 다넷 에이. 두들리; 웨인 제이. 패어브라더; 존 에이. 플라이게어; 귈라움 로렌트 레센; 추디 엔두바쿠; 조지 니콜라코폴로스; 카를 스티븐 리에; 브래드 에드문드 슬리브스; 브라이언 존 스미스; 케이트 조프레이 왓슨; 스티븐 더블유. 엘모어; 앤드류 엠. 페트로스; 앤드류 제이. 소워스; 피터 차보타
Original assignee: 제넨테크, 인크.; 애브비 인코포레이티드; 더 월터 앤드 엘리자 홀 인스티튜트 오브 메디컬 리서치
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-17
Publication date: 2016-06-24
Also published as: RU2561109C2; ZA201104463B; US20100190782A1; US8518970B2; JP5683484B2; RU2011129789A; CA2747161C; EP2376085B1; CO6390110A2; EP2376085A4; HK1161094A1; US20140005190A1; IL213547A0; CR20110389A; KR20110114581A; US9067928B2; SG172266A1; JP2012512887A; CA2747161A1; US8114893B2

Abstract

한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 가변기 X¹, X^2a, X^2b, X^2c, R¹, B, L, E, A 및 아래첨자 n은 본원에 정의된 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물뿐만 아니라, Bcl-2 항-아폽토시스성 단백질, 예를 들어 항-아폽토시스성 Bcl-x_L 단백질의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하는 질환 및 상태 (예를 들어, 암, 혈소판증가증 등)의 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

화합물 및 사용 방법 {COMPOUNDS AND METHODS OF USE}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2008년 12월 19일자로 출원된 미국 가출원 제61/139,479호를 우선권 주장하며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

현재, 아폽토시스는 모든 살아 있는 종의 조직 항상성을 위한 필수적인 생물학적 과정으로 인식된다. 특히 포유동물에서, 아폽토시스는 초기 배아 발생을 조절하는 것으로 나타났다. 노년에, 세포 사멸은 잠재적으로 위험한 세포 (예를 들어, 암성 결함을 보유하고 있는 세포)를 제거하는 기본 메카니즘이다. 여러 개의 아폽토시스 경로가 밝혀졌고, 가장 중요한 경로들 중 하나는 아폽토시스의 미토콘드리아 경로 (또한 "내부 경로"로도 불림)의 핵심 조절자인 단백질의 Bcl-2 패밀리를 포함한다. 문헌 [Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219]를 참조한다. 구조적 상동 도메인 BH1, BH2, BH3 및 BH4는 상기 단백질 패밀리의 특징이다. 단백질의 Bcl-2 패밀리는 각 단백질이 얼마나 많은 상동 도메인을 함유하는지에 따라, 그리고 단백질의 생물학적 활성 (즉, 단백질이 아폽토시스 유발성인지 또는 항-아폽토시스성인지의 여부)에 따라 3개의 하위패밀리로 추가로 분류될 수 있다.

제1 하위군은 4개의 모든 상동 도메인, 즉, BH1, BH2, BH3 및 BH4를 갖는 단백질을 함유한다. 이들의 일반적 효과는 항-아폽토시스성이고, 이는 세포 사멸 과정을 개시하는 것으로부터 세포를 보존하는 것이다. 예를 들어, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-x_L, Mcl-1 및 Bfl-1/A1과 같은 단백질이 이러한 제1 하위군의 구성원이다. 제2 하위군에 속하는 단백질은 3개의 상동 도메인 BH1, BH2 및 BH3을 함유하며, 아폽토시스-유발성 효과를 갖는다. 상기 제2 하위군의 2개의 주요 대표 단백질은 Bax 및 Bak이다. 마지막으로, 제3 하위군은 단지 BH3 도메인만을 함유하는 단백질로 구성되고, 상기 하위군의 구성원은 통상적으로 "BH3-유일 단백질"로 지칭된다. 세포에 대한 이들의 생물학적 효과는 아폽토시스-유발성이다. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf 및 Puma가 단백질의 상기 제3 하위패밀리의 예이다. Bcl-2 패밀리 단백질이 세포 사멸을 조절하는 정확한 메카니즘은 여전히 완전히 알려져 있지 않으며, 상기 메커니즘을 이해하는 것은 과학 공동체에서 활발하게 연구되고 있는 영역이다. Bcl-2 패밀리 단백질에 의한 세포 사멸의 조절에 대한 하나의 가설에서, BH3-유일 단백질은 그의 조절 기능에 따라 "활성화제" (예를 들어, Bim 및 Bid) 또는 "증감제" (예를 들어, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, 및 Puma) 단백질 중 어느 한쪽으로 추가로 분류된다.

조직 항상성을 위한 핵심은 세포에서 단백질의 3가지 하위군 사이의 상호작용에 있어서 미묘한 균형을 달성하는 것이다. 최근의 연구는 Bcl-2 패밀리 단백질의 아폽토시스-유발성 하위군 및 항-아폽토시스성 하위군이 상호작용하여 세포가 프로그래밍된 세포 사멸을 겪게 하는 메카니즘을 밝히려고 시도해 왔다. 세포에서 세포내 또는 세포외 신호를 수신한 후, BH3-유일 단백질의 번역-후 또는 전사-후 활성화가 일어난다. BH3-유일 단백질은 세포 내의 미토콘드리아 막 상에서 아폽토시스-유발성 단백질 Bax 및 Bak의 활성화를 하나의 단계로서 포함하는 아폽토시스 캐스케이드의 주된 유도제이다. 미토콘드리아 막에 이미 고정되어 있거나 또는 상기 막으로 이동하는 Bax 및/또는 Bak가 활성화되면, Bax 및/또는 Bak는 올리고머화되어 미토콘드리아 외막 투과화 (MOMP), 시토크롬 C의 방출, 및 이펙터 카스파제의 하류 활성화를 초래하고, 궁극적으로는 세포 아폽토시스를 초래한다. 일부 연구자들은, 특정 BH3-유일 단백질 (예를 들어, Puma, Bim, Bid)은 이들 단백질이 아폽토시스-유발성 단백질 Bax 및 Bak를 직접적으로 끌어들여 MOMP를 일으킨다는 점에서 "활성화제"인 반면, 다른 BH3-유일 단백질 (예를 들어, Bad, Bik 및 Noxa)은 "증감제"이고, 항-아폽토시스성 단백질 (예를 들어, Bcl-2, Bcl-x_L, Bcl-w, Mcl-1)에 결합하여 "활성화제"인 BH3-유일 단백질 (후속적으로 아폽토시스-유발성 단백질 (예를 들어, Bax, Bak)에 결합하고 이를 활성화시켜 세포 사멸을 유도함)을 대체하고 "해방"시킴으로써 간접적으로 Bax 및 Bak 올리고머화를 유도한다는 가설을 세우고 있다. 다른 연구자들은, 항-아폽토시스성 단백질이 Bax 및 Bak를 직접적으로 끌어들이고 격리시키며, 모든 BH3-유일 단백질은 항-아폽토시스성 단백질 (예를 들어, Bcl-2, Bcl-x_L, Bcl-w, Mcl-1)에 결합함으로써 (Bax 및 Bak의 방출을 초래함) 상기 상호작용을 조절한다고 제안하고 있다. 문헌 [Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337], [Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859]를 참조한다. 항-아폽토시스성 및 아폽토시스-유발성 Bcl-2 패밀리 단백질이 아폽토시스를 조절하는 정확한 상호작용은 논쟁 하에 남아있을지라도, BH3-유일 단백질이 항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 단백질에 결합하는 것을 억제하는 화합물은 세포에서 아폽토시스를 촉진한다는 것을 보여주는 다량의 과학적 증거가 있다.

아폽토시스 경로의 조절이상은 다수의 주요 질환, 예컨대 신경변성 상태 (아폽토시스의 상향 조절), 예컨대 예를 들어, 알츠하이머병; 및 증식성 질환 (아폽토시스의 하향 조절), 예컨대 예를 들어, 암, 자가면역 질환 및 혈전유발 상태의 병리학과 관련되어 왔다.

한 측면에서, 아폽토시스 (및 보다 특히, 단백질의 Bcl-2 패밀리)의 하향 조절이 암성 악성종양의 발병과 관련되어 있다는 연관성은, 여전히 이해하기 어려운 상기 질환을 표적으로 하는 신규 방법을 밝혀주었다. 연구는, 예를 들어 항-아폽토시스성 단백질인 Bcl-2 및 Bcl-x_L이 다수의 암세포 유형에서 과다발현된다는 것을 보여주었다. 문헌 [Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101], [Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249] 및 [Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110]을 참조한다. 상기 탈조절의 효과는 그렇지 않았더라면 정상 상태에서 아폽토시스를 겪었을 변형된 세포의 생존이다. 조절되지 않는 증식과 관련된 이러한 결함의 반복은 암성 진화의 출발점이 되는 것으로 생각된다. 추가로, 연구는 BH3-유일 단백질이, 질환을 앓는 동물에서 발현되는 경우에 종양 억제자로서 작용할 수 있다는 것을 보여주었다.

이러한 발견은 다른 것들과 마찬가지로 암을 표적으로 삼기 위한 약물 개발에 있어서 새로운 전략의 출현을 가능하게 하였다. BH3-유일 단백질의 효과를 모방할 수 있는 소분자가 세포로 진입하여 항-아폽토시스성 단백질 과다발현을 극복할 수 있다면, 아폽토시스 과정을 재설정하는 것이 가능해질 수 있다. 상기 전략은 통상적으로 아폽토시스 탈조절 (비정상 생존)의 결과인 약물 내성의 문제를 완화할 수 있다는 장점을 가질 수 있다.

연구자들은 또한 혈소판이 내재적 아폽토시스 경로를 통해 프로그래밍된 세포 사멸을 실행하기 위해 필요한 아폽토시스 기구 (예를 들어, Bax, Bak, Bcl-x_L, Bcl-2, 시토크롬 c, 카스파제-9, 카스파제-3 및 APAF-1)도 또한 함유한다는 것을 입증하였다. 순환 혈소판 생성이 정상적인 생리적 과정일지라도, 수많은 질환이 혈소판의 과잉, 또는 원치 않는 활성화에 의해 유발 또는 악화된다. 상기내용은, 포유동물에서 혈소판 내의 항-아폽토시스성 단백질을 억제하고 혈소판의 수를 감소시킬 수 있는 치료제가, 혈소판의 과잉, 또는 원치 않는 활성화를 특징으로 하는 혈전유발 상태 및 질환을 치료하는 데 유용할 수 있음을 시사한다.

애보트 래보러토리즈 인크.(Abbott Laboratories Inc.)는, Bcl-2, Bcl-w 및 Bcl-x_L을 비롯한 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 하위세트에는 강하게 결합하지만 Mcl-1 및 A1에는 단지 약하게 결합하며, 메커니즘-기반 세포독성을 나타내는 한 부류의 소분자 BH3-유일 단백질 모방체 (즉, ABT-737 및 ABT-263)를 개발하였다. 이들 화합물은 동물 연구에서 시험되었고, 단일 작용제로서 특정 이종이식 모델에서 세포독성 활성이 입증되었을 뿐만 아니라, 조합으로 사용된 경우에 다른 이종이식 모델에 대한 수많은 화학요법제의 효과를 증진시켰다. 문헌 [Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428] 및 [van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399]를 참조한다. 이들 생체내 연구는 아폽토시스 경로의 조절이상을 포함하는 질환의 치료를 위한 항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 단백질의 억제제의 잠재적 유용성을 시사한다.

항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 단백질 구성원의 자연적인 발현 수준은 다양한 세포형에서 달라진다. 예를 들어, 신생 혈소판에서, Bcl-x_L 단백질은 높은 수준으로 발현되며, 혈소판의 세포 사멸 (수명)을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 또한, 특정 암 세포형에서, 암 세포의 생존은 하나 이상의 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질 패밀리 구성원의 과다발현에 의해 유발된 아폽토시스 경로의 조절이상에 기인한다. 암성 세포 및 정상 (즉, 비-암성) 세포 둘 다에서 아폽토시스를 조절하는 데 있어서의 단백질의 Bcl-2 패밀리의 중요한 역할, 및 Bcl-2 패밀리 단백질 발현의 인지된 세포간 유형 다양성의 관점에서, 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질(들)의 1가지 유형 또는 하위세트, 예를 들어 특정 암 유형에서 과다발현되는 항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 구성원을 선택적으로 표적으로 삼고 그에 우선적으로 결합하는 소분자 억제제를 갖는 것이 유리하다. 이러한 선택적 화합물은 또한, 그 중에서도 특히 예를 들어 투약법 선택에 대한 융통성, 정상 세포에서 표적 독성 효과의 감소를 제공함으로써, 임상 세팅에서 특정 장점을 부여할 수 있다 (예를 들어, Bcl-2 결핍 마우스에서 림프구감소증이 관찰됨). 문헌 [Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704]를 참조한다.

상기 관점에서, 당업계에는 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 1가지 유형 또는 하위세트, 예를 들어 Bcl-x_L 항-아폽토시스성 단백질의 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 소분자 치료제에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 적어도 상기 필요를 충족시킨다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹은 독립적으로 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 화학식 I에서, 아래첨자 n은 0 내지 2의 정수이고, 여기서 n이 0인 경우에 X¹은 -CH₂-, -C(H)(R^a)- 또는 -C(R^a)₂이다. X¹은 -CH₂-, -C(H)(R^a)-, -C(R^a)₂, -O-, -N(H)-, -N(R^a)-, -N(C(O)R^a)-, -N(C(O)OR^a)-, -N(S(O)₂R^a)-, -N(S(O)R^a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R^a는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. X^2a, X^2b 및 X^2c는 C(H), C(R²) 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 X^2a 및 X^2b 중 적어도 1개는 C(H) 또는 C(R²)이고; 여기서 R²는 -OR^b, -NR^bR^c, -SR^b, -C(O)OR^c, -C(O)NR^bR^c, -NR^bC(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)R^d, -S(O)₂NR^bR^c, -R^d, 할로겐, -CN 및 -NO₂로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R² 치환기의 경우, R^b 및 R^c는 수소, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C_1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 임의로 R^b 및 R^c는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^d는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 I에서, A는

로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R³은 -NR^eR^f, -OR^e, -CN, -NO₂, 할로겐, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^g, -NR^eS(O)R^g, -S(O)₂R^g, S(O)R^g 및 -R^g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R³ 기의 경우, R^e 및 R^f는 각 경우에 수소, C_1-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₁ _-4 할로알킬 및 -(CH₂)_1-4 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R^e 및 R^f, 또는 R^e 및 R^g는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^g는 C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐 및 C₁ _-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. B는

로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 Y는 N, C(H) 또는 C(R^4a)이고; X³은 -N(H), -N(C₁ _-3 알킬), O 또는 S이고; R^4a는, 존재하는 경우, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 할로겐 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다. R^4b는 각 경우에 -C(O)OR^j, -C(O)NR^hRⁱ, -C(O)Rⁱ, -NR^hC(O)Rⁱ, -NR^hC(O)NR^hRⁱ, -OC(O)NR^hRⁱ, -NR^hC(O)OR^j, -C(=NOR^h)NR^hRⁱ, -NR^hC(=NCN)NR^hRⁱ, -NR^hS(O)₂NR^hRⁱ, -S(O)₂R^j, -S(O)₂NR^hRⁱ, -N(R^h)S(O)₂Rⁱ, -NR^hC(=NRⁱ)NR^hRⁱ, -C(=S)NR^hRⁱ, -C(=NR^h)NR^hRⁱ, 할로겐, -NO₂ 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^h 및 Rⁱ는 각 경우에 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-6 할로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R^h 및 Rⁱ, 또는 R^h 및 R^j는 이들이 각각 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R^j는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 대안적으로, R⁴는

로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^k는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로부터 선택된다. 화학식 I에서, L은 부재하거나, 또는 C₆ _-10 아릴렌-C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₅ _-9 헤테로아릴렌-C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₁ _-6 알킬렌, C₁ _-6 할로알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, -NH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 L 기의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 헤테로알킬렌 부분은 할로겐, -R^m 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R^5a 치환기로 치환되고, L 기의 방향족 부분은 할로겐, -ORⁿ, -NRⁿR^o, -Rⁿ, -NO₂ 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R^5b 치환기로 치환되고; 여기서 R^m은 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 헤테로알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로 L의 동일하거나 상이한 원자에 부착되어 있는 임의의 2개의 R^5a 치환기는 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 Rⁿ 및 R^o는 각 경우에 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 Rⁿ 및 R^o는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 I에서, E는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 대안적으로 E는 페닐, C₅ _-6 헤테로아릴, C₃ _-7 헤테로시클로알킬 및 C₃ _-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, E에 임의로 융합되는 고리는 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 벤젠 고리 및 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리이고, 여기서 E, 및 E에 임의로 융합되는 각각의 고리는 할로겐, -NR^pR^q, -SR^p, -OR^p, -C(O)OR^p, -C(O)NR^pR^q, -C(O)R^p, -NR^pC(O)R^q, -OC(O)R^r, -NR^pC(O)NR^pR^q, -OC(O)NR^pR^q, -NR^pC(O)OR^r, -C(=NOR^p)NR^pR^q, -NR^pC(=N-CN)NR^pR^q, -NR^pS(O)₂NR^pR^q, -S(O)₂R^r -S(O)₂NR^pR^q, -R^r, -R^s, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -Z¹-NR^pR^q, -Z¹-SR^p, -Z¹-OR^p, -Z¹-C(O)OR^p, -Z¹-C(O)NR^pR^q, -Z¹-C(O)R^p, -Z¹-NR^pC(O)R^q, -Z¹-OC(O)R^r, -Z¹-NR^pC(O)NR^pR^q, -Z¹-OC(O)NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(O)OR^r, -Z¹-C(=NOR^p)NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(=N-CN)NR^pR^q, -Z¹-NR^pS(O)₂NR^pR^q, -Z¹-S(O)₂R^r, -Z¹-S(O)₂NR^pR^q, -Z¹-NO₂, -Z¹-N₃, -Z¹-R^s 및 -Z¹-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R⁶ 치환기로 독립적으로 치환된다. 화학식 I에서, Z¹은 C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₃ _-7 시클로알킬렌 및 C₃ _-7 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^p 및 R^q는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고; R^r은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로 각각의 R⁶ 치환기 내에서 R^p 및 R^q, 또는 R^p 및 R^r은 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R^s는 페닐, C₅ _-6 헤테로아릴, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, C₃ _-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^s에 임의로 융합되는 고리는 각각 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 벤젠 고리 및 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R^s, 및 R^s에 임의로 융합되는 각각의 고리는 할로겐, -NR^tR^u, -SR^t, -OR^t, -C(O)OR^t, -C(O)NR^tR^u, -C(O)R^t, -NR^tC(O)R^v, -OC(O)R^v, -NR^tC(O)NR^tR^u, -OC(O)NR^tR^r, -NR^tC(O)OR^v, -C(=NOR^t)NR^tR^u, -NR^tC(=N-CN)NR^tR^u, -NR^tS(O)₂NR^tR^u, -S(O)₂R^v, -S(O)₂NR^tR^u, -R^v, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -Z²-NR^tR^u, -Z²-SR^t, -Z²-OR^t, -Z²-C(O)OR^t, -Z²-C(O)NR^tR^u, -Z²-C(O)R^v, -Z²-NR^tC(O)R^u, -Z²-OC(O)R^v, -Z²-NR^tC(O)NR^tR^u, -Z²-OC(O)NR^tR^u, -Z²-NR^tC(O)OR^v, -Z²-C(=NOR^t)NR^tR^u, -Z²-NR^tC(=N-CN)NR^tR^u, -Z²-NR^tS(O)₂NR^tR^u, -Z²-S(O)₂R^v, -Z²-S(O)₂NR^tR^u, -Z²-NO₂, -Z²-N₃ 및 -Z²-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R⁷ 치환기로 각각 독립적으로 치환된다. Z²는 C_1-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, C₁ _-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^t 및 R^u는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐, C₃ _-7 시클로알킬 및 C₃ _-7 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R^v는 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택된다. 각각의 R⁷ 치환기 내에서, R^t 및 R^u, 또는 R^t 및 R^v는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 Bcl-2 항-아폽토시스성 단백질, 예를 들어 항-아폽토시스성 Bcl-x_L 단백질의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하는 질환 및 상태 (예를 들어, 암, 혈소판증가증 등)의 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

도 1은 본 발명의 화합물의 특정 하위화학식, 즉, 하위화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, I-k, I-m, I-n, I-o 및 I-p를 보여준다.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d, 도 2e 및 도 2f는 화학식 I의 화합물에 대해 E 기의 특정 실시양태를 보여준다.

1. 정의

본원에 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 (즉, C₁ _-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭하며, 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 라디칼을 지칭하며, 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함하도록 의도된다. 이러한 불포화 알킬 기의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 상동체 및 이성질체가 포함된다. 용어 "시클로알킬", "카르보시클릭" 및 "카르보사이클"은 호환성 있게 사용되며, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 사용된 경우에, 표시된 수의 고리 원자를 갖고 (예를 들어, C₃ _-6 시클로알킬), 완전히 포화되거나 또는 고리 정점 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. 본원에 사용된 "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 또한, 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵탄, 피난, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노르보렌, 스피로시클릭 C₅ _-12 알칸 등과 같은 비시클릭, 폴리시클릭 및 스피로시클릭 탄화수소 고리를 지칭하도록 의도된다. "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클" 고리는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있거나, 또는 그렇게 언급된 경우에 대안적으로 "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클" 고리는 분자의 나머지에 융합될 수 있다. 예를 들어, 벤젠 고리에 융합된 "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클" 고리의 비제한적인 예에는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2,3-디히드로-1H-인덴, (Z)-6,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 등이 포함된다.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자와 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되어 있는 위치를 비롯하여, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. "헤테로알킬"은 3개 단위 이하의 불포화 (예를 들어, 이중 및 삼중 결합)를 함유할 수 있고, 또한 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. "헤테로알킬"의 예에는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CF₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ 및 -CH=CH=N(CH₃)-CH₃이 포함된다. 또한, "헤테로알킬"에 대해 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다 (예컨대, 예를 들어 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃).

