CN1620325A - 治疗眼睛障碍和疾病的超氧化物歧化酶模拟物 - Google Patents

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Abstract

公开了SOD模拟物特别是五氮杂环Mn(II)络合物SOD模拟物在用于治疗AMD、DR和视网膜水肿中的用途。

Description

治疗眼睛障碍和疾病的超氧化物歧化酶模拟物
本发明涉及用于治疗渗出性和非渗出性形式的与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病和视网膜水肿的超氧化物歧化酶模拟物。
发明背景
在西方国家中，在老年人群中，与年龄有关的黄斑变性(AMD)是造成视力损伤的最常见原因。渗出性或“潮湿”形式的AMD的特点是脉络膜的过量新血管形成，导致视网膜脱离和视力损失。非渗出性或“干躁”形式的AMD的特点是在视网膜色素上皮细胞(RPE)下面的布鲁赫膜中累积被称为玻璃疣的细胞碎屑。渗出性AMD，其发生在患有AMD的少数病人当中，但却是一种更具攻击性的疾病，可以使用激光凝固治疗或光动力学治疗方法进行治疗，但是很少能够取得成功。后者方法包括给予患病区域一种化合物，这种化合物当用合适波长的光照射时，产生一种破坏周围血管的活性中间体。到目前为止，还没有一种用于治疗非渗出性AMD的可接受的治疗方法。
视觉周期从在光感受器细胞中11-顺式视黄醛的结合视蛋白的西佛碱吸收光子开始，其异构化成相应的全反式视黄醛衍生物。接着，从视蛋白中释放出来的全反式视黄醛与磷脂酰乙醇胺缩合，生成新的西佛碱NRPE(N-视黄基磷脂酰乙醇胺)。生成的NRPE被运输到光感受器细胞的外膜，在那里它被水解成全反式视黄醛。酶催化还原成全反式视黄醇后，接着被运输到RPE细胞中，在那里化合物被酶催化异构化为11-顺视黄醇并被氧化成11-顺视黄醛。该化合物被运输回到光感受器细胞中，在那里它生成一种结合视蛋白的西佛碱，这样一个视觉周期就完成了。
除了通过循环视黄醛帮助完成视觉周期之外，RPE细胞的一个重要功能是通过吞噬它们废弃的外面部分并在RPE细胞溶酶体中消化它们，以支持视网膜光感受器的持续重新塑造。随着年龄的增加，在溶酶体中发生被称为脂褐素的不易消化色素的累积(玻璃疣的出现被认为与脂褐素累积有关)。脂褐素在光谱的蓝光部分吸收光并且在光谱的黄光部分发射荧光。该荧光将能量转移给附近的氧，使其变成活性氧物质(ROS)，例如超氧化物离子。这些ROS氧化溶酶体膜磷脂，破坏膜的完整性。一旦膜的完整性被破坏，溶酶体的有毒物质将沥滤到细胞溶胶中，导致RPE细胞死亡。没有RPE细胞的支持，视网膜光感受器不能参与视觉传导体系，因此导致失明(参见Winkler，et.al.，Mol.Vision，Vol.5：32，1999，online journal；http：//www.molvis.org/molvis/v5/p32；CA 132：235390)。
Nakanishi和他的同事阐明了脂褐素主要荧光成分A2E的结构和其化学合成(Nakanishi et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.95：14609-14613，1998，在此引入作为参考)。该化合物被认为是引起亲电性NRPE通过生物合成异构化成亲核性烯胺1，接着与全反式视黄醛的另一个分子进行缩合，生成氮杂三烯2，电环闭环成二氢吡啶3、自动氧化成N-(2-羟乙基)吡啶鎓物质A2PE的，和由磷脂酶D酶催化水解磷酸酯以获得A2E。A2E的化学结构-一种具有两个大疏水性“尾部”和一个电极性“头部”的分子-被认为如洗涤剂一样倾向于破坏细胞膜。随它的光氧化性能一起，其可以构成化合物对RPE细胞毒性作用的一个重要组成部分(参见：Nakanishi et.al.，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.11：1533-1540，2001)。
在AMD疾病过程中，从光感受器细胞中缺陷性运输出全反式视黄醛的关键作用由于下面的发现已经变得突出，该发现是：当存在同型结合时，导致被称为Stargardt氏病的罕见地快速黄斑变性的基因突变，当被异型结合表达时，可能与非渗出性AMD有关(Dean et.al.，Science，Vol.277：1805-1807，1997)。该基因被称为ABCR基因(ATP结合盒运载体视网膜)，其蛋白产品(也称为rim蛋白)利用ATP水解释放出来的能量使分子在细胞膜之间进行运输。人们认为运载体的底物是上述的西佛碱NRPE。如果缺少足够的功能运载体蛋白，底物NRPE累积在光感受器细胞中，而不是来回穿梭，被还原成视黄醇。与从视蛋白中释放出来的全反式视黄醛分子缩合，并且如上所述进一步进行反应，生成A2E。A2E被具有剩余的光感受器细胞外节的RPE细胞摄取，在那里它累积在溶酶体中。这种假设被Travis等人公开的文章所支持，其中与普通对照组相比，在ABCR基因中是同型结合变异体的老鼠中，在RPE细胞中更加迅速地发生A2E的累积(Travis et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.97：7154-7159，2000)。