용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 및 "헤테로사이클"은 호환성 있게 사용되며, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 사용된 경우에, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 당업자는, "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 및 "헤테로사이클"이 지정된 수의 탄소 원자 (예를 들어, "C₃ _-7 헤테로시클로알킬")를 갖는 것과 관련하여, 지정된 탄소 중 적어도 1개, 및 가능하다면 아마도 최대 5개가 헤테로원자로 대체된다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, "C₃ 헤테로시클로알킬"은, 다른 가능성 사이에서, 고리원으로서 2개의 탄소 원자에 더하여 1개의 산소 원자를 갖는 옥시라닐을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리는 모노시클릭, 비시클릭, 스피로시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 및 "헤테로사이클" 기의 비제한적인 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 피리미딘-4-온, 피리미딘-2-온, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥시드, 티오모르폴린-S,S-옥시드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판 등이 포함된다. "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 고리 탄소, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있거나, 또는 대안적으로, 그렇게 언급된 경우에 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 분자의 나머지에 융합될 수 있다. 예를 들어, 벤젠 고리에 융합된 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 고리의 비제한적인 예에는 이소크로만, 2,3-디히드로벤조푸란, (Z)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀 등이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릭" 및 "헤테로사이클" 고리는 그의 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 포함한다.

용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 알칸 또는 할로알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 및 -CF₂CF₂-로 예시된다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서 해당 기는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은, 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 비롯하여, 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 지칭한다.

용어 "헤테로알킬렌"은 -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂, -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-CH≡CH-, -S-CH₂-C≡C-, -CF₂-O-로 예시되는 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬렌"은 또한 모노- 및 폴리-할로겐화 변이체를 지칭한다.

용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이들의 통상의 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되어 있는 해당 알킬 기를 지칭한다. 추가로, 디알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRⁱRⁱⁱ로 나타낸 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하도록 의도된다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "C₁ _-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하도록 의도된다.

용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 다중불포화된 전형적으로 방향족인 탄화수소기를 의미하며, 이는 단일 고리일 수 있거나 또는 서로 융합된 다중 고리 (최대 3개의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 포함되고, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등이 포함된다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각을 위한 임의의 치환기는 하기 추가로 기재되어 있는 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 일반적으로 2가 라디칼인 임의의 아릴을 지칭한다. 보다 구체적인 예로, "페닐렌"은 2가의 페닐 고리 라디칼을 지칭한다. 용어 "1,2-아릴렌", "1,3-아릴렌" 또는 "1,4-아릴렌"은, 화학식에 묘사된 바와 같이 아릴에 부착되어 있는 2개의 기가 각각 아릴에 대해 오르토, 메타 또는 파라의 기하학적 관계로 위치하는 특정 아릴렌의 기하 이성질체를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 일반적으로 2가 라디칼인 임의의 헤테로아릴을 지칭한다. 보다 구체적인 예로, "피리딜렌"은 2가의 피리딜 고리 라디칼을 지칭한다.

당업자는, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"이 지정된 수의 탄소 원자 (예를 들어, "C₅ _-6 헤테로아릴" 또는 "C₅ _-9 헤테로아릴렌")를 갖는 것과 관련하여, 지정된 탄소 원자 중 적어도 1개, 및 가능하다면 최대 5개가 헤테로원자로 대체된다는 것을 이해할 것이다. C₅ 헤테로아릴은, 다른 가능성 사이에서, 예를 들어 피롤릴이거나, 또 다른 예로서 티아졸릴일 수 있다.

본원에 사용된 조합 용어 "아릴렌-헤테로알킬렌"은 일반적으로 서로 공유적으로 부착되어 있는 아릴 기 및 헤테로알킬 기로 구성된 2가 라디칼을 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬 기는 각각 또 다른 기가 부착될 수 있는 추가적인 라디칼 중심을 포함한다. 아릴렌-헤테로알킬렌의 예에는

가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

유사하게, 용어 "헤테로아릴렌-헤테로알킬렌"은 서로 공유적으로 부착되어 있는 헤테로아릴 기 및 헤테로알킬 기로 구성된 2가 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로알킬 기는 각각 또 다른 기가 부착되는 추가적인 라디칼 중심을 포함한다. 헤테로아릴렌-헤테로알킬렌의 예에는

가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

상기 용어 (예를 들어, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는, 일부 실시양태에서, 표시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태를 둘 다 포함할 것이다. 라디칼의 각 유형을 위한 바람직한 치환기가 하기 제공되어 있다.

알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로 지칭되는 기 포함)을 위한 치환기는, 0 내지 (2m'+1) 범위의 수의 -할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR''C(O)₂R', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -NR'''C(NR'R'')=N-CN, -NR'''C(NR'R'')=NOR', -NHC (NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -NR'''S(O)₂NR'R'', -CN, =O, =S, =N-OH 및 -NO₂ (여기서, m'는 이러한 라디칼 내의 탄소 원자의 총 수임)를 비롯한 다양한 기 (이에 제한되지는 않음)일 수 있다. R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로, 예를 들어 다른 것들 중에서도 수소, 비치환된 C_1-6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 C₁ _-6 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C₁ _-4 알킬 기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 비롯한 기를 지칭한다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하도록 의도된다. 헤테로알킬, 알킬렌을 비롯한 알킬 라디칼을 위한 다른 치환기에는, 예를 들어 =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH가 포함되며, 여기서 R'는 상기 기재된 바와 같은 치환기를 포함한다.

유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기를 위한 치환기도 다양하며, 일반적으로 0 내지 방향족 고리계 상의 총 개방 원자가 수의 범위의 개수로 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NR'C(O)NR''R''', -NHC(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, 퍼플루오로-C₁ _-4 알콕시 및 퍼플루오로-C₁ _-4 알킬을 비롯한 기 (이에 제한되지는 않음)로부터 선택되고; 여기서 R', R'' 및 R'''는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_3-6 시클로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C₁ _-4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C₁ _-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환기에는, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 사슬에 의해 고리 원자에 부착되어 있는 각각의 상기 아릴 치환기가 포함된다.

본원에 묘사된 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 가로지르는, 본원에 사용된 파선 "

"는 분자의 나머지에의 단일, 이중 또는 삼중 결합의 부착점을 나타낸다.

본원에 사용된 "본 발명의 화합물"은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 구체적 실시양태; 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 실시양태의 임의의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 지칭한다.

치환기 (예를 들어, R¹⁰)가 본원에 도시된 화학 구조에 부착될 수 있는 횟수를 기재하기 위해, 치환기 (예를 들어, R¹⁰)는 괄호 내에 표기되고, 가능한 발생 횟수는 아래첨자 범위로 기록된다. 예를 들어, "-(R¹⁰)_0-4"는 R¹⁰ 기가 부재일 수 있거나, 또는 최대 4회의 발생으로 존재할 수 있음을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하도록 의도된다.

II. 화합물

<화학식 I>

로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R³은 -NR^eR^f, -OR^e, -CN, -NO₂, 할로겐, -C(O)OR^e, -C(O)NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^g, -NR^eS(O)R^g, -S(O)₂R^g, S(O)R^g 및 -R^g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R³ 기의 경우, R^e 및 R^f는 각 경우에 수소, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, C₁ _-4 할로알킬 및 -(CH₂)_1-4 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R^e 및 R^f, 또는 R^e 및 R^g는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R^g는 C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐 및 C₁ _-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. B는

로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R^k는 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로부터 선택된다. 화학식 I에서, L은 부재하거나, 또는 C₆ _-10 아릴렌-C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₅ _-9 헤테로아릴렌-C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₁ _-6 알킬렌, C₁ _-6 할로알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, -NH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 L 기의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 헤테로알킬렌 부분은 할로겐, -R^m 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R^5a 치환기로 치환되고, L 기의 방향족 부분은 할로겐, -ORⁿ, -NRⁿR^o, -Rⁿ, -NO₂ 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 R^5b 치환기로 치환되고; 여기서 R^m은 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 헤테로알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로 L의 동일하거나 상이한 원자에 부착되어 있는 임의의 2개의 R^5a 치환기는 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 Rⁿ 및 R^o는 각 경우에 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 Rⁿ 및 R^o는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 I에서, E는 수소 또는 할로겐이거나; 또는 대안적으로 E는 페닐, C₅ _-6 헤테로아릴, C₃ _-7 헤테로시클로알킬 및 C₃ _-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, E에 임의로 융합되는 고리는 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 벤젠 고리 및 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리이고, 여기서 E, 및 E에 임의로 융합되는 각각의 고리는 할로겐, -NR^pR^q, -SR^p, -OR^p, -C(O)OR^p, -C(O)NR^pR^q, -C(O)R^p, -NR^pC(O)R^q, -OC(O)R^r, -NR^pC(O)NR^pR^q, -OC(O)NR^pR^q, -NR^pC(O)OR^r, -C(=NOR^p)NR^pR^q, -NR^pC(=N-CN)NR^pR^q, -NR^pS(O)₂NR^pR^q, -S(O)₂R^r -S(O)₂NR^pR^q, -R^r, -R^s, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -Z¹-NR^pR^q, -Z¹-SR^p, -Z¹-OR^p, -Z¹-C(O)OR^p, -Z¹-C(O)NR^pR^q, -Z¹-C(O)R^p, -Z¹-NR^pC(O)R^q, -Z¹-OC(O)R^r, -Z¹-NR^pC(O)NR^pR^q, -Z¹-OC(O)NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(O)OR^r, -Z¹-C(=NOR^p)NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(=N-CN)NR^pR^q, -Z¹-NR^pS(O)₂NR^pR^q, -Z¹-S(O)₂R^r, -Z¹-S(O)₂NR^pR^q, -Z¹-NO₂, -Z¹-N₃, -Z¹-R^s 및 -Z¹-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R⁶ 치환기로 독립적으로 치환된다. 화학식 I에서, Z¹은 C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₃ _-7 시클로알킬렌 및 C₃ _-7 헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^p 및 R^q는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 각각 독립적으로 선택되고; R^r은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로 각각의 R⁶ 치환기 내에서 R^p 및 R^q, 또는 R^p 및 R^r은 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R^s는 페닐, C₅ _-6 헤테로아릴, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, C₃ _-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^s에 임의로 융합되는 고리는 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 벤젠 고리 및 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R^s, 및 R^s에 임의로 융합되는 각각의 고리는 할로겐, -NR^tR^u, -SR^t, -OR^t, -C(O)OR^t, -C(O)NR^tR^u, -C(O)R^t, -NR^tC(O)R^v, -OC(O)R^v, -NR^tC(O)NR^tR^u, -OC(O)NR^tR^r, -NR^tC(O)OR^v, -C(=NOR^t)NR^tR^u, -NR^tC(=N-CN)NR^tR^u, -NR^tS(O)₂NR^tR^u, -S(O)₂R^v, -S(O)₂NR^tR^u, -R^v, -NO₂, -N₃, =O, -CN, -Z²-NR^tR^u, -Z²-SR^t, -Z²-OR^t, -Z²-C(O)OR^t, -Z²-C(O)NR^tR^u, -Z²-C(O)R^v, -Z²-NR^tC(O)R^u, -Z²-OC(O)R^v, -Z²-NR^tC(O)NR^tR^u, -Z²-OC(O)NR^tR^u, -Z²-NR^tC(O)OR^v, -Z²-C(=NOR^t)NR^tR^u, -Z²-NR^tC(=N-CN)NR^tR^u, -Z²-NR^tS(O)₂NR^tR^u, -Z²-S(O)₂R^v, -Z²-S(O)₂NR^tR^u, -Z²-NO₂, -Z²-N₃ 및 -Z²-CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R⁷ 치환기로 각각 독립적으로 치환된다. Z²는 C_1-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, C₁ _-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^t 및 R^u는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐, C₃ _-7 시클로알킬 및 C₃ _-7 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R^v는 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택된다. 각각의 R⁷ 치환기 내에서, R^t 및 R^u, 또는 R^t 및 R^v는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

제1 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 도 1에 제시되어 있는 화학식 Ⅰ-a, 화학식 Ⅰ-b, 화학식 Ⅰ-c, 화학식 Ⅰ-d, 화학식 Ⅰ-e, 화학식 Ⅰ-f, 화학식 Ⅰ-g, 화학식 Ⅰ-h, 화학식 Ⅰ-i, 화학식 Ⅰ-j, 화학식 Ⅰ-k, 화학식 Ⅰ-m, 화학식 Ⅰ-n, 화학식 I-o 및 화학식 I-p로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는다.

제2 실시양태에서, 및 제1 실시양태의 특정 측면 내에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ-a를 갖는다.

<화학식 I-a>

상기 식에서,

R¹은 부재한다. X¹은 -CH₂-, -C(H)(R^a)-, -C(R^a)₂, -O-, -N(H)-, -N(R^a)-, -N(C(O)R^a)-, -N(C(O)OR^a)-, -N(S(O)₂R^a)-, -N(S(O)R^a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된다. A는

이다.

B는

로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R^4b는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제3 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제2 실시양태의 특정 측면 내에서, X¹은 -CH₂ 및 -O-이다.

제4 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제1 실시양태의 특정 측면 내에서, 화합물은 하기 화학식 I-a를 갖는다.

<화학식 I-a>

상기 식에서,

R¹은 부재한다. X¹은 -CH₂-, -C(H)(R^a)-, -C(R^a)₂, -O-, -N(H)-, -N(R^a)-, -N(C(O)R^a)-, -N(C(O)OR^a)-, -N(S(O)₂R^a)-, -N(S(O)R^a)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂이다. A는

이다.

B는

로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R^4b는 -C(O)OR^j, -C(O)NR^hRⁱ, -C(O)Rⁱ, -NR^hC(O)Rⁱ, -NR^hC(O)NR^hRⁱ, -OC(O)NR^hRⁱ, -NR^hC(O)OR^j, -C(=NOR^h)NR^hRⁱ, -NR^hC(=NCN)NR^hRⁱ, -NR^hS(O)₂NR^hRⁱ, -S(O)₂R^j, -S(O)₂NR^hRⁱ, -N(R^h)S(O)₂Rⁱ, -NR^hC(=NRⁱ)NR^hRⁱ, -C(=S)NR^hRⁱ, -C(=NR^h)NR^hRⁱ, 할로겐, -NO₂ 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제5 실시양태에서, 및 본 발명의 화합물의 제4 실시양태의 특정 측면 내에서, X¹은 -CH₂- 또는 -O-이다.

제6 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2 또는 제4 실시양태의 경우, B는

이고, 여기서 R^4a는, 존재하는 경우, 할로겐 및 C₁ _-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제7 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2 또는 제4 실시양태의 경우, B는

이다.

제8 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2, 제4, 제6 또는 제7 실시양태의 경우, L은 부재하거나, 또는 C₆ _-10 아릴렌-C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₅ _-9 헤테로아릴렌-C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₁ _-6 헤테로알킬렌, C₂ _-6 헤테로알케닐렌, C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. E는 페닐, C₅ _-6 헤테로아릴, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, C₃ _-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, 여기서 E에 임의로 융합되는 고리는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 벤젠 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리이고, 여기서 E, 및 E에 임의로 융합되는 상기 고리는 플루오로, 클로로, 브로모, -NR^pR^q, -SR^p, -OR^p, -C(O)OR^p, -C(O)NR^pR^q, -C(O)R^p, -NR^pC(O)R^q, -OC(O)R^r, -NR^pC(O)NR^pR^q, -OC(O)NR^pR^q, -NR^pC(O)OR^r, -S(O)₂R^r, -S(O)₂NR^pR^q, -R^r, -R^s, -NO₂, -N₃, -CN, -Z¹-NR^pR^q, -Z¹-SR^p, -Z¹-OR^p, -Z¹-OC(O)NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(O)OR^r, -Z¹-S(O)₂R^r, -Z¹-R^s 및 -Z¹-S(O)₂NR^pR^q로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R⁶ 치환기로 치환된다. Z¹은 C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌 및 C₁ _-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. R^p 및 R^q는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 각각 독립적으로 선택된다. R^r은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택된다. 임의로 각각의 R⁶ 치환기 내에서, R^p 및 R^q, 또는 R^p 및 R^r은 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. R^s는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 R^s에 임의로 융합되는 고리는 벤젠 고리, 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이다. R^s, 및 R^s에 임의로 융합되는 상기 고리는 할로겐, -NR^tR^u, -SR^t, -OR^t, -OC(O)NR^tR^u, -NR^tC(O)OR^v, -R^v, -Z²-NR^tR^u, -Z²-OC(O)NR^tR^u, -Z²-NR^tC(O)OR^v 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 R⁷ 치환기로 치환된다. Z²는 C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌 및 C₁ _-6 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^t 및 R^u는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬 및 C₃ _-7 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. R^v는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택된다. 임의로 각각의 R⁷ 치환기 내에서, R^t 및 R^u, 또는 R^t 및 R^v는 이들 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

제9 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제6 실시양태의 특정 측면 내에서, L은 부재하고, E는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 E에 임의로 융합되는 고리는 피리미딘-4-온 고리, 피리미딘-2-온 고리, 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리, 푸란 고리 및 티오펜 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, 여기서 E, 및 E에 임의로 융합되는 고리는 각각 임의로 독립적으로 치환된다.

제10 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2, 제4, 제6, 제7 또는 제8 실시양태의 경우, L은 C₁ _-4 알킬렌 또는 C₁ _-4 헤테로알킬렌이다.

제11 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2, 제4, 제6, 제7 또는 제8 실시양태의 경우, L은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제12 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제10 또는 제11 실시양태의 특정 측면 내에서, L은 존재하고, E는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리도닐 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. E에 임의로 융합되는 고리는 피리딘 고리, 벤젠 고리, 피리미딘-4-온 고리, 피리미딘-2-온 고리 또는 디옥솔란 고리이고, 여기서 E, 및 E에 임의로 융합되는 상기 고리는 플루오로, 클로로, -NR^pR^q, -SR^p, -S(O)₂R^r, -OR^p, -NR^pC(O)OR^r, -R^r, -Z¹-NR^pR^q, -Z¹-NR^pC(O)OR^r 및 -R^s로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 R⁶ 치환기로 치환된다. R^p 및 R^q는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌 및 C₁ _-6 헤테로알킬렌으로부터 각각 독립적으로 선택된다. R^r은 C₁ _-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₃ _-7 헤테로시클로알킬 및 -(CH₂)_1-4-페닐로부터 선택된다. 임의로 각각의 R⁶ 치환기 내에서 R^p 및 R^q, 또는 R^p 및 R^r은 조합되어 고리 정점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

제13 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2, 제4, 제6, 제7 또는 제8 실시양태의 경우, E는 페닐이고,

로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 R^s 기로 메타 또는 파라 위치에서 치환된다.

제14 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2, 제4, 제6, 제7 또는 제8 실시양태의 경우, E는 도 2a 및 도 2b에 제시되어 있는 군으로부터 선택된다.

제15 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2, 제4, 제6, 제7 또는 제8 실시양태의 경우, E는 도 2c, 도 2d, 도 2e 및 도 2f에 제시되어 있는 군으로부터 선택된다.

제16 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2 또는 제4 실시양태의 경우, L은 부재하고, E는 수소 또는 할로겐이다.

제17 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제1, 제2 또는 제4 실시양태의 경우, L은 C_1-6 헤테로알킬렌, C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌 및 C₂ _-6 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 임의로 치환되고; E는 수소이다.

제18 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제17 실시양태의 특정 측면 내에서, L은 임의로 치환된 C₁ _-4 헤테로알킬렌이다.

제19 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있는 군으로부터 선택된다.

<표 1>

일반적 합성 절차

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그의 일부가 예시적 목적을 위해 하기 기재되어 있다. 테트라히드로퀴놀린 코어를 갖는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<반응식 1>

반응식 1에 도시된 바와 같이, 할로-치환된 페닐알칸산 (i)을 분자내 프리달-크라프츠(Friedal-Crafts) 아실화 (예를 들어, AlCl₃을 사용함)시켜 케톤 생성물 (ii)를 제공할 수 있다. (ii)의 O-실릴화 옥심 유도체 (iii)로의 전환은, (ii)를 염기성 조건 (예를 들어, 탄산칼륨) 하에 옥심 히드로클로라이드와 합하고, 이어서 생성된 옥심 생성물을, 예를 들어 트리알킬실릴 클로라이드 (R₃SiCl)를 사용하여 실릴화시킴으로써 달성할 수 있다. 루이스 산으로 촉진되는 (iv)의 베크만(Beckman) 재배열에 이어서, 중간체 이미늄 화합물을 환원시켜 테트라히드로퀴놀린 (v)를 생성할 수 있다. 반응식 1에서, 아래첨자 n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

벤조-융합 옥사진 코어를 갖는 화학식 I의 화합물의 제조는, 하기 반응식 2에 요약된 합성 절차에 따라 제조될 수 있다.

<반응식 2>

반응식 2에 도시된 바와 같이, 예를 들어 LiAlH₄를 사용하여 아미드 화합물 (vi)을 히드라이드 환원시켜 벤조-융합 옥사진 (vii)을 제공할 수 있다. 예를 들어 N-브로모숙신이미드를 사용하여 (vii)을 브롬화시켜 브로마이드 생성물 (viii)을 제공할 수 있다. 반응식 2에서, 아래첨자는 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

화학식 I의 화합물의 특정 아자 유도체의 제조는, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<반응식 3>

반응식 3에 도시된 바와 같이, 히드록시니트로피리딘 (ix)를 디할로알칸, 예를 들어 디브로모에탄으로 알킬화시켜 알킬화 생성물 (x)을 제공할 수 있다. (x)의 니트로 기를, 예를 들어 아세트산 중 철 분말을 사용하여 환원시켜 상응하는 아미노 생성물 (xi)을 제공할 수 있고, 이를 염기성 조건 하에 가열하여 고리화된 옥사진 생성물 (xii)를 제공할 수 있다.

브로마이드 중간체 (v), (viii) 및 (xii)는, 화합물 (v)에 대한 하기 반응식 4에 설명된 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.

<반응식 4>

예를 들어, (v)의 2급 아민 기는 보호기 (P) (예를 들어, BOC, 아실)로 치환되어 (xiii)을 제공할 수 있다. 화합물 (xiii)의 그의 상응하는 보로네이트 에스테르로의 추가적인 전환은, 피나콜 디보란 시약과의 팔라듐 매개 커플링에 의해 달성할 수 있고, 보로네이트 에스테르 (xiv)를 제공할 수 있다. 보로네이트 에스테르 (xiv)를 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (ArX)와의 팔라듐 매개 미야우라-스즈끼(Miyaura-Suzuki) 커플링 반응에 사용하여 아릴 화합물 (xv)를 생성할 수 있다. 후속적으로 (xv) 상에서 보호기 P를 제거하고, 이어서 (xvi)을 카르보닐 유도체 (xvii) (여기서, LG는 이탈기 (예를 들어, 클로라이드, 이미다졸, 브로마이드)를 나타냄)과 커플링시켜 우레이도 화합물 (xviii)을 제공할 수 있다.

중간체 (xviii) (및 또한 관련된 화합물 (viii) 및 (xii))을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 데 사용될 수 있는 추가적인 합성 변환이 실시예 섹션 전반에 걸쳐 상세히 기재되어 있다.

III. 조성물

상기에서 제공한 하나 이상의 화합물 (또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물)에 더하여, 인간 및 동물에서 Bcl-2 단백질 패밀리 활성을 조정하기 위한 조성물은 전형적으로 제약 담체 또는 희석제를 함유할 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 지정된 성분을 지정된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로, 지정된 성분들의 지정된 양의 조합으로부터 비롯하는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. "제약상 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이 있어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.

환자의 치유적 치료 (예방적 치료 포함)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 이는 보통은 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 전형적인 제약 조성물은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질이 이에 포함된다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성이거나 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400, PEG 300 등) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공하거나 제약 생성물 (즉, 의약)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수도 있다.

제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합화제와의 복합체))을 상기 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자가 처방된 투약법에 순응할 수 있게 한다.

적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 이에 포함된다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 쉽게 변경할 수 없는 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 제약 조성물은 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 원하는 정도의 순도를 갖는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 임의로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA] 참조), 동결건조된 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 만들 수 있다. 조성물은 주위 온도, 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로, 생리학상 허용되는 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중의 제제가 적합한 실시양태이다.

본원에서의 사용을 위한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 바람직하게는 멸균된다. 특히, 생체내 투여에 사용되기 위한 조성물 또는 제제는 멸균되어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과 막을 통해 여과함으로써 용이하게 달성된다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 양호한 의학 실무에 부합하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 복용 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자에는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 전문인에게 공지된 다른 인자가 포함된다. 투여될 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려사항에 따라 달라질 것이며, 이는 Bcl-x_L 단백질의 발현 또는 과다발현을 특징으로 할 수 있는 질환을 예방, 완화 또는 치료하는 데 필요한 최소량이다. 이러한 양이 숙주에 대해 독성인 양 미만인 것이 바람직하다.

일반적으로 제시되는 바로서, 비경구 투여되는 본 발명의 억제제 화합물의 용량 당 초기 제약 유효량은 약 0.01 내지 100 mg/kg, 즉 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.

허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 이에는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체 (예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 포함된다. 본 발명의 활성 제약 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에; 콜로이드성 약물 전달 시스템, 예를 들어 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐에; 또는 매크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 지속-방출 조성물이 제조될 수 있다. 지속-방출 조성물의 적합한 예에는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형품의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다.

제약 조성물은 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제약 조성물은 분리된 단위, 예컨대 예정량의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 카쉐 또는 정제로 제조될 수 있다.

압착 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 그로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.

정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 메이즈 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 미소캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 왁스와 함께 사용할 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부를 치료하는 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화하는 경우, 활성 성분을 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용할 수 있다. 별법으로, 활성 성분을 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제제화할 수 있다.

원하는 경우, 크림 기제의 수성 상은 다가 알콜, 즉, 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 활성 성분이 피부 또는 다른 병소를 통해 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예에는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.

본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 유화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제(들)를 갖거나 갖지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 트윈® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 수성 현탁액은, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 제약 조성물은 주사가능한 멸균 제제, 예컨대 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 조성물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제에 마찬가지로 사용할 수 있다.

담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 지연 방출 조성물은 총 조성물의 약 5 내지 약 95％ (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수용액은 적합한 부피의 주입이 약 30 mL/시간의 속도로 이루어질 수 있도록 용액 1 밀리리터 당 활성 성분을 약 3 내지 500 μg 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 조성물에는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 해당 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 포함된다.

안구에 대한 국소 투여에 적합한 조성물은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 20％ w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10％ w/w, 예를 들어 약 1.5％ w/w의 농도로 제제에 존재한다.

구강 내의 국소 투여에 적합한 조성물에는 활성 성분을 향미 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제가 포함된다.

직장 투여용 조성물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.

폐내 또는 비측 투여에 적합한 조성물은, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예컨대, 0.5, 1, 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증가분의 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기)를 가지며, 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같은 장애의 치료 또는 예방에 지금까지 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.

질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분에 추가하여 당업계에서 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.

제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가할 것만 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분을 본원에 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.

추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.

IV. 사용 방법

본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물) (또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물)은 항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 단백질, 및 특정 측면에서, 구체적으로 항-아폽토시스성 Bcl-x_L 단백질에 결합하고 그의 활성을 억제하고; 따라서 항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 단백질 구성원의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하는 질환, 및 특정 실시양태에서 Bcl-x_L 단백질의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하는 질환을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 특정 측면은 환자에서 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질 패밀리 구성원의 발현 또는 과다발현을 특징으로 할 수 있는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 측면 내의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 본 발명의 화합물은 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 하위군, 예를 들어 Bcl-2, Bcl-w 또는 Mcl-1에 비해 Bcl-x_L 단백질의 하위군에 선택적으로 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Bcl-2 단백질에 비해 Bcl-x_L 단백질과의 결합에 대해 적어도 2배, 50배, 100배, 1000배, 10000배, 20000배 또는 30000배의 선택성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Mcl-1 단백질에 비해 Bcl-x_L 단백질과의 결합에 대해 적어도 2배, 50배, 100배, 1000배, 10000배, 20000배 또는 30000배의 선택성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Bcl-w 단백질에 비해 Bcl-x_L 단백질과의 결합에 대해 적어도 2배, 50배, 100배, 1000배, 10000배, 20000배 또는 30000배의 선택성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 (또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물)을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 항-아폽토시스성 Bcl-x_L 단백질의 발현 또는 과다발현을 특징으로 하는 질환 및 상태의 치료 방법을 제공한다. 한 측면에서, 항-아폽토시스성 Bcl-x_L 단백질이 발현 또는 과다발현되는 질환 및 상태를 치료하기 위한 상기 조성물은 부형제 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

또한, 이러한 장애로 고통받는 환자에서 본원에 기재되어 있는 질환 및 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 (또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물)의 용도가 본 발명에서 제공된다.

본 발명의 화합물을 치료할 상태에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비내가 포함된다. 국부 면역억제 치료의 경우, 화합물은 병변내 투여로 투여될 수 있는데, 이는 이식편을 이식 전에 해당 억제제로 관류시키거나 다른 방식으로 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께, 하기 상술된 바와 같은 주사가능한 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다.

인간 환자를 치료하기 위한 용량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 약력학 및 약동학 특성 (특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출 포함)에 따라 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID), 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투약법에 영향을 줄 수도 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐 또는 정제를 지정된 기간 동안 매일 섭취하거나 덜 빈번하게 섭취할 수 있다. 이러한 투약법을 여러 요법 주기 동안 반복할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 비정상적 세포 성장 및/또는 아폽토시스의 조절이상의 질환 또는 상태, 예컨대 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담관), 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프양 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담관), 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프양 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 허용량의 화학식 I을 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. Bcl-2 단백질의 면역 및 자가면역 질환에의 관여는 문헌 [Puck, J.M. et al., Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384], [Shimazaki, K. et al., British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90], [Rengan, R. et al., Blood 2000, 95(4), 1283-92] 및 [Holzelova, E. et al., New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기재되어 있다.

자가면역 장애에는, 후천성 면역결핍 질환 증후군 (AIDS), 자가면역 림프구증식성 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환, 및 혈소판감소증, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 애디슨병, 알레르기성 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 아테롬성 질환/동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 관절염 (골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임(Lyme) 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염 포함), 자가면역 수포성 질환, 무베타지단백질혈증, 후천성 면역결핍-관련 질환, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천성 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염성 과정, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류마티스성 열, 급성 횡단성 척수염, 선암종, 심방 이소성 박동, 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알콜성 간경변증, 알콜-유발성 간 손상, 알콜-유발성 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식 거부, 알파-1-안티트립신 결핍, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 전각 세포 변성, 항체 매개 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절병증, 무력증, 천식, 운동실조, 아토피성 알레르기, 심방 세동 (지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실 차단, 위축성 자가면역 갑상선 기능부전, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 유형-1 자가면역성 간염 (고전적 자가면역 또는 루푸스양 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 저혈소판증, 자가면역 갑상선 질환, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식 (BMT) 거부, 폐쇄세기관지염, 다발 갈래 차단, 화상, 악액질, 심부정맥, 심장 마비 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회로 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 다원성 또는 다소성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 클라미디아, 담즙정체, 만성 알콜중독, 만성 활성 간염, 만성 피로 증후군, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증성 병리상태, 만성 점막피부 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 공통 가변성 면역결핍 (공통 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 결합 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 접촉성 피부염, 쿰스(Coombs) 양성 용혈성 빈혈, 폐심장, 크로이츠펠트-야콥 질환, 잠재성 자가면역성 간염, 잠재성 섬유화 폐포염, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 시토카인 요법 관련 장애, 크론병, 권투선수 치매, 탈수초성 질환, 뎅기 출혈성 열, 피부염, 경피 피부염, 피부과적 상태, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨성 동맥경화성 질환, 진성 당뇨병, 미만성 루이 소체 질환, 확장성 심근병증, 확장성 울혈성 심장병증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저 신경절 장애, 파종성 혈관내 응고, 중년 다운 증후군, 약물-유발성 간질성 폐 질환, 약물-유발성 간염, CNS 도파민, 수용체를 차단하는 약물에 의해 유발된 약물-유발성 운동 장애, 약물 민감도, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 장병증성 활막염, 후두개염, 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구포식세포 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드라이히 운동실조, 기능성 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐 질환, 진균 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 거세포 동맥염, 사구체 신장염, 사구체신염, 굿패스츄어 증후군, 갑상선종성 자가면역 갑상선 기능부전 (하시모토병), 통풍성 관절염, 임의의 기관 또는 조직의 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 군 B 스트렙토코쿠스 (GBS) 감염, 그레이브스병, 혈철증 관련 폐 질환, 모발상 세포 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 할러보르덴-슈파츠(Hallervorden-Spatz)병, 하시모토 갑상선염, 고초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 조혈 악성종양 (백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독성 증후군/혈전용해성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 헤노흐-쉔라인(Henoch-Schoenlein) 자반증, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선기능저하증, 헌팅턴 무도병, 과다운동성 운동 장애, 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선기능항진증, 과소운동성 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 백혈구감소증, 특발성 폐섬유증, 특발성 저혈소판증, 특이적 간 질환, 영아 척수성 근육 위축, 감염성 질환, 대동맥 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 졸중, 소아 악성 빈혈, 소아 류마티스 관절염, 소아 척수성 근육 위축, 카포시 육종, 가와사키병, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 선형 IgA 질환, 지방부종, 간 이식 거부, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 남성 불임증 (특발성 또는 NOS), 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 현미경적 신장 혈관염, 편두통, 미토콘드리아 다계통 장애, 혼합 결합 조직 질환, 혼합 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 모노클로날 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다계통 변성 (멘셀(Mencel) 데제린-토마스(Dejerine-Thomas) 샤이-드래거(Shi-Drager) 및 마카도-요셉(Machado-Joseph)), 근육통성 뇌염/로열 프리(Royal Free) 질환, 중증 근무력증, 현미경적 신장 혈관염, 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 미코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 골수형성이상 증후군, 심근경색, 심근 허혈성 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신장염, 신장증, 신증후군, 신경변성 질환, 신경원성 I형 근육 위축, 호중구 감소성 열, 비-알콜성 지방간염, 복부 대동맥 및 그의 분지의 폐쇄, 폐쇄 동맥 장애, 기관 이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관절제 복원 절차, 기관비대증, 골관절증, 골다공증, 난소 부전, 췌장 이식 거부, 기생충 질환, 부갑상선 이식 거부, 파킨슨병, 골반 염증 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유천포창, 통년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군 (다발성신경병증, 기관비대증, 내분비병증, 모노클로날 감마글로불린병증, 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI-후 심장절개 증후군, 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 간염, 원발성 점액수종, 원발성 폐고혈압, 원발성 경화성 담관염, 원발성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 제1형 건선, 제2형 건선, 건선성 관절병증, 결합 조직 질환에 속발성인 폐고혈압, 결절성 다발성동맥염의 폐 증세, 염증-후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노(Raynaud) 현상 및 질환, 레프섬(Refsum)병, 규칙적인 좁은범위 QRS 빈맥, 라이터(Reiter)병, 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 척추염, 사르코이드증, 슈미트(Schmidt) 증후군, 경피증, 노인성 무도병, 레비소체 유형의 노인성 치매, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상 적혈구성 빈혈, 쇼그렌병 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 정자 자가면역, 다발성 경화증 (모든 아형), 척수성 운동실조, 척수소뇌 변성, 척추관절병증, 산발성, 산발성 제I형 다선성 결핍, 제II형 다선성 결핍, 스틸(Still)병, 연쇄상구균 근염, 졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계 매독, 전신성 아나필락시스, 전신성 염증 반응 증후군, 전신적으로 발병된 소아 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스 관련 폐 질환, 전신성 경화증, 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 다카야스(Takayasu)병/동맥염, 모세혈관확장증, Th2 유형 및 Th1 유형 매개 질환, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판감소증, 갑상선염, 독성, 독성 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 제2형 자가면역성 간염 (항-LKM 항체 간염), 흑색극세포증을 수반하는 B형 인슐린 저항성, 제III형 과민 반응, 제IV형 과민증, 궤양성 결장염의 관절병증, 궤양성 결장염, 불안정형 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 포도막염, 판막성 심장 질환, 정맥류, 혈관염, 미만성 혈관염 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반증, 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균 수막염, 바이러스-관련 혈구포식세포 증후군, 베게너(Wegener) 육아종증, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨(Wilson)병, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식 거부, 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라-관련 관절병증 등이 포함된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물은 항암제로서, 또는 조합 요법에서 암의 치료를 위한 보조 작용제로서 사용된다. 당업자는 후보 화합물이 단독으로 또는 조합되어 임의의 특정 세포 유형에 대한 암성 상태를 치료하는지 여부를 쉽게 판단할 수 있다. 본 실시양태의 특정 측면 내에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위해 통상적인 수술, 방사선요법 및 화학요법을 비롯한 다른 요법과 함께 사용된다.

이러한 요법은 하기 항암제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 항대사제, 항유사분열제, 항증식제, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 촉진제 (예를 들어, Bcl-x_L, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE (이중-특이적 T 세포 인게이저) 항체, 생물학적 반응 조절제, 시클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 시클로옥시게나제-2 억제제, 이중 가변 도메인 결합 단백질 (DVD), 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체 (ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질 (HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 호르몬 요법제, 면역물질, 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP) 삽입 항생제, 키나제 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, 마이크로RNA의 미토겐-활성화 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 폴리 ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나제 (Plk) 억제제, 프로테오좀 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산 (siRNA), 토포이소머라제 억제제, 이들의 조합 등.

BiTE 항체는 동시에 두 세포에 결합하여 T-세포가 암 세포를 공격하게 하는 이중-특이적 항체이다. 이어서, T-세포는 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예에는 아데카투무맙 (마이크로메트(Micromet) MT201), 블리나투모맙 (마이크로메트 MT103) 등이 포함된다. 이론에 의해 제한되지 않으면서, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 메카니즘 중 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포용해 과립 성분의 세포외유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 감쇄시킨다는 것을 보여주었다. 이들 데이터는 Bcl-2의 억제가 암 세포를 표적으로 하는 경우에 T-세포에 의해 유도되는 세포독성 효과를 증진시킬 수 있음을 시사한다 (문헌 [V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani (1997) J. of Immunology. 158 (12): 5783]).

siRNA는 내생 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 변형은 세포 활성을 파괴하지 않고, 오히려 안정성의 증가 및/또는 세포 효능의 증가를 제공한다. 화학적 변형의 예에는 포스포로티오에이트 기, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH₃-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이들의 조합 등이 포함된다. siRNA는 가변 길이 (예를 들어, 10 내지 200 bp) 및 구조 (예를 들어, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 팽창(bulge), 닉/갭, 미스매치)를 가질 수 있고, 세포에서 처리되어 활성 유전자 침묵을 제공한다. 이중-가닥 siRNA (dsRNA)는 각각의 가닥에 동일한 수의 뉴클레오티드를 갖거나 (무딘 말단), 또는 비대칭 말단 (오버행)을 가질 수 있다. 1 내지 2개의 뉴클레오티드의 오버행이 센스 및/또는 안티센스 가닥에 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에도 존재할 수 있다. 예를 들어, Mcl-1을 표적으로 하는 siRNA는 다발성 종양 세포주에서 ABT-263 (즉, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐술파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드) 또는 ABT-737 (즉, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐술파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드)의 활성을 증진시킨다는 것을 보여주었다 (문헌 [Tse et al. (2008) Cancer Research. 68(9): 3421] 및 그의 참고문헌).

다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 가지도록 설계되고, 일반적으로 자연 발생 항체가 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 2가지 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인 (DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적 (즉, 1가지 항원에 결합할 수 있음)이거나, 또는 다중특이적 (즉, 2가지 이상의 항원에 결합할 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig로 지칭된다. DVD Ig의 절반 각각은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위당 총 6개의 항원 결합에 관련된 CDR과 함께 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

알킬화제에는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지큐온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부술판, 카르보쿠온, 카르무스틴 (BCNU), 클로람부실, 클로레타진(CLORETAZINE)® (라로무스틴, VNP 40101M), 시클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴 (CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥시드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레안다(TREANDA)® (벤다무스틴), 트레오술판, 로포스파미드 등이 포함된다.

혈관신생 억제제에는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제 (Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체 (IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2 (MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (VEGFR) 억제제 등이 포함된다.

항대사제에는 알림타(ALIMTA)® (페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, 젤로다(XELODA)® (카페시타빈), 카르모푸르, 류스타트(LEUSTAT)® (클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, 에이카르(EICAR) (5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 단독으로 또는 류코보린과의 조합으로 5-플루오로우라실, 겜자르(GEMZAR)® (겜시타빈), 히드록시우레아, 알케란(ALKERAN)® (멜팔란), 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린(Ribavirin), 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등이 포함된다.

오로라 키나제 억제제에는 AZD-1152, MLN-8054, VX-680 등이 포함된다.

Bcl-2 패밀리 단백질 억제제에는 AT-101 ((-)고시폴), 제나센스(GENASENSE)® (G3139 또는 오블리메르센 (Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오티드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐술파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐술파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (ABT-263), GX-070 (오바토클락스) 등이 포함된다.

Bcr-Abl 키나제 억제제에는 다사티닙(DASATINIB)® (BMS-354825), 글리벡(GLEEVEC)® (이마티닙) 등이 포함된다.

CDK 억제제에는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시슬립 (CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등이 포함된다.

COX-2 억제제에는 ABT-963, 아르콕시아(ARCOXIA)® (에토리콕시브), 벡스트라(BEXTRA)® (발데콕시브), BMS347070, 셀레브렉스(CELEBREX)® (셀레콕시브), COX-189 (루미라콕시브), CT-3, 데라막스(DERAMAXX)® (데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-술파모일페닐-1H-피롤), MK-663 (에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, 비옥스(VIOXX)® (로페콕시브) 등이 포함된다.

EGFR 억제제에는 ABX-EGF, 항-EGFR 이뮤노리포좀, EGF-백신, EMD-7200, 에르비툭스(ERBITUX)® (세툭시맙), HR3, IgA 항체, 이레사(IRESSA)® (게피티닙), 타르세바(TARCEVA)® (에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, 타이커브(TYKERB)® (라파니팁) 등이 포함된다.

ErbB2 수용체 억제제에는 CP-724-714, CI-1033 (카네르티닙), 헤르셉틴(HERCEPTIN)® (트라스투주맙), 타이커브® (라파니팁), 옴니타르그(OMNITARG)® (2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016 (이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 백신), APC-8024 (HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼기능성 이중특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등이 포함된다.

히스톤 데아세틸라제 억제제에는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA), TSA, 발프로산 등이 포함된다.

HSP-90 억제제에는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, 미코그랍(MYCOGRAB)® (HSP-90에 대한 인간 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090, VER49009 등이 포함된다.

사멸 수용체 경로의 활성화제에는 트레일(TRAIL), 사멸 수용체 (예를 들어, DR4 및 DR5)를 표적으로 하는 항체 또는 기타 작용제, 예컨대 아포맙(Apomab), 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145, 렉사투무맙, HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙이 포함된다.

MEK 억제제에는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등이 포함된다.

mTOR 억제제에는 AP-23573, CCI-779, 에버롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스 등이 포함된다.

비-스테로이드성 항-염증성 약물에는 아미게식(AMIGESIC)® (살살레이트), 돌로비드(DOLOBID)® (디플루니살), 모트린(MOTRIN)® (이부프로펜), 오루디스(ORUDIS)® (케토프로펜), 렐라펜(RELAFEN)® (나부메톤), 펠덴(FELDENE)® (피록시캄), 이부프로펜 크림, 알레브(ALEVE)® (나프록센) 및 나프로신(NAPROSYN)® (나프록센), 볼타렌(VOLTAREN)® (디클로페낙), 인도신(INDOCIN)® (인도메타신), 클리노릴(CLINORIL)® (술린닥), 톨렉틴(TOLECTIN)® (톨메틴), 로딘(LODINE)® (에토돌락), 토라돌(TORADOL)® (케토로락), 데이프로(DAYPRO)® (옥사프로진) 등이 포함된다.

PDGFR 억제제에는 C-451, CP-673, CP-868596 등이 포함된다.

백금 화학요법제에는 시스플라틴, 엘록사틴(ELOXATIN)® (옥살리플라틴), 에프타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 파라플라틴(PARAPLATIN)® (카르보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등이 포함된다.