若干研究表明：在模仿存在于视网膜中的条件下，脂褐素暴露在光和氧中将导致细胞膜发生过氧化作用和细胞死亡。Wihlmark等人公开：与没有脂褐素的情况下照射的对照组相比，用蓝光照射负载脂褐素溶酶体的RPE细胞，将增加细胞膜的过氧化作用和降低细胞的存活率(Wihlmark et.al.，FreeRadical Biol.Med.Vol.22：1229-1234，1997)。Boulton和Shamsi公开了将脂褐素给予培养的RPE细胞，然后将它们暴露在光中，24小时后，细胞存活率减少了40％以上并且降低了溶酶体包括超氧化物歧化酶(SOD)的酶催化和抗氧化活性(Boulton and Shamsi，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，Vol.42：3041-3046，2001)。
通过本证据和其它证据可以清楚地看出：处理氧化性新陈代谢的毒性副产物的体内天然防御机制的某些缺陷可以对AMD的形成起重要作用。这种防御体系的一个重要组分是SOD酶家族。
这些酶含有一种低价金属(MnII或CuI/ZnI双核连接)，其在非常活泼的超氧化物自由基阴离子的歧化生成更低毒性的物质O2和H2O2的反应中起催化作用。如果不猝灭超氧化物阴离子，其可以(通过它的质子化的形式)从脂肪酸的烯丙基位置上取得氢，引起膜损伤。另外，超氧化物阴离子可以与NO反应，生成过氧亚硝酸盐，其是一种有效的氧化剂，在过量NO产生造成的不利生物学作用中被认为是一个重要的参与者。
Figure A0282808000071
SOD在增加RPE细胞存活率方面的潜在重要性由Boulton等人公开，其报道：通过加入SOD，可以显著地减少在脂褐素存在下照射类脂膜、蛋白质和酶所引起的损伤作用(Boulton et.al.，J Biol.Chem.，Vol.274：23828-23832，1999)。即使对于渗出性AMD，在日本患者中的最新研究表明：这种形式的疾病与SOD基因中的突变存在显著相关，相当于靶向酶序列中的缬氨酸/丙氨酸替换(Isashiki et.al.，Am.J.Ophthalmol.，Vol.130：769-773，2000)。因此，对于预防渗出性和非渗出性形式的AMD的发展，提高SOD功能是一种可行的目标。
氧化应激也促使由糖尿病诱发的血管和神经功能障碍。全部形式的糖尿病引起视网膜、肾小球和外周神经的糖尿病特异性微血管病理的发展(M.Brownlee，“Biochemistry and Molecular Cell Biology of DiabeticComplications”，Nature，Vol.414：813-820，2001)。与糖尿病有关的氧化性损伤的最初来源是超氧化物的浓度升高。从患有糖尿病的病人中分离得到的血管中检测出超氧化物的释放(Guzik，et al.，“Mechanisms of Increased VascularSuperoxide Production in Human Diabetes Mellitus”Circulation，Vol.105：1656-62，2002)。超氧化物的来源包括血管组织和多形核白细胞(Shurtz-Swirski et al.，“Involvement of Peripheral PolymorphonuclearLeukocytes in Oxidative Stress and Inflammation in Type 2 DiabeticPatients，”Diabetes Care，Vol.24：104-110，2001)。已经表明：在克隆细胞中超氧化物歧化酶模拟物可以推迟糖尿病的发作(AEOL10113-Piganelli，et al.，“AMetalloporphyrin-Based Superoxide Dismutase Mimic Inhibits AdoptiveTransfer of Autoimmune Diabetes by a Diabetogenic T-cell Clone，”Diabetes，Vol.51：347-55，2002)，以及在患有糖尿病的老鼠中可以预防血管和神经功能障碍(M40403-Coppey，et al.