폴로-유사 키나제 억제제에는 BI-2536 등이 포함된다.

트롬보스폰딘 유사체에는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등이 포함된다.

VEGFR 억제제에는 아바스틴(AVASTIN)® (베바시주맙), ABT-869, AEE-788, 안지오자임(ANGIOZYME)™ (혈관신생을 억제하는 리보자임 (리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals) (볼더 컴퍼니(Boulder, CO.)) 및 키론(Chiron) (미국 캘리포니아주 에머리빌)), 악시티닙 (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, 마큐젠(MACUGEN) (페갑타밉), 넥사바르(NEXAVAR)® (소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙 (GW-786034), 바탈라닙 (PTK-787, ZK-222584), 수텐트(SUTENT)® (수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, 작티마(ZACTIMA)™ (반데타닙, ZD-6474) 등이 포함된다.

항생제에는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, 블레녹산(BLENOXANE)® (블레오마이신), 다우노루비신, 케릭스(CAELYX)® 또는 마이오세트(MYOCET)® (리포좀 독소루비신), 엘사미트루신, 에피르부신, 글라르부이신, 자베도스(ZAVEDOS)® (이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발스타(VALSTAR)® (발루비신), 지노스타틴 등이 포함된다.

토포이소머라제 억제제에는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, 캄프토사르(CAMPTOSAR)® (이리노테칸 히드로클로라이드), 캄프토테신, 카르디옥산(CARDIOXANE)® (덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, 엘렌스(ELLENCE)® 또는 파모루비신(PHARMORUBICIN)® (에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-히드록시캄프토테신, 지마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등이 포함된다.

항체에는 아바스틴® (베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, 에르비툭스® (세툭시맙), 휴맥스(HUMAX)-CD4® (자놀리무맙), IGF1R-특이적 항체, 린투주맙, 파노렉스(PANOREX)® (에드레콜로맙), 렌카렉스(RENCAREX)® (WX G250), 리툭산(RITUXAN)® (리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투주맙 등이 포함된다.

호르몬 요법제에는 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄), 아르족시펜, 카소덱스(CASODEX)® (비칼루타미드), 세트로티드(CETROTIDE)® (세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, 데소판(DESOPAN)® (트릴로스탄), 덱사메타손, 드로게닐(DROGENIL)® (플루타미드), 에비스타(EVISTA)® (랄록시펜), 아페마(AFEMA)™ (파드로졸), 파레스톤(FARESTON)® (토레미펜), 파슬로덱스(FASLODEX)® (풀베스트란트), 페마라(FEMARA)® (레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, 헥토롤(HECTOROL)® (독세르칼시페롤), 레나겔(RENAGEL)® (세벨라머 카르보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, 메게이스(MEGACE)® (메게스테롤), 미페프렉스(MIFEPREX)® (미페프리스톤), 닐란드론(NILANDRON)™ (닐루타미드), 놀바덱스(NOLVADEX)® (타목시펜 시트레이트), 플레낙시스(PLENAXIS)™ (아바렐릭스), 프레드니손, 프로페시아(PROPECIA)® (피나스테리드), 릴로스탄, 슈프레팩트(SUPREFACT)® (부세렐린), 트렐스타(TRELSTAR)® (황체화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH)), 반타스(VANTAS)® (히스트렐린(Histrelin) 임플란트), 베토릴(VETORYL)® (트릴로스탄 또는 모드라스탄), 졸라덱스(ZOLADEX)® (포스렐린, 고세렐린) 등이 포함된다.

델토이드 및 레티노이드에는 세오칼시톨 (EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤 (KH1060), 펜레티니드, 판레틴(PANRETIN)® (알리레티노인), 아트라젠(ATRAGEN)® (리포좀 트레티노인), 탈그레틴(TARGRETIN)® (벡사로텐), LGD-1550 등이 포함된다.

PARP 억제제에는 ABT-888, 올라파립, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.

식물 알칼로이드에는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

프로테아좀 억제제에는 벨케이드(VELCADE)® (보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등이 포함된다.

면역물질의 예에는 인터페론 및 다른 면역-증진제가 포함된다. 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 액티뮨(ACTIMMUNE)® (인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 조합 등이 포함된다. 기타 작용제에는 알파페론(ALFAFERONE)® (IFN-α), BAM-002 (산화된 글루타티온), 베로문(BEROMUN)® (타소네르민), 벡사르(BEXXAR)® (토시투모맙), 캄파스(CAMPATH)® (알렘투주맙), CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4), 데카르바진, 데니류킨, 에프라투주맙, 그래노사이트(GRANOCYTE)® (레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010 (항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, 밀로타르그(MYLOTARG)™ (겜투주맙 오조가미신), 뉴포젠(NEUPOGEN)® (필그라스팀), 온코백(OncoVAC)-CL, 오바렉스(OVAREX)® (오레고보맙), 펨투모맙 (Y-muHMFG1), 프로벤지(PROVENGE)® (시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테세류킨, 테라시스(THERACYS)® (바실러스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, 비룰리진(VIRULIZIN)® (면역치료제, 로루스 파마슈티칼스(Lorus Pharmaceuticals)), Z-100 (마루야마(Maruyama)의 특정 물질 (SSM)), WF-10 (테트라클로로데카옥시드 (TCDO)), 프로류킨(PROLEUKIN)® (알데스류킨), 자닥신(ZADAXIN)® (티말파신), 제나팍스(ZENAPAX)® (다클리주맙), 제발린(ZEVALIN)® (90Y-이브리투모맙(Ibritumomab) 티욱세탄) 등이 포함된다.

생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 기전, 또는 생물학적 반응, 예컨대 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 변형시켜 이들이 항-종양 활성을 갖게 하는 작용제이며, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676 (CpG-8954), 우베니멕스 등이 이에 포함된다.

피리미딘 유사체에는 시타라빈 (아라 C 또는 아라비노시드 C), 시토신 아라비노시드, 독시플루리딘, 플루다라(FLUDARA)® (플루다라빈), 5-FU (5-플루오로우라실), 플록수리딘, 겜자르® (겜시타빈), 토뮤덱스(TOMUDEX)® (라티트렉세드), 트록사틸(TROXATYL)™ (트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등이 포함된다.

퓨린 유사체에는 란비스(LANVIS)® (티오구아닌) 및 퓨리-네톨(PURI-NETHOL)® (메르캅토퓨린)이 포함된다.

항유사분열제에는 바타불린, 에포틸론 D (KOS-862), N-(2-((4-히드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드, 익사베필론 (BMS 247550), 파클리탁셀, 탁소테레(TAXOTERE)® (도세탁셀), PNU100940 (109881), 파투필론, XRP-9881 (라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO (합성 에포틸론) 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 증진시키는 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예에는 외부 빔 방사선요법, 원격치료, 근접치료 및 밀봉, 개봉 공급원 방사선요법 등이 포함된다.

추가로, 화학식 I을 갖는 화합물은 다른 화학요법제, 예컨대 아브락산(ABRAXANE)™ (ABI-007), ABT-100 (파르네실 트랜스퍼라제 억제제), 아드벡신(ADVEXIN)® (Ad5CMV-p53 백신), 알토코르(ALTOCOR)® 또는 메바코르(MEVACOR)® (로바스타틴), 앰플리겐(AMPLIGEN)® (폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), 압토신(APTOSYN)® (엑시술린드), 아레디아(AREDIA)® (팔미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄 (1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), 아바지(AVAGE)® (타자로텐), AVE-8062 (콤브레아스타틴 유도체), BEC2 (미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신 (종양 괴사 인자), 캔백신 (백신), 세아박(CEAVAC)® (암 백신), 셀류크(CELEUK)® (셀모류킨), 세플렌(CEPLENE)® (히스타민 디히드로클로라이드), 서바릭스(CERVARIX)® (인간 파필로마바이러스 백신), CHOP® (C: 시톡산(CYTOXAN)® (시클로포스파미드); H: 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (히드록시독소루비신); O: 빈크리스틴(Vincristine) (온코빈(ONCOVIN)®); P: 프레드니손), 시파트(CYPAT)™ (시프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF (His-Ala 링커를 통해 인간 표피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매 및 전위 도메인) 또는 트랜스MID(TransMID)-107R™ (디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), 에닐우라실, 에비존(EVIZON)™ (스쿠알라민 락테이트), 디메리신(DIMERICINE)® (T4N5 리포좀 로션), 디스코데르몰리드, DX-8951f (엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906 (에피틸론 B), 가르다실(GARDASIL)® (4가 인간 파필로마바이러스 (유형 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), 가스트리뮨(GASTRIMMUNE)®, 제나센스(GENASENSE)®, GMK (강글리오시드 접합체 백신), GVAX® (전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 히드록시카르바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, 주노반(JUNOVAN)™ 또는 메팍트(MEPACT)™ (미파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트, 밀테포신 (헥사데실포스포콜린), 네오바스타트(NEOVASTAT)® (AE-941), 뉴트렉신(NEUTREXIN)® (트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), 니펜트(NIPENT)® (펜토스타틴), 온코나제(ONCONASE)® (리보뉴클레아제 효소), 온코파지(ONCOPHAGE)® (흑색종 백신 치료), 온코박스(ONCOVAX)® (IL-2 백신), 오라테신(ORATHECIN)™ (루비테칸), 오시뎀(OSIDEM)® (항체-기재 세포 약물), 오바렉스(OVAREX)® MAb (뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀, 판디멕스(PANDIMEX)™ (20(S)프로토파낙사디올 (aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올 (aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무맙, 판백(PANVAC)®-VF (연구중인 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카르바진, 레비마스타트, 리모밥(REMOVAB)® (카투막소맙), 레블리미드(REVLIMID)® (레날리도미드), RSR13 (에파프록시랄), 소마툴린(SOMATULINE)® LA (란레오티드), 소리아탄(SORIATANE)® (아시트레틴), 스타우로스포린 (스트렙토미세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트 (PT100), 타르그레틴(TARGRETIN)® (벡사로텐), 탁소프렉신(TAXOPREXIN)® (DHA-파클리탁셀), 텔시타(TELCYTA)® (칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, 테모다르(TEMODAR)® (테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, 테라토프(THERATOPE)® (STn-KLH), 티미탁 (2-아미노-3,4-디히드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디히드로클로라이드), 티엔페레이드(TNFERADE)™ (아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), 트라클리어(TRACLEER)® 또는 자베스카(ZAVESCA)® (보센탄), 트레티노인 (레틴(Retin)-A), 테트란드린, 트리세녹스(TRISENOX)® (삼산화비소), 비룰리진®, 우크라인 (그레이터 셀란딘 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비탁신 (항-알파v베타3 항체), 엑스시트린(XCYTRIN)® (모텍사핀 가돌리늄), 신레이(XINLAY)™ (아트라센탄), 자이오탁스(XYOTAX)™ (파클리탁셀 폴리글루멕스), 욘델리스(YONDELIS)® (트라베크테딘), ZD-6126, 지네카드(ZINECARD)® (덱스라족산), 조메타(ZOMETA)® (졸렌드론산), 조루비신 등과 조합될 수 있다.

조합 요법은 동시 또는 순차적 투약법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 사용하는 공동 투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 여기서 바람직하게는 활성 작용제 둘 다 (또는 모두)가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 존재한다.

따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 부형제 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료 유효량의 1종의 추가 치료제 또는 1종을 초과하는 추가 치료제를 포함하는, 환자에서 항-아폽토시스성 Bcl-x_L 단백질이 발현 또는 과다발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료 유효량의 1종의 추가 치료제 또는 1종을 초과하는 추가 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 항-아폽토시스성 Bclx_L 단백질이 발현 또는 과다발현되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물, 및 에토포시드 빈크리스틴 CHOP, 리툭시맙, 라파마이신, R-CHOP 또는 보르테조밉 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 난소암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장 (위, 결장직장 및 십이지장), 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담관), 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프양 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

상기 공동-투여되는 작용제 중 임의의 것에 대한 적합한 투여량은 현재 이용되고 있는 것이며, 새로 확인된 작용제와 다른 화학요법제 또는 치료의 조합 작용 (상승작용)으로 인해 감소될 수 있다.

조합 요법은 "상승작용"을 제공하고 "상승효과"를 입증할 수 있다 (즉, 활성 성분을 함께 사용할 경우 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용함으로써 비롯되는 효과의 합계보다 더 큼). 상승작용 효과는 활성 성분이 (1) 공동-제제화되어 투여되거나 조합된 단위 투여 제제 중에서 동시에 전달되는 경우, (2) 별개의 제제로서 교대로 전달되거나 동시에 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 투약법에 의해 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달하는 경우, 상승작용 효과는 화합물을 예를 들어 별도의 주사기로 다르게 주사하거나, 별도의 환제 또는 캡슐에 의해, 또는 별도의 주입으로 순차적으로 투여 또는 전달할 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각각의 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 혈소판의 과잉 또는 원치 않는 활성화에 의해 유발, 악화 또는 초래되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

혈소판의 과잉 또는 원치 않는 활성화에 의해 유발 또는 악화되는 질환에는 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, M7 급성 골수성 백혈병, 재협착, 심혈관 질환, 수술 전후 항혈소판 요법, 장치 관련 혈전 및 이들과 관련된 합병증 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본태성 혈소판증가증에서 혈소판의 관여는 문헌 [Seminars in Hematology (2005), 42(4), 230-238] 및 또한 [New Eng. J. Med., 2005, 353:1, 33-45]에 보고되어 있다. 진성 적혈구증가증에서 혈소판의 관여는 문헌 [Seminars in Thrombosis and Hemostatis (2006), 32(3), 267-275]에 보고되어 있다. 재협착에서 혈소판의 관여는 문헌 [Journal of Clinical Pathology (2006), 59(3), 232-239]에 보고되어 있다. 심혈관 질환에서 혈소판의 관여는 문헌 [International Journal of Clinical Practice (2003), 57(10), 898-905]에 보고되어 있다. 수술 전후 항혈소판 요법에서 혈소판의 관여는 문헌 [Journal of Thrombosis Thrombolysis]에 보고되어 있다. 상승된 혈소판 수준으로부터 초래되는 질환 또는 상태에는 출혈, 혈전증 또는 다른 혈전색전성 합병증, 혈액의 다른 질환 또는 장애, 예컨대 "점성 혈소판" 증후군의 개시 또는 악화가 포함된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 환자에서 혈소판의 수를 감소시키고, 혈소판의 과잉 또는 원치 않는 활성화를 특징으로 하는 혈전유발 상태 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 본태성 혈소판증가증을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 특정 측면 내에서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에서 혈소판의 수를 감소시키고 본태성 혈소판증가증을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 Bcl-x_L 패밀리 단백질 구성원의 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진성 적혈구증가증을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태의 특정 측면 내에서, 한 실시양태에서, 본 발명은 환자에서 혈소판의 수를 감소시키고 진성 적혈구증가증을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 측면에서, 본 발명의 상기 기재된 방법 각각에 사용된 화합물 또는 제약 조성물은 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 표 1로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.

특정 측면에서, 본원은 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물의 용도를 제공한다. 예시적인 질환 또는 상태에는, 예를 들어 상기 논의된 혈소판의 과잉 또는 원치 않는 활성화에 의해 유발, 악화 또는 초래되는 임의의 질환 또는 상태, 상기 논의된 임의의 암, 또는 상기 논의된 임의의 자가면역 질환이 포함된다. 제공된 용도의 특정 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 단독으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물), 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염, 전구약물은 상기 논의된 바와 같은 조합 요법의 일부로서 사용된다.

하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 제공된 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

V. 실시예

달리 나타내지 않는 한, 하기 기재된 실시예에서 모든 온도는 섭씨 온도로 표기된다. 시약은 시판 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 명시된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리제품은 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼을 갖는 바이오타지(Biotage) 시스템 (제조업체: 다이악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서, 또는 실리카 셉팍(SEPPAK)® 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서, 또는 실리카 겔 칼럼을 갖는 이스코(ISCO) 크로마토그래피 시스템 (제조업체: 텔레다인 이스코(Teledyne ISCO)) 상에서, 또는 일반적으로 W.C. 스틸(Still)에 의해 기재된 기술 (문헌 [Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43(14), 2923-2925] 참조)에 따라 유리 칼럼을 사용하여 수동적으로 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz에서 작동하는 배리안(Varian) 또는 유사한 기기 상에 보고되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 중수소화 CDCl₃, d₆-DMSO, CH₃OD 또는 d₆-아세톤 용액 중에서 수득하였다 (ppm으로 기록됨). 피크 다중도를 보고할 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 주어질 경우, 커플링 상수를 헤르츠 (Hz)로 보고하였다. 가능한 경우에는, 반응 혼합물 중의 생성물 형성을 LC/MS로 모니터링할 수 있었고, 이는 슈펠코 아센티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 칼럼을 이용하여 6140 사중극자 질량 분석계와 연결된 애질런트 1200 시리즈 LC 상에서 (1.4분 이내에 5％ → 95％ 아세토니트릴/물 (각 이동상 내에 0.1％ 트리플루오로아세트산이 함유됨)의 선형 구배 이용, 95％에서 0.3분 동안 유지), 또는 페노메넥스(Phenomenex) DNYC 모놀리식 C18 칼럼을 이용하여 PE 사이엑스(PE Sciex) API 150 EX 상에서 (5분 이내에 5％ → 95％ 아세토니트릴/물 (각 이동상 내에 0.1％ 트리플루오로아세트산이 함유됨)의 선형 구배 이용, 95％에서 1분 동안 유지), 또는 유사한 시스템 상에서 수행하였다.

기재된 시약, 반응 조건 또는 장비에 사용된 모든 약어는 문헌 [the Journal of Organic Chemistry] (미국 화학 협회 저널)에 의해 매년 발행되는 "표준 약어 및 두문자어의 목록"에 명시된 정의와 일치한다. 본원에 사용된 하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: rt = 실온, DMAP = 2,6-디메틸아미노피리딘; DCM = 디클로로메탄, THF = 테트라히드로푸란, TEA = 트리에틸아민, EtOAc = 에틸 아세테이트, TFA= 트리플루오로아세트산, LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법, APCI = 대기압 화학 이온화, DCI = 탈착 화학 이온화, MS = 질량 분광측정법, MeOH = 메탄올, DMA = N,N-디메틸아세트아미드, EtOH = 에탄올, Hex = 헥산(들), ESI = 전기분무 이온화, PMB = 파라메톡시벤질, PE = 석유 에테르, DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DCE = 디클로로에탄, 및 Et₃N = 트리에틸아민.

실시예 1

2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (1)의 합성:

단계 1: 3-(4-브로모페닐)프로판산 (1A)의 제조.

2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (120 g, 0.84 mol) 및 4-브로모벤즈알데히드 (153.4 g, 0.84 mol)를 300 mL의 TEA 및 아세트산에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 시점에, 반응 혼합물을 물 (4 L)로 희석하고, 6M HCl (1 L)을 사용하여 pH=2까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 묽은 HCl로 세척한 후, 5％ NaHCO₃ 용액에 용해시켰다. 수성 염 용액을 에테르 (4x500 mL)로 세척하고, 여과하고, 묽은 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 이어서, 여과하고, 진공하에 건조시켜, 목적 생성물 3-(4-브로모페닐)프로판산 (1A) 100 g (67％)을 수득하였다:

단계 2: 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1B)의 제조.

3-(4-브로모페닐)프로피온산 (1A) (34.5 g, 0.15 mmol)을 SOCl₂ 40 mL에 용해시키고, 혼합물을 90분 동안 환류시켰다. 상기 시점에, 용매를 감압하에 제거하여, 3-(4-브로모페닐)프로피오닐 클로라이드를 정량적으로 수득하였고, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.

3-(4-브로모페닐)프로피오닐 클로라이드 (36.9 g, 0.15 mol)를 DCM 300 mL에 용해시키고, AlCl₃ (23.76 g, 0.18 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 완료 시점에, 혼합물을 40℃로 가열하고, 90분 동안 환류시킨 후, 얼음에 부었다. 묽은 HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 2M HCl 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA (20:1)로 용리)로 정제하여, 연한 갈색 고체를 수득하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 목적 생성물 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1B) 23 g (75％)을 수득하였다:

단계 3: (Z)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (1C)의 제조.

무수 에탄올 200 mL 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (12.15 g, 142.95 mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 아세트산칼륨 (14 g, 142.95 mmol, 1.5 당량)에 이어서 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1B) (20 g, 95.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다 (TLC 6:1 헥산/EtOAc에서 목적 화합물 (1C)이 TLC에 의해 출발 케톤과 일치하는 것으로 나타남). 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜, 목적 생성물 (Z)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (1C) 11.5 g (89％)을 수득하였다:

단계 4: (Z)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 O-트리이소프로필실릴 옥심 (1D)의 제조.

건조 DCM 100 mL 중 이미다졸 (11 g, 162 mmol)의 용액을 건조 DCM 40 mL 중 (Z)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (1C) (18.2 g, 81 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (23.3 g, 121.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하여 침전물을 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, (Z)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 O-트리이소프로필실릴 옥심 (1D)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 즉시 사용하였다.

단계 5: 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E)의 제조.

BF₃·Et₂O (49.2 g, 56.7 mL, 346.2 mmol)를 건조 Et₂O 400 mL 중 (Z)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 O-트리이소프로필실릴 옥심 (1D) (66 g, 173.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, Me₂S·BH₃ (31.5 g, 39.48 mL 415.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다 (TLC 100％ 석유 에테르에 따라 출발 물질이 완전히 사라질 때까지). 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음/물에 조심스럽게 적하하였다 (이어서, 물/진한 HCl의 1:1 용액 60 mL). 상기 반응 혼합물을 80분 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 3.5시간 동안 교반하고, Et₂O로 세척하였다. 5M NaOH를 사용하여 남아있는 수성 상의 pH를 pH > 10으로 조정하고, Et₂O로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, K₂CO₃ 상에서 건조시켰다. 조 물질울 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc (100:1)의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E) 11.2 g (31％)을 수득하였다:

단계 6: 1-(7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1F)의 제조.