，“Effect of M40403 Treatment of Diabetic Rats onEndoneurial Blood Flow，Motor Nerve Conduction Velocity and VascularFunction of Epineural Arterioles of the Siatic Nerve，”British Journal ofPharmacology，Vol.134：21-9，2001)。在糖尿病性视网膜病的患者中，脂质过氧化物的血清浓度比健康的正常人或没有糖尿病性视网膜病的糖尿病患者更高。虽然糖尿病患者和正常人之间的SOD的浓度是相同的，但是抗坏血酸的浓度，其是一种关键的抗氧化剂，在所有的糖尿病患者中要低(Gurler，etal.，“The Role of Oxidative Stress in Diabetic Retinopathy”Eye，Vol.14：73035，2000)。这些研究的结果表明：内源性抗氧化机理在患有糖尿病性视网膜病的病人中被推翻。
由于生物利用率和致免疫的问题，静脉内给予Mn SOD本身以治疗或预防人类与氧化应激有关的组织损伤，例如由于大脑或心肌缺血-再灌注损伤所造成的组织损伤，已经证明是不成功的。这些问题被认为是Mn SOD是一种高分子量物质的原因。效率可与内源性Mn SOD相比的催化超氧化物歧化反应的低分子量化合物将是一种使上述副作用降低到最小的良好候选物。Salvemini等人公开了一类Mn(II)-五氮杂大环络合物作为低分子量SOD模拟物。例如，在肠局部缺血-再灌注的老鼠模型中，给予1mg/kg的化合物4，在4h后，90％的动物存活下来，而未经治疗的动物的存活率为0％[Salvemini，et.al.，Science，Vol.286：304，1999；WO98/58636；Salvemini，et.al.，DrugsFuture，Vol.25(10)：1027，2000]，这些化合物还公开用于增加植入的生物聚合物假器官装置的稳定性(包括眼睛植入物；Ornberg et.al.，WO00/72893A2)，以及用于治疗疼痛(Salvemini et.al.，美国专利号6,180,620B1和6,214,817B1)。
Figure A0282808000091
使用市场上销售的某些Mn-络合物作为具有治疗活性的SOD和催化酶模拟物也已经被公开。例如，在老鼠中风模型中，化合物5已显示出具有神经保护作用(Baker et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.284：215-221，1998；Doctrow et.al.，J.Med.Chem.，Vol.45：4549-4558，2002)，而发现化合物6可以增加缺乏超氧化物歧化酶2内源性表达的老鼠的寿命(Melov et.al.，J.Neurosci.，Vol.21：8348-8353，2001)。
其它研究者报道了使用抗氧化化合物来治疗眼睛疾病。Crapo等人公开了使用含卟啉的SOD模拟物用于治疗青光眼和黄斑变性(Crapo等人，美国专利号5,994,339和6,127,356)。Campbell等人公开了使用某些联吡啶Mn(II或III)酚盐络合物用于治疗与自由基有关的疾病(Campbell等人，美国专利号6,177,419B1)。Levin公开了使用卡维地洛和其衍生物和代谢物作为ROS清除剂，用以降低视网膜神经节细胞死亡(WO00/07584A2)。Brownlee公开了在高葡萄糖条件下使用四(苯甲酸)卟啉锰用于降低ROS累积，用以治疗糖尿病性视网膜病(Brownlee，WO00/19993A2)。已经报道稳定的自由基4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烃氧基，非金属SOD模拟物，在白化病老鼠中抑制光诱导的视网膜损伤(Wang et.al.，Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.，Vol.89：291-305，1995)。然而，这些报道中的任何一个都没有公开或暗示本发明的化合物用于治疗AMD。
发明概述
本申请涉及超氧化物歧化酶模拟物在治疗患有渗出性和非渗出性形式的AMD、糖尿病性视网膜病，其包括前增殖性糖尿病性视网膜病(集体DR)和视网膜水肿的患者中的用途。
发明的详细说明
后段新血管形成是威胁视力的病理学，在发达国家中造成后天性失明的两种最常见原因：与年龄有关的渗出性黄斑变性(AMD)和增生性糖尿病性视网膜病(PDR)。目前，唯一批准的用于治疗渗出性AMD期间产生的后段NV的方法是使用Visudyne进行激光凝固或光动力学治疗；这两种治疗都包括闭塞受影响的脉管系统，其导致视网膜的局部激光诱导损伤。对于患有增生性糖尿病性视网膜病的患者来说，目前唯一的选择是进行玻璃体切割术和膜切除的外科手术。尽管数个不同的化合物正在进行临床评价，例如包括anecortave acetate(Alcon，Inc.)，EYE001(Eyetech)、用于AMD的rhuFabV2(Genentech)、以及用于糖尿病性黄斑水肿的LY333531(Lilly)和氟轻松(Bausch& Lomb)，但是还没有批准严格地药理治疗用于对抗后段NV。
除了在由糖尿病患者的高血糖诱发的视网膜微脉管系统方面改变以外，引起黄斑水肿，新生血管性膜的增生也与视网膜的血管渗漏和水肿有关。其中水肿包括黄斑、视觉灵敏度恶化。在糖尿病性视网膜病中，黄斑水肿是引起视力损失的主要原因。如生成血管的疾病一样，激光凝固被用来稳定或消除水肿病症。虽然激光凝固降低了水肿的进一步发展，但是它是一种破坏细胞的方法，不幸地是，它改变了受影响眼睛的视野。
一种对眼睛NV和水肿有效的药理学治疗可能给患者提供足够的效力，因此，在许多疾病中避免了侵入性外科或损伤性激光方法。有效的治疗NV和水肿将改善患者在社会中的生活质量和生产率。此外，提供给盲人的援助和保健的社会成本也可以显著地降低。
现已发现，某些SOD模拟物可以用于治疗AMD、DR和视网膜水肿。
这些化合物是式I：
其中：
R1-20独立地是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，每个任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的两个R基团与它们相连的碳原子一起，形成任选不饱和或芳族的C3-20碳环，该碳环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的两个R基团与它们相连的碳原子一起，形成任选不饱和或芳族的C2-20含氮杂环，该杂环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
应该理解，在所有情况中，在图I中，当氮已经是三取代(例如当相关的氮是吡啶环的一部分时)时，与Mn中心相连的氮是没有氢与它相连的；
X、Y和Z是药学上可接受的阴离子；和
n是0-3。
本发明的化合物I是已知的，它们的合成公开在美国专利号6,214,817B1中，其在此引入作为参考。
在此使用的术语“药学上可接受的阴离子”是指通过任何常规方法适合治疗给药于患者的并且没有明显的损害健康后果的任何阴离子。药学上可接受的阴离子的例子优选包括氯化物、溴化物、乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。
术语“游离羟基”是指OH。术语“官能化改性羟基”是指已经被官能化了的OH，以生成：用烷基代替氢的醚；用酰基代替氢的酯；用氨基羰基代替氢的氨基甲酸酯；或用烷氧基羰基代替氢的碳酸酯。优选基团的例子包括OH、OC(O)CH3、OCH3、OPh、OCH2Ph和OC(O)Ph。
术语“游离氨基”是指N2。术语“官能化改性氨基”是指已经被官能化了的NH2，以生成：用烷氧基或羟基代替一个氢的烷氧基氨基或羟氨基；用烷基代替一个或两个氢的烷基氨基；用酰基代替一个氢的酰胺；用烷氧基羰基代替一个氢的氨基甲酸酯；或用氨基羰基代替一个氢的脲。这些取代方式的组合，例如一个氢被烷基代替、另一个氢被烷氧基羰基代替的NH2，也属于官能化改性氨基的定义，并包括在本发明的范围内。优选基团的例子包括NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHPh、NHC(O)Ph、NHC(O)CH3、NHC(O)OCH3和NHC(O)OPh。
术语“游离硫醇基”是指SH。术语“官能化改性硫醇基”是指已经被官能化了的SH，以生成：用烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基代替氢的硫醚；或用酰基代替氢的硫酯。优选部分的例子包括SH、SPh、SC(O)CH3、SCH3、SC2H5、SC(CH3)3、S-环己基、SCH2CO2CH3、SCH2CO2C2H5、SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
术语“酰基”表示通过碳原子连接的基团，其具有一个氧原子双键和与另一个碳原子相连的单键。