DCM (30 mL) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E) (1.0 g, 4.7 mmol)에 TEA (1.6 mL, 12 mmol), 아세트산 무수물 (1.1 mL, 12 mmol), 및 피리딘 (1.0 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하면서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 TEA (1-6 mL, 12 mmol), 아세트산 무수물 (1.1 mL, 12.0 mmol) 및 피리딘 (1.0 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 100％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 1-(7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1F) 1.09 g (91％)을 수득하였다:

단계 7: 1-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1G)의 제조.

1-(7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1F) (6.0 g, 24 mmol), 칼륨 아세테이트 (4.63 g, 47 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.66 g, 4. 7 mmol) 및 비스피나콜 에스테르 보로네이트 (7. 79 g, 31 mmol)에 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 5분 동안 버블링시켰다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 80％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 1-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1G) 7.1 g (100％)을 수득하였다:

단계 8: 에틸 2-아미노-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1H)의 제조.

에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (4.72 g, 27.4 mmol)를 N-클로로숙신이미드 (4.0 g, 30 mmol)와 합하고, 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 온화한 환류 (>81.5℃)하에 5시간 동안 가열하였다. 후속으로, 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 탈색 탄소를 혼합물에 첨가하고, 이를 추가의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 슬러리를 실리카 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 에틸 2-아미노-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1H) 5.57 g (98％)을 수득하였다. 상기 화합물에 대한 분석 데이터는 종래 보고되어 있는 것에 상응하였다 (문헌 [South, M.S. J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1003.] 참조).

단계 9: 에틸 2-브로모-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1I)의 제조.

에틸 2-아미노-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1H) (14.08 g, 68.1 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (351 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (12.0 mL, 102 mmol) 및 브롬화구리(II) (22.8 g, 102 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 후속으로, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (120 mL), 물 (75 mL) 및 진한 HCl (6 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2 x 150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 고체 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 30％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-브로모-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1I) 8.83 g (47.9％)을 수득하였다. 상기 화합물에 대한 분석 기록은 종래 보고된 것에 부합하였다 (문헌 [Hodgetts, K. J.; Kershaw, M. T. Org. Lett. 2002,4, 1363] 참조).

단계 10: 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1J)의 제조.

1-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1G) (1.24 g, 4.12 mmol), 에틸 2-브로모-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1I) (1.12 g, 4.12 mmol), 염화리튬 (0.52 g, 12.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.476 g, 0.412 mmol) 및 탄산세슘 (4.03 g, 12.4 mmol)에 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 80％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1J) 0.505 g (34％)을 수득하였다:

단계 11: 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (1K)의 제조.

에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1J) (0.450 g, 1.23 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (0.281 g, 1.85 mmol), 염화리튬 (0.157 g, 3.70 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.142 g, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (1.2 g, 3.70 mmol)에 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 80％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (1K) 0.483 g (90％)을 수득하였다:

단계 12: 5-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (1L)의 제조.

에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (1K) (0.483 g, 1.11 mmol) 및 KOH (1.24 g, 22.1 mmol)에 MeOH (10 mL) 및 물 (45 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물에 첨가하였다 (0.5 g, 8.9 mmol). 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 1N HCl을 사용하여 수성 추출물을 pH 약 6으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 5-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (1L) 0.350 g (86％)을 수득하였다:

단계 13: N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M)의 제조.

아세토니트릴 (30 mL) 중 CDI (1.6 g, 10 mmol)에 2-아미노벤조티아졸 (1.0 g, 6.6 mmol)을 서서히 첨가하과, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜, 목적 생성물 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M) 1.44 g (88％)을 수득하였다:

단계 14: 표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (1)의 제조.

표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (1)을 하기 절차로 제조하였다: 5-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (1L) (0.070 g, 0.19 mmol) 및 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M) (0.051 g, 0.21 mmol)에 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 목적 생성물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (1) 0.028 g (27％)을 수득하였다:

실시예 2

N-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (2)의 합성.

표제 화합물 N-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (2)를 하기 절차로 제조하였다: N-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (2)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 13에서 2-아미노벤조티아졸 대신에 2-아미노티아졸을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 3

N-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (3)의 합성.

표제 화합물 N-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (3)를 하기 절차로 제조하였다: N-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (3)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 13에서 2-아미노벤조티아졸 대신에 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 4

N-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (4)의 합성.

표제 화합물 N-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (4)를 하기 절차로 제조하였다: N-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (4)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 13에서 2-아미노벤조티아졸 대신에 2-아미노-4-메틸티아졸을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 5

N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (5)의 합성.

표제 화합물 N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (5)를 하기 절차로 제조하였다: N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (5)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 13에서 2-아미노벤조티아졸 대신에 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 6

2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (6)의 합성.

표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (6)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (6)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 10에서 에틸 2-브로모-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1I) 대신에 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 7

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산 (7)의 합성:

단계 1: 6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (7A)의 제조.

2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (10.0 g, 43.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (180 mL)에 용해시켰다. 리튬 테트라히드로알루미네이트 (2.5 g, 66 mmol)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 이어서, TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 (약 12시간) 혼합물을 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 로쉘(Rochelle) 염 (타르타르산나트륨칼륨) 및 디에틸 에테르의 포화 혼합물에 붓고, 상기 분배될 때까지 격렬하게 교반하였다. EtOAc (70 mL)로 추출하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (7A) 8.3 g (88％)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

단계 2: 1-(6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)에타논 (7B)의 제조.

6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (7A) (2.5 g, 11.7 mmol)을 DCM (100 mL)에 녹이고, TEA (4.07 mL, 29.2 mmol)에 이어서 Ac₂O (2.75 mL, 29.2 mmol)로 처리하였다. 4-DMAP (0.285 g, 2.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 50％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 화합물 1-(6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)일) 에타논 (7B) 2.62 g (87％)을 수득하였다.

단계 3: 1-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)에타논 (7C)의 제조.

1-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)에타논 (7C)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 7에서 1-(7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1F) 대신에 1-(6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)에타논 (7B)을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: 에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (7D)의 제조.

에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (7D)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 10에서 1-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1G) 대신에 1-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)에타논 (7C)을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 5: 에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실레이트 (7E)의 제조.

에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실레이트 (7E)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 11에서 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1J) 대신에 에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (7D)를 사용하고, 4-메톡시페닐보론산 대신에 페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산 (7F)의 제조.

2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산 (7F)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 12에서 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (1K) 대신에 에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실레이트 (7E)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 7: 표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산 (7)의 제조.

표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산 (7)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산 (7)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 14에서 5-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (1L) 대신에 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산 (7F)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 8

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (8)의 합성:

표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (8)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (8)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 7의 단계 5에서 페닐보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 9

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (9)의 합성:

표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (9)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (9)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 7의 단계 5에서 페닐보론산 대신에 3-메톡시페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 10

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산 (10)의 합성:

표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산 (10)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산 (10)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 7의 단계 5에서 페닐보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 11

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산 (11)의 합성:

표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산 (11)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산 (11)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 7의 단계 5에서 페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 12

2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-4-카르복실산 (12)의 합성:

표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-4-카르복실산 (12)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-4-카르복실산 (12)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 11에서 4-메톡시페닐보론산 대신에 4-이소프로폭시페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 13

2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(비페닐-4-일)티아졸-4-카르복실산 (13)의 합성:

표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(비페닐-4-일)티아졸-4-카르복실산 (13)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(비페닐-4-일)티아졸-4-카르복실산 (13)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 11에서 4-메톡시페닐보론산 대신에 4-비페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 14

(E)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-스티릴티아졸-4-카르복실산 (14)의 합성:

표제 화합물 (E)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-스티릴티아졸-4-카르복실산 (14)을 하기 절차로 제조하였다: (E)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-스티릴티아졸-4-카르복실산 (14)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 11에서 4-메톡시페닐보론산 대신에 E-페네틸보론산을 사용한 것 제외) 제조하였디.

실시예 15

5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (15)의 합성:

표제 화합물 5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (15)을 하기 절차로 제조하였다: 5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(티아졸-2-일카르바모일)1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (15)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 14에서의 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M) 대신에 N-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (2)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 16

5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(5-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (16)의 합성:

표제 화합물 5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(5-메틸티아졸-2-일카르바모일)1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (16)을 하기 절차로 제조하였다: 5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(5-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (16)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 14에서의 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M) 대신에 N-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (3)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 17

5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(4-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (17)의 합성:

표제 화합물 5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(4-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (17)을 하기 절차로 제조하였다: 5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(4-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (17)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 14에서의 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M) 대신에 N-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (4)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 18

2-(1-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (18)의 합성:

표제 화합물 2-(1-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (18)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(1-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산 (18)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 14에서의 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M) 대신에 N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (5)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 19

4-니트로페닐 벤조 [d]티아졸-2-일카르바메이트 (19)의 합성:

표제 화합물 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19)을 하기 절차로 제조하였다: 2-아미노벤조티아졸 (5.0 g, 30 mmol)에 DCM (36 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (60 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (6.64 g, 33 mmol)를 첨가한 후, DCM (36 mL) 중 피리딘 (2.66 mL, 33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜, 목적 생성물 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19) 9.22 g (90％)을 수득하였다:

실시예 20

2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실산 (20)의 합성:

단계 1: 에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20A)의 제조.

에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (7D) (0.15 g, 0.41 mmol) 및 메틸-(2-페녹시-에틸)-아민 (1.24 g, 8.1 mmol)에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 80％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20A) 0.102 g (52％)을 수득하였다:

단계 2: 에틸 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20B)의 제조.

에틸 2-(4-아세틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20A) (0.102 g, 0.212 mmol)에 에탄올 (4 mL) 및 6N HCl (6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 에틸 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20B) 0.079 g (85％)을 수득하였다:

단계 3: 에틸 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20C)의 제조.

에틸 2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20B) (0.150 g, 0.34 mmol) 및 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19) (0.349 g, 0.11 mmol)에 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물에 EtOAc 및 물을 첨가하고, 여과하였다. 여과물의 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 에틸 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20C) 0.21 g (정량적)을 수득하였다:

단계 4: 표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실산 (20)의 제조.

표제 화합물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실산 (20)을 하기 절차로 제조하였다: 에틸 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (20C) (0.210 g, 0.34 mmol) 및 KOH (0.1 g, 1.8 mmol)에 MeOH (2 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물에 첨가하였다 (0.1 g, 1.8 mmol). 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 목적 생성물 2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실산 (20) 0.015 g (8％)을 수득하였다:

실시예 21

2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페녹시티아졸-4-카르복실산 (21)의 합성:

단계 1: 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페녹시티아졸-4-카르복실레이트 (21A)의 제조.

에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실레이트 (1J) (0.250 g, 0.69 mmol), 페놀 (0.129 g, 1.4 mmol) 및 KOH (0.284 g, 2.1 mmol)에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 80％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 에틸 2-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페녹시티아졸-4-카르복실레이트 (21A) 0.208 g (72％)을 수득하였다:

단계 2: 표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페녹시티아졸-4-카르복실산 (21)의 제조.

표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페녹시티아졸-4-카르복실산 (21)을 하기 절차로 제조하였다: 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페녹시티아졸-4-카르복실산 (21)을 실시예 1의 단계 12 및 단계 14에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 22

4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페놀 (22)의 합성:

단계 1: 5-아미노-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (22A)의 제조.

에탄올 (30 mL) 중 (Z)-에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (2.099 g, 12.41 mmol), 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 (2.76 g, 12.41 mmol) 및 Na₂CO₃ (0.789 g, 7.44 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 감압하에 약간 농축시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜, 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 THF (5 mL) 및 MeOH (25 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 10％ NaOH (154 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 소량의 물을 첨가하고, HCl을 사용하여 생성된 용액을 pH 6으로 중화시켰다. 백색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 목적 화합물 5-아미노-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (22A)을 수득하였다:

단계 2: 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (22B)의 제조.

DMSO (30 mL) 중 1,3,5-트리아진 (0.575 g, 7.09 mmol) 및 5-아미노-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (22A) (2 g, 7.09 mmol)의 용액에 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (1.08 mL, 8.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1％ NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 EtOAc로 연화처리하고, 침전물을 수집하여, 목적 생성물 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (22B)을 수득하였다:

단계 3: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (22C)의 제조.

DMSO (15 ml) 중 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (22B) (500 mg, 1.817 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (508 mg, 1.999 mmol), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (74.2 mg, 0.091 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (535 mg, 5.45 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징한 후, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 20％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 화합물 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (22C)을 수득하였다.

단계 4: 표제 화합물 4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페놀 (22)의 제조.

표제 화합물 4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페놀 (22)을 하기 절차로 제조하였다: THF (5 mL) 중 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (22C) (100mg, 0.31 mmol)의 용액에 NaOH (0.248 mL, 0.621 mmol) 및 과산화수소 (0.048 mL, 0.466 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (8 mL)에 용해시켰다. 묽은 HCl을 사용하여 수용액을 산성화시켰다. 백색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페놀 (22)을 수득하였다:

실시예 23

5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (23)의 합성:

단계 1: 에틸 3-브로모-6-클로로-2-옥소헥사노에이트 (23A)의 제조.

사염화탄소 (30 mL) 중 에틸 6-클로로-2-옥소헥사노에이트 (2.9 g, 15 mmol)를 브롬 (0.85 mL, 16.5 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na₂S₂O₃ 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 10％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 3-브로모-6-클로로-2-옥소헥사노에이트 (23A) (95％)를 연황색 오일로서 수득하였다:

단계 2: 에틸 2-아미노-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23B)의 제조.

아세톤 (6 mL) 중 에틸 3-브로모-6-클로로-2-옥소헥사노에이트 (23A) (0.845 g, 3.11 mmol)의 용액에 티오우레아 (0.284 g, 3.73 mmol)를 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 1:9 비율의 EtOAc 및 헥산을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 첨가하여 물질을 용해시키고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 에틸 2-아미노-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23B) 0.718 g (93％)을 수득하였다:

단계 3: 에틸 2-브로모-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23C)의 제조.

아세토니트릴 (15 mL) 중 에틸 2-아미노-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23B) (3.3 g, 13 mmol)를 약간 가열하여 출발 물질을 용해시켰다. Tert-부틸 니트라이트 (2.05 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 브롬화구리(II) (5.04 g, 22.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 1N HCl을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 60％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-브로모-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23C) 1.45 g (35％)을 수득하였다:

단계 4: tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (23D)의 제조.

7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E) (1.0 g, 4.7 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.1 g, 14 mmol)를 합하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 25％ EtOAc의 구배로 용리) 로 정제하여, 목적 화합물 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (23D) 1.46 g (99％)을 수득하였다.

단계 5: tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (23E)의 제조.

Tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (23E)을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 7에서 1-(7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에타논 (1F) 대신에 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (23D)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23F)의 제조.

에틸 2-브로모-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23C) (0.790 g, 2.5 mmol)를 디옥산에 용해시키고, tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (23E) (0.910 g, 2.5 mmol)에 이어서 염화리튬 (0.320 g, 7.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.290 g, 0.25 mmol), 탄산세슘 (2.5 g, 7.6 mmol) 및 물을 첨가하였다. 이를 밀봉 튜브로 옮기고, 반응물을 배기시키고, 질소로 플러싱하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 용리시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카 상에 건조 로딩하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 50％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23F) 0.943 g (80％)을 수득하였다:

단계 7: 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-요오도프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23G)의 제조.

에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-클로로프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23F) (0.943 g, 2.02 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 NaI (0.309 g, 2.06 mmol)를 첨가하고 80℃로 가열하였다. 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-요오도프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23G) 0.370 g (97％)을 수득하였다:

단계 8: 에틸 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (23H)의 제조.

NaH (10 mg, 0.43 mmol) 및 4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페놀 (22) (100 mg, 0.47 mmol)에 DMF (1 mL)를 첨가하고, 질소하에 10분 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-요오도프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23G) (240 mg, 0.43 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃, 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.

물질을 1:1 DCM:TFA에 용해시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에 건조 로딩하고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 70％ EtOAc의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (23H) 93 mg (40％)을 수득하였다:

단계 9: 에틸 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (23I)의 제조.

에틸 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (23I)를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 1의 단계 14에서 5-(4-메톡시페닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (1L) 대신에 에틸 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (23H)를 사용한 것 제외) 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 및 MeOH로 세척하여, 목적 생성물 에틸 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (23I)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

단계 10: 표제 화합물 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (23)의 제조.

표제 화합물 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (23)을 하기 절차로 제조하였다: 에틸 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (23I) (120 mg, 0.17 mmol)에 MeOH 및 THF를 첨가하였다. LiOH (20mg, 0.85 mmol)를 물에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 냉장고에 밤새 두었다. 침전물을 원심분리 튜브로 옮기고, 17,000 RPM에서 원심분리하였다. 침전물을 물로 세척하였다. 이어서, 침전물을 아세토니트릴 및 물에 첨가하고, 동결건조시켜, 목적 생성물 5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산 (23) 69 mg (59％)을 수득하였다:

실시예 24

2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-페녹시프로필)티아졸-4-카르복실산 (24)의 합성:

단계 1: 에틸 5-(3-페녹시프로필)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (24A)의 제조.

K₂CO₃ (32mg, 0.23 mmol), 페놀 (28 mg, 0.30 mmol) 및 18-크라운-6 (180 mg, 0.70 mmol)에 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 5분 후, DMF (1 mL) 중 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-요오도프로필)티아졸-4-카르복실레이트 (23G) (129 mg, 0.23 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링한 결과 출발 물질이 남아 있었다. 반응 혼합물에 K₂CO₃ (32mg, 0.23 mmol) 및 페놀 (28 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃, 물, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 출발 물질과 생성물의 혼합물로서 50 mg을 수득하였다. DMF (1 mL)에 NaH (4 mg) 및 페놀 (13 mg)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 출발 물질과 생성물의 혼합물로서의 단리된 물질 (50 mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃, 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물 22 mg을 수득하였다.

물질을 1:1 DCM:TFA에 용해시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 에틸 5-(3-페녹시프로필)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (24A)를 수득하였다:

단계 2: 표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-페녹시프로필)티아졸-4-카르복실산 (24)의 제조.

표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-페녹시프로필)티아졸-4-카르복실산 (24)을 하기 절차로 제조하였다: 에틸 5-(3-페녹시프로필)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실레이트 (24A) (18 mg, 0.042 mmol) 및 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (1M) (10 mg, 0.042 mmol)에 DMF (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃, 물, 염수순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 에틸 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-페녹시프로필)티아졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.

1:1 MeOH 및 THF (2 mL) 중 에틸 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-페녹시프로필)티아졸-4-카르복실레이트에 물 (2 mL)에 용해된 LiOH (5 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질에 물 및 MeOH를 첨가하고, 밤새 정치시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 고체에 물 및 아세토니트릴을 첨가하고, 동결건조시켜, 목적 생성물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-페녹시프로필)티아졸-4-카르복실산 (24) 12 mg을 수득하였다.

실시예 25

6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜린산 (25)의 합성:

단계 1: tert-부틸 6-브로모피콜리네이트 (25A)의 제조.

p-톨루엔술포닐 클로라이드 (9.0 g, 47.2 mmol)를 0℃에서 tert-부탄올 (36 mL) 및 피리딘 (10.8 mL, 134 mmol) 중 2-브로모-피콜린산 (4.02 g, 19.9 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 수용액을 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적 생성물 tert-부틸 6-브로모피콜리네이트 (25A) 4.04 g (79％)을 수득하였다:

단계 2: 2-((4-브로모-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에탄올 (25B)의 제조.

DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니트로벤젠 (5.0 g, 22.7 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올 (4.26 g, 56.8 mmol) 및 K₂CO₃ (9.4 g, 68.1 mmol)을 60℃로 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 2-((4-브로모-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에탄올 (25B) 6.98 g (100％)을 수득하였다:

단계 3: 2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄올 (25C)의 제조.

물 (8 mL) 중 철 (1.5 g, 26.2 mmol) 및 염화암모늄 (0.39 g, 1.0 당량)을 환류하에 0.5시간 동안 가열하였다. 2-((4-브로모-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에탄올 (25B) (2.0 g, 7.27 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 60:40→40:60의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄올 (25C) 1.36 g (76％)을 수득하였다:

단계 4: 4-브로모-N1-(2-클로로에틸)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (25D)의 제조.

티오닐클로라이드 (0.78 g, 6.74 mmol)를 0℃에서 DCM (50 mL) 및 DMF (10 방울) 중 2-((2-아미노-4-브로모페닐)(메틸)아미노)에탄올 (25C) (1.376 g, 5.62 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 35℃로 2.5시간 가열하고, 농축시키고, 1N NaOH로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 100:0→85:15의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 4-브로모-N1-(2-클로로에틸)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (25D) 0.611 g (41％)을 수득하였다:

단계 5: 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (25E)의 제조.

DMF (7 mL) 중 4-브로모-N1-(2-클로로에틸)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (25D) (0.611 g, 2.3 mmol) 및 K₂CO₃ (0.634 g, 4.6 mmol)의 용액을 80℃로 1시간 동안, 이어서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (25E) 0.528 g (100％)을 수득하였다:

단계 6: 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (25F)의 제조.

무수 디옥산 (3.5 mL) 중 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (25E) (200 mg, 0.88 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (304 mg, 1.20 mmol), 칼륨 아세테이트 (204 mg, 2.08 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (20 mg, 0.022 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐 (42 mg, 0.09 mmol)의 용액을 100℃에서 45분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 100:0→85:15의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (25F) 247 mg (100％)을 수득하였다:

단계 7: tert-부틸 6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜리네이트 (25G)의 제조.

1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 Tert-부틸 6-브로모피콜리네이트 (25A) (157 mg, 0.61 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (25F) (167 mg, 0.61 mmol), K₂CO₃ (207 mg, 1.52 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (19.5 mg, 0.061 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (17.9 mg, 0.024 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 100℃로 50분 동안 마이크로파 (150W) 가열하고, 20℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 100:0→70:30의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜리네이트 (25G) 76 mg (38％)을 수득하였다:

단계 8: tert-부틸 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜리네이트 (25H)의 제조.

무수 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 tert-부틸 6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜리네이트 (25G) (36 mg, 0.11 mmol) 및 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19) (42 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 100:0→70:30의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜리네이트 (25H) 47 mg (85％)을 수득하였다:

단계 9: 표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜린산 (25)의 제조.

표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜린산 (25)을 하기 절차로 제조하였다: 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 0℃에서 DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜리네이트 (25H) (79 mg, 0.16 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디에틸에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜, 목적 생성물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜린산 (25) 62 mg (70％)을 수득하였다:

실시예 26

6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (26)의 합성:

단계 1: 메틸 3-히드록시피콜리네이트 (26A)의 제조.

진한 황산 (19 mL)을 실온에서 메탄올 (700 mL) 중 3-히드록시 피콜린산 (23.0 g, 165 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 비카르보네이트를 사용하여 혼합물을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 메틸 3-히드록시피콜리네이트 (26A) 21.7 g (85％)을 수득하였다:

단계 2: 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B)의 제조.

브롬 (5.02 g, 31.4 mmol)을 실온에서 물 (75 mL) 중 메틸 3-히드록시피콜리네이트 (26A) (3.67 g, 26.4 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적 생성물 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) 4.18 g (75％)을 수득하였다:

단계 3: 메틸 6-브로모-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26C)의 제조.

수소화나트륨 (광유 중 60％, 172 mg, 4.53 mmol)을 실온에서 DMA (20 mL) 중 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) (1.0 g, 4.31 mmol) 및 3-페녹시프로필 브로마이드 (927 mg, 4.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1.75시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 10％ 시트르산으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 100:0→75:25의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 메틸 6-브로모-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26C) 1.35 g (86％)을 수득하였다:

단계 4: 메틸 6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26D)의 제조.

1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 메틸 6-브로모-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26C) (141 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (2.5 mL) 및 물 (1.3 mL) 중 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (25F) (105 mg, 0.38 mmol), K₂CO₃ (207 mg, 1.52 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (12.1 mg, 0.038 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (11.3 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 100℃로 5분 동안 마이크로파 (150W) 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 100:0→70:30의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 메틸 6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26D) 27 mg (16％)을 수득하였다:

단계 5: 메틸 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26E)의 제조.

메틸 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26E) (24 mg, 64％)를 실시예 25에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 25의 단계 8에서 tert-부틸 6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜리네이트 (25G) 대신에 메틸 6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26D)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (26)의 제조.

표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (26)을 하기 절차로 제조하였다: LiOH (12 mg, 10 당량)를 실온에서 MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 메틸 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26E) (25 mg, 0.041 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 14시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적 생성물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (26) 15 mg (61％)을 수득하였다:

실시예 27

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜린산 (27)의 합성:

단계 1: 메틸 6-브로모-3-(2-페녹시에톡시)피콜리네이트 (27A)의 제조.

메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) (308 mg, 1.33 mmol) 및 2-페녹시에탄올 (183 mg, 1.33 mmol)의 혼합물을 건조 DCM (10 mL) 중에서 교반하였다. PPh₃-폴리스티렌 결합물 (665 mg, 2.0 mmol)을 첨가한 후, DIAD (0.387 mL, 2.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 9:1→7:3의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 화합물 메틸 6-브로모-3-(2-페녹시에톡시)피콜리네이트 (27A) 334 mg (72％)을 수득하였다:

단계 2: 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (27B)의 제조.

무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E) (375 mg, 1.77 mmol)을 95℃에서 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (628 mg, 2.48 mmol), 칼륨 아세테이트 (416 mg, 4.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (40 mg, 0.044 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐 (84 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/PE로부터 침전시켜, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (27B)을 수득하였다:

단계 3: 메틸 3-(2-페녹시에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (27C)의 제조.

메틸 6-브로모-3-(2-페녹시에톡시)피콜리네이트 (27A) (327 mg, 0.93 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (27B) (181 mg, 0.7 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (30 mg, 0.09 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (26 mg, 0.04 mmol) 및 K₂CO₃ (322 mg, 2.33 mmol)을 90℃에서 45분 동안 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 ml)로 희석하고, H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 9:1→7:3의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 메틸 3-(2-페녹시에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (27C) 205 mg (72％)을 수득하였다:

단계 4: 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜리네이트 (27D)의 제조.

메틸 3-(2-페녹시에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (27C) (81 mg, 0.2 mmol) 및 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19) (127 mg, 0.4 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE (100％) → PE/EtOAc (4:6)의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜리네이트 (27D) 114 mg (97％)을 수득하였다.

단계 5: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜린산 (27)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜린산 (27)을 하기 절차로 제조하였다:

메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜리네이트 (27D) (114 mg, 0.20 mmol) 및 LiOH (18 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 MeOH (3 mL) 및 물 (1 mL) 중에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2 mL)로 희석하고, 수성 층을 분리하고, 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜, 목적 생성물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜린산 (27) 83 mg (75％)을 수득하였다:

실시예 28

2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실산 (28)의 합성:

단계 1: tert-부틸 6-브로모인돌린-1-카르복실레이트 (28A)의 제조.

6-브로모-인돌린 히드로클로라이드 (118 mg, 0.5 mmol), (Boc)₂O (137 mg, 0.63 mmol) 및 K₂CO₃ (76 mg, 0.55 mmol)을 MeOH (5 mL) 중에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 tert-부틸 6-브로모인돌린-1-카르복실레이트 (28A) 156 mg (96％)을 수득하였다:

단계 2: tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트 (28B)의 제조.

톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 6-브로모인돌린-1-카르복실레이트 (28A) (156 mg, 0.52 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (173 mg, 0.68 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (9 mg, 0.012 mmol, 2.2 mol ％) 및 칼륨 아세테이트 (154 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (9:1)의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트 (28B) 69 mg (38％)을 수득하였다:

단계 3: 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28C)의 제조.

1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트 (28B) (69 mg, 0.2 mmol), 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (43 mg, 0.2 mmol), K₂CO₃ (69 mg, 0.5 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (6.0 mg, 0.02 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (6.0 mg, 0.003 mmol)의 혼합물을 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 추출하고, H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (9:1)의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28C) 46 mg (61％)을 수득하였다:

단계 4: 에틸 2-(인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28D)의 제조.

에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28C) (46 mg, 0.12 mmol)에 DCM (5 ml) 및 TFA (1 ml)를 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 에틸 2-(인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28D) 56 mg을 수득하였다:

단계 5: 에틸 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28E)의 제조.

에틸 2-(인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28D) (56 mg, 0.14 mmol), K₂CO₃ (22 mg, 0.16 mmol) 및 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19) (48 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (3 mL) 중에서 5.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (1:1)의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 에틸 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28E) 22 mg (34％)을 수득하였다:

단계 6: 표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실산 (28)의 제조.

표제 화합물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실산 (28)을 하기 절차로 제조하였다: 에틸 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실레이트 (28E) (22 mg, 0.05 mmol) 및 LiOH (12 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (1 mL) 중에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 유기 층을 단리하고, H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC로 정제하여, 목적 생성물 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실산 (28) 3.0 mg (14％)을 수득하였다.

실시예 29

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜린산 (29)의 합성:

단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A)의 제조.

벤질 브로마이드 (3.87 g, 22.6 mmol)를 무수 DMF (40 mL) 중 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (5.00 g, 21.6 mmol) 및 K₂CO₃ (5.96 g, 43.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물에 부었다. 2.5시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 목적 생성물 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A)를 수득하였다.

단계 2: 메틸 3-(벤질옥시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29B)의 제조.

7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (27B) (1.16 g, 4.48 mmol), 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) (1.44 g, 4.48 mmol), K₂CO₃ (1.546 g, 11.2 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.144 g, 0.45 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (126 mg, 0.18 mmol)에 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/PE로부터 침전시켜, 생성물 메틸 3-(벤질옥시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29B)를 수득하였다. 추가의 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 73:27→63:37의 구배로 용리)로 여과물로부터 단리하여, 목적 생성물 (29B)을 수득하였다:

단계 3: tert-부틸 7-(5-(벤질옥시)-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29C)의 제조.

메틸 3-(벤질옥시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29B) (3.41 g, 9.10 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.96 g, 27.3 mmol)의 혼합물을 100℃로 17시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 83:17→65:35의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 7-(5-(벤질옥시)-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29C)를 수득하였다:

단계 4: tert-부틸 7-(5-히드록시-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29D)의 제조.

EtOAc (80 mL) 및 EtOH (80 mL) 및 빙초산 (약 30 방울) 중 tert-부틸 7-(5-(벤질옥시)-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29C) (2.72 g, 5.74 mmol)의 용액에 10％ Pd-C (420 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 24시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켜, 목적 생성물 tert-부틸 7-(5-히드록시-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29D)를 수득하였다:

단계 5: tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E)의 제조.

트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.93 g, 6.86 mmol)을 0℃에서 무수 DCM (25 mL) 중 tert-부틸 7-(5-히드록시-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29D) (2.40 g, 6.23 mmol) 및 TEA (0.95 g, 9.35 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 10％ 시트르산으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 88:12→82:18의 구배로 용리)로 정제하여, tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E)를 수득하였다:

단계 6: 메틸 6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (29F)의 제조.

트리플루오로아세트산 (18 mL)을 무수 DCM (25 mL) 중 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) (2.00 g, 3.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물 메틸 6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (29F)를 후속 사용에 충분한 순도로 수득하였다.

단계 7: tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-페닐피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29G)의 제조.

1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 Tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) (40 mg, 0.077 mmol), 페닐보론산 (11 mg, 0.093 mmol, 1.2 당량), K₂CO₃ (27 mg, 0.19 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (2.5 mg, 0.0077 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (2.2 mg, 0.003 mmol)을 90℃로 75분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 88:12→82:18의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-페닐피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29G)를 수득하였다:

단계 8: 메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H)의 제조.

메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 6에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-페닐피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29G)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 9: 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I)의 제조.

무수 CH₃CN (0.8 mL) 중 메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H) (17 mg, 0.049 mmol) 및 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19) (15.5 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 72:28→55:45의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I)를 수득하였다:

단계 10: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜린산 (29)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜린산 (29)을 하기 절차로 제조하였다: MeOH (0.55 mL) 및 물 (0.11 mL) 중 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I) (23 mg, 0.044 mmol)에 LiOH의 수용액 (2.0 M, 0.066 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 물로 희석하였다. 2M HCl을 사용하여 pH를 약 4로 조정하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 98:2→92:8의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜린산 (29)을 수득하였다:

실시예 30

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-tert-부틸페닐)피콜린산 (30)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-tert-부틸페닐)피콜린산 (30)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-tert-부틸페닐)피콜린산 (30)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 페닐보론산 대신에 4-tert-부틸페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 31

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(나프탈렌-2-일)피콜린산 (31)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(나프탈렌-2-일)피콜린산 (31)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(나프탈렌-2-일)피콜린산 (31)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 페닐보론산 대신에 2-나프탈렌보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 32

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-6'-(4-메틸피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘-2-카르복실산 (32)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-6'-(4-메틸피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘-2-카르복실산 (32)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-6'-(4-메틸피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘-2-카르복실산 (32)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 페닐보론산 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 33

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1H-인돌-5-일)피콜린산 (33)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1H-인돌-5-일)피콜린산 (33)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1H-인돌-5-일)피콜린산 (33)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 페닐보론산 대신에 1-tert-부톡시카르보닐인돌-5-보론산 피나콜 에스테르를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 34

3-(3-((3-아미노페녹시)메틸)페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (34)의 합성:

단계 1: tert-부틸 3-(3-브로모벤질옥시)페닐카르바메이트 (34A)의 제조.

tert-부틸 3-히드록시페닐카르바메이트 (0.245 g, 1.17 mmol), K₂CO₃ (404 mg, 2.93 mmol) 및 3-브로모벤질 브로마이드 (322 mg, 1.29 mmol)에 무수 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 목적 생성물 tert-부틸 3-(3-브로모벤질옥시)페닐카르바메이트 (34A)를 후속 사용에 충분한 순도로 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질옥시)페닐카르바메이트 (34B)의 제조.

Tert-부틸 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질옥시)페닐카르바메이트 (34B)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 27의 단계 2에서 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E) 대신에 tert-부틸 3-(3-브로모벤질옥시)페닐카르바메이트 (34A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 메틸 3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (34C)의 제조.

3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (34C)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 메틸 6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (29F)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 tert-부틸 3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질옥시)페닐카르바메이트 (34B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜리네이트 (34D)의 제조.

메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜리네이트 (34D)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 9에서 메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H) 대신에 메틸 3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (34C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 5: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜린산 (34E)의 제조.

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜린산 (34E)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 10에서 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I) 대신에 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜리네이트 (34D)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 표제 화합물 3-(3-((3-아미노페녹시)메틸)페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (34)의 제조.

표제 화합물 3-(3-((3-아미노페녹시)메틸)페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (34)을 하기 절차로 제조하였다: 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 무수 DCM (0.75 mL) 중 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜린산 (34E) (0.016 g, 0.022 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 중에서 연화처리하여, 목적 생성물 3-(3-((3-아미노페녹시)메틸)페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (34)을 수득하였다:

실시예 35

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피콜린산 (35)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피콜린산 (35)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피콜린산 (35)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 메틸 6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (29F)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 실시예 1-벤질-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 36

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-o-톨릴피콜린산 (36)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-o-톨릴피콜린산 (36)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-o-톨릴피콜린산 (36)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 메틸 6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (29F)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 2-메틸페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 37

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피콜린산 (37)의 합성:

단계 1: N-아세틸-N-(4-브로모-2-시아노페닐)아세트아미드 (37A)의 제조.

4-디메틸아미노피리딘 (6.2 mg, 0.05 mmol)을 피리딘 (1 mL) 및 아세트산 무수물 (0.26 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤조니트릴 (50 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 1M HCl 및 포화 NaHCO₃으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 3:1로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 N-아세틸-N-(4-브로모-2-시아노페닐)아세트아미드 (37A)를 수득하였다.

단계 2: N-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (37B)의 제조.

N-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (37B)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 27의 단계 2에서 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E) 대신에 N-아세틸-N-(4-브로모-2-시아노페닐)아세트아미드 (37A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 메틸 3-(4-아세트아미도-3-시아노페닐)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (37C)의 제조.

메틸 3-(4-아세트아미도-3-시아노페닐)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (37C)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 메틸 6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (29F)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 N-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (37B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: 메틸 3-(4-아세트아미도-3-시아노페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (37D)의 제조.

메틸 3-(4-아세트아미도-3-시아노페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (37D)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 9에서 메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H) 대신에 메틸 3-(4-아세트아미도-3-시아노페닐)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (37C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 5: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피콜린산 (37)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피콜린산 (37)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피콜린산 (37)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 10에서 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I) 대신에 메틸 3-(4-아세트아미도-3-시아노페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (37d)를 사용한 것 제외) 제조하고, 반응 혼합물을 50℃로 4 일 동안 가열하였다.

실시예 38

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)피콜린산 (38)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)피콜린산 (38)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)피콜린산 (38)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 메틸 6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (29F)를 사용하고, 페닐보론산 대신에 3-(메틸술포닐)페닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 39

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (39)의 합성:

단계 1: 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A)의 제조.

2-브로모에틸 아세테이트 (1.34 g, 4.01 mmol)를 무수 DMF (3 mL) 중 3-(디메틸아미노)페놀 (0.50 g, 3.64 mmol) 및 K₂CO₃ (1.5 g, 10.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 90:10→80:20의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 화합물 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A)를 수득하였다.

단계 2: 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B)의 제조.

촉매량의 나트륨 메톡시드 (염기성 용액을 보장하기에 충분한)를 무수 MeOH (7 mL) 중 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) (0.545 g, 2.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 소량의 산성 수지 (도웩스(Dowex) 50WX8-200)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 66:34→50:50의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 화합물 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B)을 수득하였다.

단계 3: 메틸 6-브로모-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (39C)의 제조.

폴리스티렌 결합된 PPh₃ (0.77 g, 1 mmol/g, 0.77 mmol, 1.5 당량)을 건조 DCM (5 mL) 중 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (0.119 g, 0.51 mmol) 및 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) (0.093 g, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 여기에, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.134 mg, 0.77 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하여 수지를 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 75:25→60:40의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 메틸 6-브로모-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (39C)를 수득하였다.

단계 4: 메틸 3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (39D)의 제조.

메틸 3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (39D)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 메틸 6-브로모-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (39C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 5: 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (39E)의 제조.

메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (39E)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 9에서 메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H) 대신에 메틸 3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (39D)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (39)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (39)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (39)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 10에서 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I) 대신에 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (39E)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 40

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (40)의 합성:

단계 1: 메틸 6-브로모-3-(4-메톡시벤질옥시)피콜리네이트 (40A)의 제조.

4-메톡시벤질 브로마이드 (0.095 g, 0.47 mmol)를 무수 아세톤 (2.5 mL) 중 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) (0.100 g, 0.43 mmol) 및 K₂CO₃ (0.089 g, 0.65 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 1M NaOH, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 84:16 → 72:28의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 메틸 6-브로모-3-(4-메톡시벤질옥시)피콜리네이트 (40A)를 수득하였다.

단계 2: 메틸 3-(4-메톡시벤질옥시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40B)의 제조.

메틸 3-(4-메톡시벤질옥시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40B)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 메틸 6-브로모-3-(4-메톡시벤질옥시)피콜리네이트 (40A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 메틸 3-히드록시-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40C)의 제조.

메틸 3-히드록시-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40C)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 6에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 메틸 3-(4-메톡시벤질옥시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

건조 THF (3 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.057 g, 0.26 mmol) 및 메틸 3-히드록시-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40C) (0.067 g, 0.24 mmol)의 용액을 환류하에 17시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 88:12 → 75:25의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 7-(5-히드록시-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29D)를 수득하였다.

단계 5: 3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로필 아세테이트 (40D)의 제조.

3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로필 아세테이트 (40D)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 1에서 2-브로모에틸 아세테이트 대신에 2-브로모프로필 아세테이트를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로판-1-올 (40E)의 제조.

3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로판-1-올 (40E)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 2에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) 대신에 3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로필 아세테이트 (40D)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 7: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (40)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (40)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (40)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) 대신에 tert-부틸 7-(5-히드록시-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29D)를 사용하고, 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로판-1-올 (40E)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 41

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산 (41)의 합성:

단계 1: 6-브로모-3-(2-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산 (41A)의 제조.

6-브로모-3-(2-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산 (41A)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2,2,4,7-테트라메틸퀴놀린를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산 (41)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산 (41)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산 (41)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 6-브로모-3-(2-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산 (41A)을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 42

3-(2-(3-아미노페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (42)의 합성:

단계 1: tert-부틸 3-히드록시페닐카르바메이트 (42A)의 제조.

tert-부틸 3-히드록시페닐카르바메이트 (42A)를 실시예 40에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 40의 단계 4에서 메틸 3-히드록시-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40C) 대신에 3-아미노페놀을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에틸 벤조에이트 (42B)의 제조.

2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에틸 벤조에이트 (42B)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 1에서 3-(디메틸아미노)페놀 대신에 tert-부틸 3-히드록시페닐카르바메이트 (42A)를 사용하고, 2-브로모에틸 아세테이트 대신에 2-브로모에틸 벤조에이트를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)페닐카르바메이트 (42C)의 제조.

tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)페닐카르바메이트 (42C)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 2에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) 대신에 2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에틸 벤조에이트 (42B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: 메틸 6-브로모-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (42D)의 제조.

6-브로모-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (42D)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)페닐카르바메이트 (42C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 5: 메틸 3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (42E)의 제조.

메틸 3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (42E)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 6-브로모-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (42D)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (42F)의 제조.

메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (42F)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 9에서 메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H) 대신에 메틸 3-(2-(3-{tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (42E)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 7: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (42G)의 제조.

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (42G)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 10에서 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I) 대신에 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (42F)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 8: 표제 화합물 3-(2-(3-아미노페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (42)의 제조.

표제 화합물 3-(2-(3-아미노페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (42)을 하기 절차로 제조하였다: 화합물 3-(2-(3-아미노페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (42)을 실시예 34에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 34의 단계 6에서 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜린산 (34E) 대신에 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (42G)을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 43

3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (43)의 합성:

단계 1: 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로필 아세테이트 (43A)의 제조.

3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로필 아세테이트 (43A)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 1에서 3-(디메틸아미노)페놀 대신에 세사몰을 사용하고, 2-브로모에틸 아세테이트 대신에 2-브로모프로필 아세테이트를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로판-1-올 (43B)의 제조.

3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로판-1-올 (43B)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 2에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) 대신에 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로필 아세테이트 (43A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 메틸 3-(3-(벤조[d][1,3] 디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-브로모피콜리네이트 (43C)의 제조.

메틸 3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-브로모피콜리네이트 (43C)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로판-1-올 (43B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: 표제 화합물 3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (43)의 제조.

표제 화합물 3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (43)을 하기 절차로 제조하였다: 3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (43)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 메틸 3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-브로모피콜리네이트 (43C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 44

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜린산 (44)의 합성:

단계 1: 3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필 아세테이트 (44A)의 제조.

3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필 아세테이트 (44A)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 1에서 2-브로모에틸 아세테이트에 대해 2-브로모프로필 아세테이트, 및 3-(디메틸아미노)페놀 대신에 8-히드록시퀴놀린을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: 3-(퀴놀린-8-일옥시)프로판-1-올 (44B)의 제조.

3-(퀴놀린-8-일옥시)프로판-1-올 (44B)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 2에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) 대신에 3-(퀴놀린-8-일옥시)프로필 아세테이트 (44A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 메틸 6-브로모-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜리네이트 (44C)의 제조.

메틸 6-브로모-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜리네이트 (44C)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 3-(퀴놀린-8-일옥시)프로판-1-올 (44B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜린산 (44)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜린산 (44)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜린산 (44)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 메틸 6-브로모-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜리네이트 (44C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 45

3-(2-(4-(아미노메틸)페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (45)의 합성:

단계 1: tert-부틸 4-(벤질옥시)벤질카르바메이트 (45A)의 제조.

디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.934 g, 4.3 mmol)를 물 (15 mL) 및 THF (5 mL) 중 4-벤질옥시벤질아민 (0.83 g, 3.89 mmol) 및 NaOH (0.171 g, 4.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 THF를 제거하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 92:8 → 87:13의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 4-(벤질옥시)벤질카르바메이트 (45A)를 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 4-히드록시벤질카르바메이트 (45B)의 제조.

tert-부틸 4-히드록시벤질카르바메이트 (45B)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 4에서 tert-부틸 7-(5-(벤질옥시)-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29C) 대신에 tert-부틸 4-(벤질옥시)벤질카르바메이트 (45A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에틸 아세테이트 (45C)의 제조.

2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에틸 아세테이트 (45C)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 1에서 3-(디메틸아미노)페놀 대신에 tert-부틸 4-히드록시벤질카르바메이트 (45B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)벤질카르바메이트 (45D)의 제조.

tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)벤질카르바메이트 (45D)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 2에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) 대신에 2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에틸 아세테이트 (45C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 5: 메틸 6-브로모-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (45E)의 제조.

메틸 6-브로모-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (45E)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)벤질카르바메이트 (45D)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 6: 메틸 3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (45F)의 제조.

메틸 3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (45F)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 메틸 6-브로모-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (45E)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 7: 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (45G)의 제조.

메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (45G)를 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 9에서 메틸 3-페닐-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (29H) 대신에 메틸 3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (45F)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 8: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜린산 (45H)의 제조.

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜린산 (45H)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 10에서 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜리네이트 (29I) 대신에 메틸 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (45G)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 9: 표제 화합물 3-(2-(4-(아미노메틸)페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (45)의 제조

표제 화합물 3-(2-(4-(아미노메틸)페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (45)을 하기 절차로 제조하였다: 화합물 3-(2-(4-(아미노메틸)페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산 (45)을 실시예 34에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 34의 단계 6에서 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜린산 (34E) 대신에 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)에톡시)피콜린산 (45H)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 46

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(비페닐-4-일메톡시)피콜린산 (46)의 합성:

단계 1: 메틸 3-(비페닐-4-일메톡시)-6-브로모피콜리네이트 (46A)의 제조.

메틸 3-(비페닐-4-일메톡시)-6-브로모피콜리네이트 (46A)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 4-비페닐메탄올을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(비페닐-4-일메톡시)피콜린산 (46)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(비페닐-4-일메톡시)피콜린산 (46)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(비페닐-4-일메톡시)피콜린산 (46)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 메틸 3-(비페닐-4-일메톡시)-6-브로모피콜리네이트 (46A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 47

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (47)의 합성:

단계 1: 3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로필 아세테이트 (47A)의 제조.

3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로필 아세테이트 (47A)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 39의 단계 1에서 2-브로모에틸 아세테이트 대신에 2-브로모프로필 아세테이트를 사용하고, 3-(디메틸아미노)페놀 대신에 4-(디메틸아미노)페놀을 사용한 것 제외).

단계 2: 3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로판-1-올 (47B)의 제조.

3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로판-1-올 (47B)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 2에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) 대신에 3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로필 아세테이트 (47A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (47)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (47)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산 (47)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 39의 단계 3에서 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) 대신에 tert-부틸 7-(5-히드록시-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29D)를 사용하고, 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로판-1-올 (47B)를 사용한 것 제외.

실시예 48

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로폭시)피콜린산 (48)의 합성:

3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판-1-올 (48A)의 제조.

LiAlH₄ (0.066 g, 1.71 mmol)를 무수 THF (2 mL) 중 4-(디메틸아미노)신남알데히드 (0.10 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 1M HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 2:1의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판-1-올 (48A)을 수득하였다.

단계 2: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로폭시)피콜린산 (48)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로폭시)피콜린산 (48)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로폭시)피콜린산 (48)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) 대신에 tert-부틸 7-(5-히드록시-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29D)를 사용하고, 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판-1-올 (48A)을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 49

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (49)의 합성:

단계 1: 메틸 6-브로모-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (49A)의 제조.

메틸 6-브로모-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (49A)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 (39B) 대신에 tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)페닐카르바메이트를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 4: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (49)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (49)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산 (49)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 2에서 메틸 3-(벤질옥시)-6-브로모피콜리네이트 (29A) 대신에 메틸 6-브로모-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜리네이트 (49A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 50

(E)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로스티릴)피콜린산 (50)의 합성:

표제 화합물 (E)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로스티릴)피콜린산 (50)을 하기 절차로 제조하였다: (E)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로스티릴)피콜린산 (50)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 7에서 페닐보론산 대신에 트랜스-2-(4-플루오로페닐)비닐보론산을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 51

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(디메틸아미노)벤즈일아미노)에톡시)피콜린산 (51)의 합성:

단계 1: 2-(4-(디메틸아미노)벤즈일아미노)에탄올 (51A)의 제조.

무수 EtOH (13 mL) 중 2-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (0.50 g, 3.35 mmol) 및 에탄올아민 (0.409 g, 6.7 mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.42 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 5M NaOH를 사용하여 pH를 12로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 9:1 → 1:1의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 2-(4-(디메틸아미노)벤즈일아미노)에탄올 (51A)을 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 4-(디메틸아미노)벤질(2-히드록시에틸)카르바메이트 (51B)의 제조.

tert-부틸 4-(디메틸아미노)벤질(2-히드록시에틸)카르바메이트 (51B)를 실시예 40에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 40의 단계 4에서 메틸 3-히드록시-6-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜리네이트 (40C) 대신에 2-(4-(디메틸아미노)벤즈일아미노)에탄올 (51A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(디메틸아미노)벤즈일아미노)에톡시)피콜린산 (51)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(디메틸아미노)벤즈일아미노)에톡시)피콜린산 (51)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(디메틸아미노)벤즈일아미노)에톡시)피콜린산 (51)을 실시예 45에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 45의 단계 5에서 tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)벤질카르바메이트 (45D) 대신에 tert-부틸 4-(디메틸아미노)벤질(2-히드록시에틸)카르바메이트 (51B)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 52

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에톡시)피콜린산 (52)의 합성:

단계 1: 2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸 아세테이트 (52A)의 제조.

2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸 아세테이트 (52A)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 1에서 3-(디메틸아미노)페놀 대신에 1-(2-디메틸아미노에틸)-피페라진을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에톡시)피콜린산 (52)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에톡시)피콜린산 (52)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에톡시)피콜린산 (52)을 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 2에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에틸 아세테이트 (39A) 대신에 2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸 아세테이트 (52A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 53

6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (53)의 합성:

단계 1: tert-부틸 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53A)의 제조.

tert-부틸 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53A)를 실시예 23에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 23의 단계 4에서 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1E) 대신에 6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (7A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53B)의 제조.

tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53B)를 실시예 23에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 23의 단계 5에서 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (23D) 대신에 tert-부틸 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53A)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 3: tert-부틸 6-(6-(메톡시카르보닐)-5-(3-페녹시프로폭시)피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53C)의 제조.

1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53B) (72 mg, 0.20 mmol), 메틸 6-브로모-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26C) (72 mg, 0.20 mmol), K₂CO₃ (30 mg, 0.22 mmol in 0.5 mL의 물), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (64 mg, 0.20 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (10 mg, 촉매 amount)의 혼합물을 90℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 tert-부틸 6-(6-(메톡시카르보닐)-5-(3-페녹시프로폭시)피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53C)를 수득하였다.

단계 4: 표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (53)의 제조.

표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (53)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산 (53)을 실시예 29에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 29의 단계 6에서 tert-부틸 7-(6-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (29E) 대신에 tert-부틸 6-(6-(메톡시카르보닐)-5-(3-페녹시프로폭시)피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 (53C)를 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 54

6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜린산 (54)의 합성:

단계 1: 메틸 6-브로모-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜리네이트 (54A)의 제조.

메틸 6-브로모-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜리네이트 (54A)를 실시예 39에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 39의 단계 3에서 2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에탄올 대신에 3-(피리딘-4-일)프로판-1-올을 사용한 것 제외) 제조하였다.

단계 2: 표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜린산 (54)의 제조.

표제 화합물 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜린산 (54)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜린산 (54)을 실시예 53에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 53의 단계 3에서 메틸 6-브로모-3-(3-페녹시프로폭시)피콜리네이트 (26C) 대신에 메틸 6-브로모-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜리네이트 (54A)를 사용한 것 제외).

실시예 55

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-모르폴리노프로폭시)피콜린산 (55)의 합성:

단계 1: 6-브로모-3-히드록시피콜린산 (55A)의 제조.

MeOH (0.5 mL) 중 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (26B) (464 mg, 2 mmol)를 LiOH의 용액 (물 2 mL 중 200 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액으로부터 생성물이 침전되었고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜, 목적 생성물 6-브로모-3-히드록시피콜린산 (55A)을 수득하였다.

단계 2: 수지 55B의 제조.

왕(Wang) 수지 (1 g, 노바바이오켐(Novabiochem), 1.1 mmol/g)를 진탕기에서 DCM/DMF (1:1, 10 mL) 중 6-브로모-3-히드록시피콜린산 (55A) (436 mg, 2 mmol), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (252 mg, 2 mmol) 및 DMAP (2 mmol)의 혼합물과 함께 60℃에서 16시간 동안 온화하게 혼합하였다. 수지를 DCM/DMF (1:1, 3 x 5 mL) 및 DCM (3 x 5 mL)으로 조심스럽게 세척하고, 감압하에 2 내지 3시간 동안 건조시켜, 수지 55B를 수득하였다.

단계 3: 수지 55C의 제조.

수지 55B (0.2 g, 0.22 mmol)를 DCM (10 mL) 중 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 (145 mg, 1 mmol), 디에틸아조디카르복실레이트 (174 mg, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (262 mg, 1 mmol)의 혼합물과 함께 실온에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 수지를 여과하고, DMF (3 x 5 mL), MeOH (5 mL) 및 DCM (3 x 5 mL)으로 조심스럽게 세척하고, 감압하에 30분 동안 건조시켜, 수지 55C를 수득하였다.

단계 4: 수지 55D의 제조.

수지 55C (0.2 g, 0.11 mmol)를 DCM:THF (1:1) 5 mL 중 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (27B) (103.6 mg, 0.4 mmol), 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드 (10 mg, 촉매량), 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 0.5 mL) 및 K₂CO₃ (25 mg, 3 방울의 물에 용해)과 함께 60℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 수지를 여과하고, DMF (3 x 5 mL), MeOH (3 x 5 mL) 및 DCM (3 x 5 mL)으로 조심스럽게 세척하고, 감압하에 30분 동안 건조시켜, 수지 55D를 수득하였다.

단계 5: 수지 55E의 제조.

수지 55D (0.05 g, 023 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 중 4-니트로페닐 벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (19) (1 mmol)의 혼합물과 함께 65℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 수지를 여과하고, DMF (3 x 5 mL), MeOH (5 mL) 및 DCM (3 x 5 mL)으로 조심스럽게 세척하고, 감압하에 30분 동안 건조시켜, 수지 55E를 수득하였다.

단계 6: 표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-모르폴리노프로폭시)피콜린산 (55)의 제조.

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-모르폴리노프로폭시)피콜린산 (55)을 하기 절차로 제조하였다: 수지 55E를 DCM (2 mL) 중 20％ 테트라플루오로아세트산과 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 수지를 조심스럽게 여과하고, 상청액을 질소 스트림하에 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재현탁시키고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-모르폴리노프로폭시)피콜린산 (55)을 수득하였다:

실시예 56

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-4-일)에톡시)피콜린산 (56)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-4-일)에톡시)피콜린산 (56)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-4-일)에톡시)피콜린산 (56)을 실시예 56에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (실시예 55의 단계 3에서 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 대신에 4-피리딘에탄올을 사용한 것 제외) 제조하였다.

실시예 57

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피콜린산 (57)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피콜린산 (57)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피콜린산 (57)을 실시예 56에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 55의 단계 3에서 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 대신에 2-피리딘에탄올을 사용한 것 제외).

실시예 58

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(시클로부틸메톡시)피콜린산 (58)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(시클로부틸메톡시)피콜린산 (58)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(시클로부틸메톡시)피콜린산 (58)을 실시예 55에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 55의 단계 3에서 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 대신에 시클로부탄메탄올을 사용한 것 제외).

실시예 59

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-히드록시피콜린산 (59)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-히드록시피콜린산 (59)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-히드록시피콜린산 (59)을 실시예 55에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 55의 단계 4에서 수지 55C 대신에 수지 55B를 사용한 것 제외).

실시예 60

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로페네톡시)피콜린산 (60)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로페네톡시)피콜린산 (60)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로페네톡시)피콜린산 (60)을 실시예 56에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 55의 단계 3에서 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 대신에 4-플루오로페네틸 알콜을 사용한 것 제외).

실시예 61

6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-(디메틸아미노)페네톡시)피콜린산 (61)의 합성:

표제 화합물 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-(디메틸아미노)페네톡시)피콜린산 (61)을 하기 절차로 제조하였다: 6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-(디메틸아미노)페네톡시)피콜린산 (61)을 실시예 55에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다 (실시예 55의 단계 3에서 4-(3-히드록시프로필)모르폴린 대신에 4-(디메틸아미노)페네틸 알콜을 사용한 것 제외).

실시예 62

3-아미노-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피라진-2-카르복실산 (62)의 합성:

표제 화합물 3-아미노-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피라진-2-카르복실산 (62)을 하기 절차로 제조하였다: 3-아미노-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피라진-2-카르복실산 (62)을 실시예 55에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 64

시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 결합 검정을 이용한, Bcl-2 패밀리 단백질 (Bcl-x_L) 결합 부위에 대한 본 발명의 화합물과 F-Bak의 경쟁 측정:

시험 화합물을 DMSO에 50 μM (2x 개시 농도; 10％ DMSO)에서 시작하여 연속적으로 희석하고, 10 μL를 384-웰 플레이트로 옮겼다. 이어서, 단백질/프로브/항체 믹스 10 μL를 하기 표 2에 열거된 최종 농도로 각 웰에 첨가하였다.

<표 2>

이어서, 샘플을 진탕기 상에서 1분 동안 혼합하고, 이어서 실온에서 추가로 2시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 검정 플레이트에 대해, 프로브/항체 및 단백질/항체/프로브 혼합물을 각각 음성 및 양성 대조군으로서 포함시켰다. 형광을 340/35 nm 여기 필터, 및 520/525 (F-Bak) 및 495/510 nm (Tb-표지된 항-his 항체) 방출 필터를 사용하여 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 측정하였다. 해리 상수 (K_i)를 왕(Wang)의 방정식을 이용하여 결정하였다 (문헌 [Wang, Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360: 111-114] 참조). TR-FRET 검정을 가변 농도의 인간 혈청 (HS) 또는 태아 소 혈청 (FBS)의 존재 하에 수행할 수 있다.

비교를 위해, TR-FRET 결합 검정을 이용한 본 발명의 화합물의 다른 Bcl-2 패밀리 단백질 결합 부위 (예를 들어, Bcl-2, Mcl-1)에 대한 경쟁 측정을, TR-FRET 검정에서 GST-Bcl-x_L을 다른 GST-표지된 단백질, 예를 들어 내부에서 제조한 GST-Bcl-2, GST-Mcl-1로 대체함으로써 달성하였다.

표 1의 화합물 1, 28, 38, 63, 68, 71, 75, 80, 81, 92 및 94에 대한 TR-FRET 검정 결과 (마이크로몰로 나타낸 K_i)는 각각 0.197, 0.0009, 0.0002, 0.012, 0.47, 0.007, 0.001, 0.0007, 0.66, 0.0005 및 0.000003이었다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Bcl-2 패밀리 단백질인 Bcl-x_L을 다른 Bcl-2 패밀리 단백질, 예컨대 Bcl-2 및 Mcl-1에 대해 선택적으로 억제한다. 비교를 위해, TR-FRET 결합 검정을 이용하여 Bcl-2 결합 부위에 대한 본 발명의 특정 화합물 (즉, 표 1의 화합물 1, 28, 38, 63, 71, 75, 80, 81, 92 및 94)과 F-Bak에 의한 경쟁을 측정한 데이터 (마이크로몰로 나타낸 K_i)는 각각 1.2, 0.15, 0.01, 0.018, 0.50, 0.272, 0.167, 0.66, 0.23 및 0.000003이었다.

실시예 65

알파 스크린(Alpha Screen) Bcl-x_L 결합 검정을 이용한, Bcl-2 패밀리 단백질 결합 부위에 대한 본 발명의 화합물과 Bim26-mer의 경쟁 측정:

BH3 단백질 알파스크린™ 검정을 활성 소분자 Bcl-2 패밀리 단백질 스크린, 예를 들어, Bcl-x_L, hmMcl-1 스크린을 확인하는 데 이용하였다. IC₅₀의 정확한 추정치를 결정하기 위해, 화합물을 일상적으로 출발 농도 100 μM 및/또는 1 μM에서 시험하고, 11회의 희석에 걸쳐 3배로 연속적으로 적정하였다.

검정은 각각 단백질 (예를 들어, GST-hmMcl-1, GST-Bcl-x_L 또는 GST-비오틴) 및 펩티드 (비오틴-Bak, 비오틴-Bim)에의 접합을 위한 관능기를 갖는 히드로겔 코팅된 수용 및 공여 비드에 의존하는 알파스크린™ 기술을 이용하였다. 비드는 단백질과 펩티드가 상호작용할 때 근접하게 된다. 공여 비드는 680 nm의 여기에서 산소를 O₂의 여기 형태로 전환시키는 광감제를 함유한다. 에너지는 일중항 산소로부터 변환되고, 수용 비드 상의 화학발광제와 반응하여 520 내지 620 nm의 빛 방출을 초래한다. 반응물에 첨가된 경우, 본 발명의 화합물은 수용 및 공여 비드의 접근 억제에 의존하여 발광 강도를 감소시킬 수 있다. 상기 정보를 이용하여 각각의 화합물의 IC₅₀을 계산하였다.

물질

GST-Bcl-x_L, GST-hmMcl-1 및 비오티닐화 GST 단백질을 내부에서 제조하고, -80℃에 원액으로서 보관하였다. 비오티닐화-Bak 및 비오티닐화-Bim 펩티드를 오스펩(Auspep)으로부터 구입하고, -80℃에 100％ DMSO 중 500 μM 원액으로서 보관하였다. 알파스크린™ GST (글루타티온-S-트랜스퍼라제) 검출 키트를 퍼킨 엘머 라이프사이언시즈(Perkin Elmer Lifesciences) (Cat #6760603R)로부터 입수하였다. 프록시플레이트(Proxiplate), 백색 384 웰 평-바닥 플레이트를 인터패스 서비시즈(Interpath Services; 멜버른) (Cat #784075)로부터 구입하였다. 플레이트를 덮기 위한 실(seal)을 프로사이언스(Proscience; 멜버른) (Cat#784075)로부터 구입하였다. DMSO를 아날라알(AnalaR)로부터 구입하였다. 384 깊은 웰 플레이트 및 폴리프로필렌 50 μL, V 바닥 폴리프로필렌 화합물 플레이트를 마트리칼(Matrical)로부터 구입하였다.

화합물의 제조

본 발명의 화합물을 검정을 수행하기 전날에 100％ DMSO를 사용하여 10mM 원액으로서 제조하였다. 100％ DMSO 12 μL 및 10mM 화합물 6 μL (즉, 3.333mM, 최종 100 μM)를 V 바닥 화합물 플레이트의 칼럼 1 및 12에 폴리프로필렌 50 μL 중에 첨가하였다. 1 μM의 최종 화합물 농도를 달성하기 위해, 별도의 마트리칼 플레이트에서 100％ DMSO 28 μL 및 10mM 화합물 2 μL를 웰에 첨가하고, 잘 혼합하고, 상기 용액 2 μL를 취하여 100％ DMSO 38 μL에 첨가하였다. 상기 용액 20 μL를 시험 마트리칼 플레이트에 첨가하였다. 여러 대조군 화합물을 시험 플레이트에 포함시켰다. 대조군 웰을 위해 각각의 플레이트의 적절한 웰에 단지 100％ DMSO 15 μL만을 첨가하였다. 이어서, 화합물 플레이트를 미니트랙(MiniTrak)을 이용하여 연속적으로 2배 희석하였다. 적정이 완료되면, 화합물 플레이트를 즉시 호일 실로 덮어 증발을 방지하였다.

완충제 제조

검정 및 비드 완충제는 새롭게 제조하였다. 각각의 적정된 화합물 플레이트를 이중으로 검정하였다. 하기 부피는 12개의 프록시플레이트 (Bcl-x_L, hmMcl 및 반대 검정 각각에서 이중으로 진행하는 4개의 검정 플레이트)를 진행시키기에 충분하였다.

단백질 및 펩티드 제조; 및 검정 수행

1. 검정 및 비드 완충제를 수용 및 공여 용액을 제조하는 데 사용하였다. 알파스크린™ 비드는 빛에 민감하며, 따라서 암실에서 제조하였다. 완충제 1 mL 당 비드 2.5 μL를 첨가하였다.

2. 첨가할 단백질 또는 펩티드의 부피를 하기 식을 이용하여 계산하였다.

C₁ = 단백질/펩티드의 최종 농도

C₂ = 단백질/펩티드의 원액 농도

V₁ = 수용/공여 용액의 총 부피

V₂ = 수용/공여 용액에 첨가할 원액 단백질/펩티드의 부피

3. 검정 성분을 별도의 수용 및 공여 용액으로서 제조하였다. 수용 용액은 수용 비드 및 표적 단백질을 함유하는 반면, 공여 용액은 공여 비드 및 비오티닐화 펩티드를 함유하였다.

4. 용액을 제조한 후, 이들을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하면서 정치시켜, 비드가 단백질 및 펩티드에 결합되도록 하였다.

5. Bcl-x_L 용액 50 μL, hmMcl-1 용액 50 μL 및 비오티닐화-GST 50 μL를 검정 플레이트 상의 분리된 깊은 웰에 첨가하였다. 대조군 검정/비드 완충제 50 μL를 분리된 웰 플레이트에 첨가하였다 (단백질 없음).

6. Bim 용액 50 μL 및 Bak 용액 50 μL를 분리된 깊은 웰 플레이트에 첨가하였다.

7. 화합물 플레이트에서 각각의 검정 플레이트로 샘플 0.3 μL를 옮겼다.

8. RT에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 공여 용액 5 μL을 첨가하였다. 공여 용액을 첨가한 후, 플레이트를 부드럽게 탭핑하고, 접착 필름으로 개별적으로 밀봉하였다.

9. 이어서, 분석을 위해 플레이트를 엔비전 2103 플레이트 판독기 상에 로딩하였다.

데이터 분석

퍼센트 억제를 하기 방정식을 이용하여 계산하였다.

x = 화합물 처리 후 얻은 RFU

μ^- = 음성 대조군 (단백질 없음 대조군)에 대해 얻은 RFU

μ⁺ = 양성 대조군 (DMSO 비히클 대조군)에 대해 얻은 RFU

IC₅₀ 값을 상기 데이터의 비-선형 최소 제곱법 보정, 예를 들어 XLfit3 방정식 205: y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))에 의해 얻었다.

검정 결과의 질을 각각의 검정 플레이트에 대한 Z 프라임(Prime) 인자의 결정에 의해 모니터링하였고, 여기서 결과에 대해 0.5 이상의 Z 프라임을 신뢰성 있는 것으로 간주하였다 (문헌 [Zhang et al., J Biomol Screening, 4:67-73, 1999]).

본 발명의 예시적인 화합물 (표 1의 화합물)에 대한 알파스크린 결과 (마이크로몰로 나타낸 IC₅₀)를 이들이 표 1에 나타난 순서대로 하기 제공하였다: 0.36, 0.84, 5.39, 1.44, 0.53, 0.76, 1.79, 0.36, 0.53, 0.035, 0.009, 0.005, 15.7, 0.11, 0.2, 10.09, 0.08, 0.045, 0.002, 0.53, 0.003, 100.0, 0.23, 0.095, 0.025, 0.035, 0.045, 0.007, 24.0, 0.045, 0.04, 0.01, 0.37, 0.002, 0.005, 0.007, 0.01, 0.003, 0.0009, 0.14, 0.005, 0.01, 0.008, 0.015, 0.01, 0.01, 0.69, 100, 0.295, 7.35, 12.83, 1.7, 0.66, NA, 0.01, 5.12, 0.72, 56.0, 0.40, 0.47, 0.15, 0.015, 0.05, 0.31, 0.23, 0.11, 0.20, 0.54, 0.68, 10.0, 0.04, 10.1, 0.008, 0.003, 0.007, 0.39, 0.12, 0.0006, 0.006, 0.006, 0.38, 0.0007, 0.005, 0.027, 0.0005, NA, NA, 0.065, 0.235, 0.01, 0.14, 0.002, 0.04 및 0.0005. 여기서 사용된 약어 "NA"는 화합물에 대한 데이터가 이용가능하지 않음을 의미한다.

실시예 66

세포 생존율 검정:

일반:

본 발명의 화합물의 효능은 또한 다양한 세포주 및 마우스 종양 모델을 사용한 세포-기반 치사 검정에서 결정될 수 있다. 예를 들어, 세포 생존율에 대한 그의 활성은 배양된 종양형성 및 비-종양형성 세포주 패널, 뿐만 아니라 1차 마우스 또는 인간 세포 집단에서 평가될 수 있다. 한 예시적인 상태의 세트에서, 5,000 내지 20,000개 세포를 96 웰 플레이트 내의 적절한 성장 배지 (예를 들어, pre-B Eμ-Myc 마우스 종양의 경우에 10％ 소 태아 혈청, 아스파라기나제 및 2-메르캅토에탄올로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 100 μL)에서 37℃ 및 10％ CO₂ 하에 배양하였다. 세포 생존율 및 총 세포 수를, 1 nM 내지 100 μM의 화합물과 함께 수시간 내지 수일 동안 인큐베이션한 후 모니터링하여, EC₅₀<10 μM에서 치사되는 것을 확인할 수 있었다. 세포 생존율은 유동세포계수기 (BD 팩스캔(FACScan)) 상에서 660 내지 675 nm의 방출 파장의 면역형광 분석에 의해, 또는 셀 타이터-글로(CELL TITER-GLO)®와 함께 인큐베이션한 후 발광 검출에 의해, 세포가 프로피듐 요오다이드 (10 μg/mL)를 배제하는 능력에 의해 결정할 수 있었다. 별법으로, 고처리량 비색 검정, 예컨대 셀타이터® 96 수성 비-방사성 세포 증식 검정 (프로메가(Promega))을 사용할 수 있었다. 아폽토시스에 의한 세포 사멸을 50 μM의 카스파제 억제제, 예컨대 zVAD-fmk와 함께 세포를 예비 배양하여 확인하였다.

a. Mcl-1^-/- 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)에 대한 세포 생존율 검정:

세포가 하류 Bax/Bak 경로를 통해 아폽토시스를 겪기 전에, 정상 세포에서 Bcl-x_L 및 Mcl-1 항-아폽토시스성 단백질 둘 다의 중화가 요구된다 (문헌 [Chen, L. et al. Mol. Cell (2005) 17, 393-403], [Willis, S.N. et al. Genes Dev. (2005) 19, 1294-1305] 참조). 단지 Bcl-x_L만을 표적으로 하는 화합물은 정상 세포에 영향을 미치지 않아야 하지만, 생존을 위해 암 세포가 Bcl-x_L에 더 의존하고, 다른 항-아폽토시스성 단백질, 예를 들어 Mcl-1에 덜 의존하는 경우에 특정 암세포를 치사시킬 수 있다. 이를 반영하기 위해, 본 발명의 화합물을 야생형 (wt) 마우스 배아 섬유모세포 (MEF), Bax/Bak 이중 녹아웃 (BB DKO) MEF, Noxa를 발현한 MEF, 및 Bad를 발현한 MEF의 생존에 대한 그의 효과에 대해 시험하였다. Noxa는 Mcl-1을 특이적으로 중화시킨다. 따라서, Noxa를 발현하는 MEF는 생존을 위해 Bcl-x_L에 의존하는 암 세포형을 반영하며, Bcl-x_L 및 Mcl-1이 둘 다 방어적인 MEF보다 Bcl-x_L 표적 화합물에 의한 치사에 훨씬 더 민감하여야 한다.

본 검정에서, Mcl-1^(-/-) 세포를 BH3 모방체 소분자의 존재 하의 세포 아폽토시스가 주로 Bcl-x_L 불활성화로 인한 것임을 확인하는 데 사용하였다. 상기 불활성화는 Bax/Bak를 구속받지 않은 채로 남겨두고, 아폽토시스를 초래한다. 셀타이터-글로 발광 세포 생존율 검정은 ATP 존재의 정량화를 기반으로 배양물 중의 생존 세포의 수를 측정하는 균질 방법이다. ATP의 양이 대사적으로 활성인 세포의 존재와 관련되어 있으므로, 세포 용해 후 ATP가 존재하는 양은 측정된 발광의 양에 비례한다.

물질

Mcl-1^(-/-) 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)는 내부에서 제조된 부착 세포주였다. MEF는 다음으로 구성된 FMA 배지를 이용하여 이와키(Iwaki) 75 cm² 조직 배양 플라스크 (Cat # 3123-075)에서 성장시켰다.

· 89％ DME 켈소(Kelso)

· 10％ 열-불활성화 소 태아 혈청 (FCS) (하이클론(Hyclone) Cat # SH30396.03)

· 1％ 10 mM 아스파라긴 (플루카(Fluka) Cat # 11149)

· 2-메르캅토에탄올의 1:2000 희석액 275 μl를 최종 500 ml 부피의 FMA (시그마(Sigma) Cat #M7522; MT-PBS에 희석됨)에 첨가함.

FMA는 4℃에서 보관하고, 37℃에서 사용하였다. MEF는 FMA 배지 중에서 배양하고, MT-PBS 및 트립신 중에서 수확하였다. MEF 세포 생존율 검정을 위해, 세포를 10％ FCS-FMA 및 1％ FCS-FMA를 갖는 플레이트에 개별적으로 시딩하였다.

1％ FCS-FMA는 다음으로 구성되었다.

· 98％ DME 켈소

· 1％ 열-불활성화 소 태아 혈청 (FCS) (하이클론 Cat # SH30396.03)

· 1％ 10 mM 아스파라긴 (플루카 Cat # 11149)

· 2-메르캅토에탄올의 1:2000 희석액 275 μl를 최종 500 ml 부피 (시그마 Cat #M7522; MT-PBS에 희석됨)에 첨가함.

검정은 백색, 평평한 투명-바닥 그라이너(Greiner) 384-웰 조직 배양 등급 (인터패스 #781098) 플레이트를 사용하여 수행하였다. 마트리칼 384-웰, 25 μl V-바닥 플레이트 (Cat #MP101-2-PP)에서 화합물을 제조하고, 베크만 코울터(Beckman Coulter)로부터의 알루미늄 호일 (Cat #538619)로 밀봉하고, 12℃에서 밤새 보관하였다. 화합물 제조 및 적정은 아날라알 등급 DMSO (머크(Merck) Cat #1.02952.2500) 중에서 수행하였다. 이용된 세포 생존율 검출 검정은 프로메가로부터 시판되는 셀타이터-글로™ (Cat # G7572)였고, 이를 -20℃에 보관하고 37℃에서 사용하였다.

본 검정에서 이용할 수 있는 자동화 시스템에는 다음이 포함된다: 1) 멀티드롭(Multidrop) - 멀티드롭 384 (써모랩시스템스(ThermoLabsystems) 디스펜서를, 검정 플레이트 내로 세포를 무균 분배하는 데 사용하였고; 2) 미니트랙 - 퍼킨 엘머로부터의 미니트랙 시스템을 화합물 플레이트의 적정에 사용하였고; 3) 지마르크(Zymark) - 100 nL 핀툴 헤드를 갖는 지마르크 사이클론(Zymark Sciclone) ALH3000 시스템을, 화합물을 세포에 첨가하는 데 사용하였고; 4) 엔비전 - 엔비전 플레이트 판독기를, 발광의 검출을 통해 생존율을 측정하는 데 사용하였다.

본 발명의 화합물을 100％ DMSO 중 10 mM 용액으로서 제조하고, -20℃에 보관하였다. 화합물을 실온으로 녹이고, 384 웰 마트리칼 플레이트 내로 분배하였다. 표준 대조군 화합물, 예를 들어 32.3 mM 에토포시드를 대조군으로서 플레이트에 첨가하였다.

플레이트는 호일 실로 밀봉하고, 12℃에서 밤새 보관할 수 있다. 화합물 플레이트를 실온에서 녹도록 정치시키고, 화합물을 미니트랙 상에서 100％ DMSO 중에서 1:3으로 적정하였다 (하기 제3일 방법 섹션 참조).

방법

1. 제1일 - 세포 스플리팅

배지를 흡출하고, Mcl-1^(-/-) 세포를 가온한 MT-PBS 10 ml로 세척하였다. MT-PBS를 흡출하고, 트립신 1 ml를 첨가하였다. T75 플라스크를 세포가 분리될 때까지 37℃에서 인큐베이션하였다. 10％ FCS FMA 배지 4 ml를 트립신처리된 세포에 첨가하고, 전체 부피를 50 ml 원심분리기 튜브로 옮기고, 250 g에서 3분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡출하고, 펠릿을 10％ FCS FMA 10 ml에 재현탁시켰다. 상기 세포 현탁액 3 ml를 10％ FCS FMA 배지 17 ml를 함유하는 깨끗한 75 cm² 플라스크에 첨가하여, 3:10 스플릿을 수행하였다. 남아있는 세포 현탁액을 추가 배양을 위해 또 다른 75 cm² 플라스크 내에 1:50 스플릿을 수행하는 데 사용하였다.

2. 제2일 - 검정 플레이트 시딩 및 화합물 플레이트 셋업

세포를 방법 단계 1에 따라 수확하고, 펠릿을 10％ FCS FMA 3 ml에 재현탁시켰다. 세포 수를 노이바우어(Neubauer) 혈구계에서 계수함으로써 측정하고, 1 x 10⁴개 세포 ml^-1 (50 μl 배지 중 웰당 500개 세포)의 밀도를 달성하도록 계산하여 희석하였다. 별개의 희석액을 각각 10％ FCS FMA 50 ml 및 1％ FCS FMA 용액 50 ml 중에 제조하였다.

화합물 플레이트당 4개의 검정 플레이트를 셋업하였다. 10％ FCS FMA 중의 Mcl-1^(-/-) 세포를 함유하는 2개의 384 웰 플레이트, 및 1％ FCS FMA 중의 Mcl-1^(-/-) 세포를 함유하는 다른 2개의 플레이트.

멀티드롭을 이용하여, 세포 25 μl를 검정 플레이트의 모든 384개의 웰 내로 무균 분배하였다. 플레이트를 겹쳐쌓지 않은 층으로 실온에서 대략 30분 동안 정치되도록 두고 (가장자리-효과를 최소화), 이어서 37℃ 인큐베이터에 단일 층으로서 위치시켰다. 플레이트를 밤새 인큐베이션하면서 정치시켰다.

3. 제3일 - 화합물 플레이트 적정 및 세포 처리

화합물 플레이트를 미니트랙 상에서 100％ DMSO를 사용하여 3-배 11-지점 연속 희석을 수행함으로써 적정하였다. 화합물의 적정에 이어서, 화합물 100 nl를 지마르크 사이클론 핀툴을 사용하여 세포 플레이트에 첨가하였다. 이는 화합물의 1:250 희석액이므로, 화합물의 최고 최종 농도는 40 μM이었다. 이어서, 플레이트를 37℃ 인큐베이터로 귀환시키고, 밤새 인큐베이션하면서 정치시켰다.

4. 제4일 - 생존율 분석

셀타이터-글로™ 용액을 제조업체의 설명서에 따라 셀타이터-글로™기질을 셀타이터-글로™완충제로 재구성함으로써 제조하고, 사용 후에는 -80℃에 보관하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내고, 15분 동안 실온으로 평형화되도록 정치시켰다. 희석된 셀타이터-글로™ 25 μl를 멀티드롭을 이용하여 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 15분 동안 플레이트 진탕기 상에서 혼합한 후, 발광 프로토콜을 이용하여 엔비전 상에서 판독하였다.

데이터 분석

퍼센트 억제를 하기 식을 이용하여 계산하였다.

x = 샘플 화합물 처리 후 얻은 CPS

μ^- = 음성 대조군에 대해 얻은 CPS

μ⁺ = 양성 대조군에 대해 얻은 CPS

IC₅₀ 값을, 예를 들어 4-파라미터 로지스틱 보정 (XLFit 4 방정식 #205; y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))를 이용하여 데이터의 비-선형 최소 제곱법 보정에 의해 얻었다.

검정 결과의 질을 각각의 검정 플레이트에 대한 Z' 인자의 결정에 의해 모니터링하였고, 여기서 결과에 대해 Z' ≥ 0.5를 확고한 것으로 간주하였다 (문헌 [Zhang et al., J Biomol Screening, 4:67-73, 1999]).

본 발명의 특정 화합물, 즉, 표 1의 화합물 74, 79, 90 및 92에 대한 MEF Mcl-1^-/- KO 세포 생존율 결과 (즉, 마이크로몰로 나타낸 EC₅₀, 및 1％ 태아 소 혈청의 존재 하에 수행된 검정)는 각각 0.06, 0.21, 0.59, 0.15였다.

b. 혈소판에 대한 세포 생존율 검정

혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)을 37℃에서 대략 4시간 동안 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 혈소판을 실온으로 20분 동안 평형화시키고, 이어서 동일 부피의 셀타이터-글로™ 시약 (프로메가 코포레이션)을 첨가하였다. 샘플을 2분 동안 혼합하고, 이어서 실온에서 추가로 10분 동안 평형화되도록 하였다. 샘플로부터 생성된 발광을 LJL 아날리스트(Analyst) 플레이트 판독기를 이용하여 정량화하였다.

c. 인간 종양 세포주 NCI-H146의 세포 생존율

NCI-H146 (ATCC; 미국 버지니아주 매나사스) 인간 소세포 폐 암종 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에, 10％ 인간 혈청 (인비트로겐(Invitrogen); 미국 캘리포니아주 칼스배드)으로 보충된 총 부피 100 μL의 조직 배양 배지 중 웰당 50,000개 세포로 플레이팅하고, 10 μM 내지 0.020 μL의 관심 대상 화합물의 2배 연속 희석액으로 처리하였다. 각각의 농도를 3번 이상의 별개의 시점에 이중으로 시험하였다. 화합물 처리 48시간 후의 생존 세포 수를 제조업체의 추천에 따라 셀타이터 96® 수성 비-방사성 세포 증식 MTS 검정을 이용하여 측정하였다 (프로메가 코포레이션; 미국 위스콘신주 매디슨).

Claims

하기 화학식 I-a, 화학식 I-b, 화학식 I-c, 화학식 I-d, 화학식 I-e, 화학식 I-f, 화학식 I-g, 화학식 I-h, 화학식 I-i, 화학식 I-j, 화학식 I-k, 화학식 I-m, 화학식 I-n, 화학식 I-o, 및 화학식 I-p로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I-a>

<화학식 I-b>

<화학식 I-c>

<화학식 I-d>

<화학식 I-e>

<화학식 I-f>

<화학식 I-g>

<화학식 I-h>

<화학식 I-i>

<화학식 I-j>

<화학식 I-k>

<화학식 I-m>

<화학식 I-n>

<화학식 I-o>

및
<화학식 I-p>

상기 식에서,
R¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 헤테로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
X¹은 -CH₂-, -C(H)(R^a)-, -C(R^a)₂, -O-, -N(H)-, -N(R^a)-, -N(C(O)R^a)-, -N(C(O)OR^a)-, -N(S(O)₂R^a)-, -N(S(O)R^a)-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R^a는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는

로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; 여기서
R³은 부재하고;
B는
로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; 여기서
R^4a는, 존재하는 경우, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, 할로겐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 부재하거나, 또는

로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
E는 수소 또는 할로겐이거나; 또는
E는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I-a를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I-a>

상기 식에서,
R¹은 부재하고;
X¹은 -CH₂-, -C(H)(R^a)-, -C(R^a)₂, -O-, -N(H)-, -N(R^a)-, -N(C(O)R^a)-, -N(C(O)OR^a)-, -N(S(O)₂R^a)-, -N(S(O)R^a)-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는
이다.
제2항에 있어서, X¹이 -CH₂- 또는 -O-인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, B가
이고, 여기서 R^4a가, 존재하는 경우, 할로겐 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, B가 인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, L이 부재하고, E가 수소 또는 할로겐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-히드록시피콜린산;
6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-이소부톡시피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-부톡시피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(시클로부틸메톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-모르폴리노프로폭시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-페닐피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-o-톨릴피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(피리딘-4-일)에톡시)피콜린산;
6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-(피리딘-4-일)프로폭시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(페닐에티닐)피콜린산;
(E)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로스티릴)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-플루오로페네톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-페녹시에톡시)피콜린산;
6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산;
3-(2-(3-아미노페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-메톡시페네톡시)피콜린산;
6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)-3-(3-페녹시프로폭시)피콜린산;
3-(2-(4-(아미노메틸)페녹시)에톡시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-tert-부틸페닐)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-(디메틸아미노)페네톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(디메틸아미노)페녹시)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(4-(4-메톡시페닐)부톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로폭시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(3-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(디메틸아미노)벤질아미노)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-6'-(4-메틸피페라진-1-일)-3,3'-비피리딘-2-카르복실산;
3-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)프로폭시)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-(2,2,4,7-테트라메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에톡시)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(비페닐-4-일메톡시)피콜린산;
3-(3-((3-아미노페녹시)메틸)페닐)-6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-((3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)메틸)페닐)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(1H-인돌-5-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(나프탈렌-2-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(퀴놀린-8-일옥시)프로폭시)피콜린산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)인돌린-6-일)티아졸-4-카르복실산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일)-3-(3-페닐프로폭시)피콜린산;
5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산;
5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(4-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산;
5-(4-메톡시페닐)-2-(1-(5-메틸티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-클로로티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티아졸-4-카르복실산;
(E)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(프로프-1-에닐)티아졸-4-카르복실산;
6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)피콜린산;
2-(4-(퀴놀린-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페닐티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-페녹시티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-p-톨릴티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-플루오로페녹시)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-카르복시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-메톡시페녹시)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-플루오로페녹시)티아졸-4-카르복스아미드;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-(피리딘-4-일티오)프로필)티아졸-4-카르복실산;
(E)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-스티릴티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-에톡시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(메틸(2-페녹시에틸)아미노)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(4-페닐부틸)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-페녹시프로필)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복스아미드;
5-(3-(3-아미노페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산;
5-(3-(4-(아미노메틸)페녹시)프로필)-2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-(4-tert-부틸페녹시)프로필)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)프로필)티아졸-4-카르복실산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페녹시)프로필)티아졸-4-카르복실산;
2-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-(3-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페녹시)프로필)티아졸-4-카르복실산;
6-(4-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(3-페닐프로폭시)피콜린산;
3-(3-페닐프로폭시)-6-(4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)피콜린산;
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-페닐프로폭시)피콜린산;
N-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-(6-(메틸술포닐카르바모일)-5-(3-페닐프로폭시)피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-(비페닐-4-일)티아졸-4-카르복실산;
5-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산; 및
5-(3-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페녹시)프로필)-2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)티아졸-4-카르복실산.
제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 소세포 폐암, 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 재협착, 수술 전후 항혈소판 요법 및 장치 관련 혈전, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두부암 또는 경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암 (stomach cancer), 위암 (gastric cancer), 결장직장암, 십이지장암, 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담관), 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프양 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 신장암 및 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 제약 조성물.
6-(1-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-3-(3-(4-(디메틸아미노)페녹시)프로폭시)피콜린산, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제9항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 소세포 폐암, 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 재협착, 수술 전후 항혈소판 요법 및 장치 관련 혈전, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두부암 또는 경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암 (stomach cancer), 위암 (gastric cancer), 결장직장암, 십이지장암, 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담관), 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프양 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 신장암 및 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 소세포 폐암을 치료하기 위한 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 혈소판의 과잉 또는 원치 않는 활성화에 의해 유발, 악화 또는 초래된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 질환 또는 상태가 본태성 혈소판증가증, 진성 적혈구증가증, 재협착, 수술 전후 항혈소판 요법 및 장치 관련 혈전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 질환 또는 상태가 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두부암 또는 경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 골암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암 (stomach cancer), 위암 (gastric cancer), 결장직장암, 십이지장암, 만성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포암 (간관 및 담관), 원발성 또는 속발성 중추신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프양 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장암 및 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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