术语“烷基”包括饱和的具有1-15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。烷基可以被其它基团例如卤素、羟基或烷氧基取代。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“环烷基”包括直链或支链、饱和或不饱和脂肪烃基，其连接在一起形成一个或多个可以是稠合的或孤立的环。这些环可以被其它基团例如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基取代。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的1-15个碳原子的直链或支链烃基。碳链上的氢可以被其它基团例如卤素取代。优选的直链或支链链烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
术语“环烯基”包括直链或支链、饱和或不饱和脂肪烃基，其连接在一起形成一个或多个可以是稠合的或孤立的含碳-碳双键的非芳香环。这些环可以被其它基团例如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基取代。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
术语“烷氧基”表示通过氧连接的烷基。
术语“羰基”表示双键键合于氧原子的碳原子，其中该碳原子具有两个自由价。
术语“烷氧基羰基”表示烷氧基的氧与羰基的碳连接，羰基本身与另一个原子通过它的碳原子连接。
术语“氨基羰基”表示氨基的氮原子与羰基的碳原子连接，羰基本身与另一个原子通过它的碳原子连接。
术语“低级烷基”表示含有一至六个碳(C1-C6)的烷基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指基于碳的芳族环。环可以是孤立的例如苯基，或稠合的例如萘基。环上的氢可以被其它基团例如低级烷基或卤素取代。
术语“杂芳基”是指在环中含有至少一个杂原子例如O、S或N的芳香族烃环。杂芳环可以是孤立的具有5-6个环原子，或者是稠合的具有8-10个环原子。具有打开的价键的杂芳环的氢或杂原子可以被其它基团例如低级烷基或卤素取代。杂芳基的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氢喹啉、二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。
本发明的优选化合物包括式I的那些，其中：
R7R8C-N-CR9R10形成5-8元饱和或不饱和(包括芳族)环，该环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20是相同或不同的，并且是H或烷基；
R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16是相同或不同的，并且形成5-8元的饱和或不饱和(包括芳族)环，该环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
X和Y是氯化物；和n是0。
本发明最优选的化合物包括以下：
Figure A0282808000141
这些化合物的合成公开在美国专利号6,214,817B1中。
根据本领域一般技术人员公知的那些制剂工艺，SOD模拟物可以包含在各种形式的药物组合物中。例如，化合物可以包括在片剂、胶囊、溶液、悬浮液以及其它适合于口服的剂型；适合于肠胃外使用的溶液和悬浮液；以及适合于局部眼科用药、储存或眼球内注射中。溶液、悬浮液以及适合于储存、口服、眼球内注射和局部眼科给药的其它剂型，例如眼药水或组织冲洗液，是特别优选用于预防或治疗急性或慢性视网膜或视神经头部损伤的。根据WO96/05840中的教导，其在此引入作为参考，组合物还可以局部给予眼睛。
本发明还涉及提供适合于治疗视网膜和视神经头部组织的组合物。本发明的眼科组合物包括一种或多种SOD模拟物和药学上可接受的赋形剂。可以使用各种类型的赋形剂。赋形剂通常在本质上是含水的。基于制剂的容易程度和通过滴注一至两滴溶液到受影响的眼睛中，患者能够容易地给予这样的组合物，水溶液通常是优选的。但是，本发明的SOD模拟物还可以容易地加入到其它类型的组合物中，例如悬浮液、粘稠或半粘稠的凝胶剂、或其它类型的固体或半固体组合物。对于相对不溶于水的SOD模拟物，悬浮液是优选的。本发明的眼科组合物还可以包括各种其它成分，例如缓冲剂、防腐剂、助溶剂和粘度建造剂(viscosity building agents)。
可以加入合适的缓冲体系(例如磷酸钠、乙酸钠或硼酸钠)以预防在储存条件下pH值变化。
眼科产品通常包装在多剂量形式中。因此，在使用期间需要防腐剂以防止微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、硫柳汞、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1或其它本领域一般技术人员公知的试剂。这些防腐剂的用量通常在0.001-1.0％重量/体积(“％w/v”)之间。
一般临床医师基于因素例如被治疗病症的确切性质、病症的严重程度和患者的年龄以及一般身体状况，可以确定给药途径(例如局部、眼睛注射、肠胃外或口服)和给药方案。
通常，用于上述目的剂量是变化的，但是使用有效量的剂量以预防或治疗AMD、DR和视网膜水肿。在此使用的术语“药学上有效量”是指一种或多种SOD模拟物的剂量，其有效地治疗人类患者的AMD、DR和/或视网膜水肿。用于上述任何目的的剂量通常在约0.01-约100毫克每公斤体重(mg/kg)的范围内，每天给药一至四次。当组合物局部给予时，它们通常在0.001-约5％w/v的浓度范围内，每天给药1-4次，每次给予1-2滴。
在此使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何安全的制剂，通过需要的给药途径，合适的给予有效量的至少一种本发明的化合物。
下列实施例1和2是可用于眼内、眼周或眼球后注射或灌注的制剂。
实施例1
    组分     ％w/v
    式I化合物磷酸氢二钠HPMC聚山梨酯80苯扎氯铵氯化钠依地酸二钠NaOH/HCl净化水     0.10.20.50.050.010.750.01适量至pH7.4适量至100％
实施例2
    组分     ％w/v
    式I化合物Cremophor EL氨基丁三醇硼酸甘露醇依地酸二钠苯扎氯铵NaOH/HCl净化水     0.1100.120.34.60.10.1适量至pH7.4适量至100％
实施例3
以下片剂制剂可以依照美国专利号5,049,586进行制备，在此引入作为参考。
    组分     ％w/v
    式I化合物氧化镁玉米淀粉聚乙烯吡咯烷酮羧甲基纤维素钠硬脂酸镁     602015310.8
参考某些优选实施方案，已经对本发明进行了描述；但是，应该理解，在不脱离本发明的精神或基本特性下，本发明包括其它一些具体的形式或变化。因此，上面描述的实施方案在各方面是解释性的而非限制性的，本发明的范围由所附的权利要求书给出，而不是由上述说明书给出。

Claims (3)

1.一种治疗患者AMD、DR和/或视网膜水肿的方法，包括给予需要这样治疗的患者药物有效量的式I化合物：
其中：R1-20独立地是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，每个任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或者游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的两个R基团与它们相连的碳原子一起，形成任选不饱和或芳族的C3-20碳环，该碳环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相邻(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的两个R基团与它们相连的碳原子一起，形成任选不饱和或芳族的C2-20含氮杂环，该杂环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
应该理解，在所有情况中，在图I中，当氮已经是三取代(例如当相关的氮是吡啶环的一部分时)时，与Mn中心相连的氮是没有氢与它相连的；
X、Y和Z是药学上可接受的阴离子；和
n是0-3。
2.权利要求1的方法，其中对于式I的化合物：R7R8C-N-CR9R10形成5-8元饱和或不饱和(包括芳族)环，该环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20是相同或不同的，并且是H或烷基；
R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16是相同或不同的，并且形成5-8元饱和或不饱和(包括芳族)环，该环任选被烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、三卤代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、或芳基磺酰基、或游离或官能化改性的羟基、氨基或硫醇基取代；
X和Y是氯化物；和
n是0。
3.权利要求3的方法，其中化合物选自：
Figure A028280800003C1
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication