MXPA04005601A - Imitadores de superoxido dismutasa para el tratamiento de trastornos y enfermedades oculares. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de imitadores SOD particularmente imitadores de SOD del complejo pentaazacilo Mn (II) para el tratamiento de AMD, DR, y edema retinal.

Description

IMITADORES DE SUPEROXIDO D SMUTASA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS Y ENFERMEDADES OCULARES La presente invención se relaciona a imitadores de la enzima superóxido dismutasa para el tratamiento de formas exudativas y no exudativas de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética y edema retinal .

Antecedentes de la Invención La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa más común de deterioro de visión en la población mayor en países occidentales. La forma exudativa o "húmeda" de la AMD se caracteriza por neovascularización excesiva de la coroide, conduciendo a desprendimiento retinal y pérdida de visión. La forma no exudativa o "seca" se caracteriza por la acumulación de desechos celulares llamados drusen en la membrana de Bruch debajo del epitelio pigmentado retinal (RPE) . La AMD exudativa, que ocurre en una minoría de pacientes con AMD, pero es la forma más agresiva de la enfermedad, puede tratarse con éxito limitado por terapia de fotocoagulación láser o terapia fotodinámica . El procedimiento más reciente implica la dosificación del área afectada con un compuesto el cual, cuando se irradia con la longitud de onda apropiada de luz, genera un intermediario reactivo que destruye los vasos sanguíneos circundantes. Actualmente no existe terapia aceptada para el tratamiento de AMD no exudativa. El ciclo visual comienza en células fotorreceptoras con la absorción de un fotón por una base Schiff unida al opsin del retinal 11-cis, que isomeriza al derivado retinal completamente trans correspondiente. La liberación del retinal completamente trans a partir del opsin se sigue por condensación con fosfatidiletanolamina para formar la nueva base Schiff NRPE (para N Retinil Fosfatidil Etanolamina) . La NRPE así formada se transporta a través de la célula fotorreceptora fuera de la membrana, donde se hidroliza al retinal completamente trans. La reducción enzimática al retinol completamente trans se sigue por el transporte en la célula RPE, en donde el compuesto se isomeriza enzimáticamente a retinol 11-cis y se oxidiza a retinal 11-cis. Este compuesto se transporta detrás de la célula receptora, en donde forma una base Schiff de unión a opsin para completar el ciclo.

Además de ayudar a completar el ciclo visual reciclando el retinal, una función importante de las células RPE es apoyar la remodelación continua de fotorreceptores retínales destruyendo sus segmentos externos excluidos y digiriéndolos en lisosomas de célula RPE. Con la edad ocurre la acumulación de un pigmento no digerible llamado lipofuscina en las lisosomas (la apariencia de inflamación se piensa corresponde a acumulación de lipofuscina) . La lipofuscina absorbe luz en la parte azul del espectro y las fluorescencias en la parte amarilla del espectro. La fluorescencia transfiere energía a oxígeno próximo, que llega a transformarse en especies de oxígeno reactivo (ROS) , tal como ion de superóxido. Estas ROS oxidizan fosfolípidos de membrana lisosomal destruyendo la integridad de membrana. Con la integridad de membrana se traspasan los contenidos tóxicos del percolado de lisosoma en el citosol, conduciendo a muerte celular RPE. Sin sus células RPE soportadoras los fotorreceptores retínales no pueden participar en el sistema de transducción visual, conduciendo de este modo a ceguera (para una revisión, véase Winkler, et al., Mol. Vision, Vol . 5:32, 1999, online journal; http : //www.molvis . org/molvis/v5/ p32;CA 132 :235390) . Nakanishi y co-trabajadores han explicado la estructura de, y sintetizado químicamente el mayor constituyente fluorescente de lipofuscina, llamado A2E (Nakanishi et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 95:14609-14613, 1998, y referencias en la misma). Este compuesto se piensa resulta biosinteticamente a partir de la isomerizacion de NRPE electrofílica a la enamina 1 nucleofílica seguida por condensación con otra molécula del retinal completamente trans para formar azatrieno 2, cierre del anillo electrocíclico a dihidropiridina 3, autoxidación a las especies A2PE N- (2-hidroxietil)piridinio, e hidrólisis enzimática del éster de fosfato por la enzima fosfolipasa D para producir A2E . La estructura química de la molécula A2E-a con dos grandes "colas" hidrofóbicas y una "cabeza" polar cargada sugiere una propensión similar a detergente para traspasar membranas celulares. Junto con sus capacidades fotooxidativas, esto puede formar un componente importante de los efectos tóxicos del compuesto en células RPE (para una revisión, véase: Nakanishi et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, Vol . 11:1533-1540, 2001) .

El papel clave de transporte defectuoso del retinal completamente trans fuera de la célula fotorreceptora en el proceso de enfermedad AMD ha sido acentuado por el descubrimiento de que una mutación genética que cuando se presenta homocigosamente conduce a una degeneración macular rápida, rara, llamada Enfermedad de Stargardt puede asociarse, cuando se expresa heterocigosamente, con AMD no exudativo (Dean et al., Science, Vol . 277:1805-1807, 1997). El gen se llama el gen ABCR (para Retina Transportadora del Cásete de Unión ATP) , cuyo producto de proteína (también llamado proteína de borde) utiliza la energía liberada en la hidrólisis ATP para transportar moléculas a través de las membranas celulares. Se piensa que el sustrato del transportador es la NRPE de base Schiff mencionada anteriormente. La proteína transportadora funcional suficiente ausente, la NRPE de sustrato acumulada en la célula fotorreceptora en lugar de ser extraída para reducción a retinol. La condensación con una molécula de retinal completamente trans liberado a partir de opsin y reacción adicional como procedimientos A2E mencionados anteriormente. El A2E se ingiere por células RPE con el resto del segmento externo de célula fotorreceptora, en donde se acumula en la lisosoma. Apoyando esta hipótesis está la descripción por Travis et al. a tal grado que la acumulación A2E en células RPE ocurre mucho más rápidamente en ratones que son homocigosamente mutantes en el gen ABCR, cuando se compara con controles normales (Travis et al., Proc . Nati. Acad. Sci . USA, Vol. 97:7154-7159, 2000).

Varios estudios han concluido que la exposición de lipofuscina a luz y oxígeno bajo condiciones que imitan aquellas presentes en la retina conduce a peroxidación de membrana celular y muerte celular. Whilmark et al., describe que la irradiación de luz azul de células RPE con lisosomas cargados con lipofuscina incrementó la peroxidación de membrana celular y disminuyó la viabilidad celular, cuando se compara con controles irradiados en la ausencia de lipofuscina (Wihlmark et al., Free Radical Biol . Med. Vol . 22:1229-1234, 1997). Boulton and Shamsi han descubierto que la dosificación de células RPE cultivadas con lipofuscina y exponiéndolas a luz disminuyó la viabilidad celular por sobre 40% después de 24 horas y disminuyó la actividad enzimática y antixoidante lisosomal, incluyendo aquella de superóxido dismutasa (SOD) (Boulton and Shamsi, Invest . Ophthalmol . Vis. Sci. Vol. 42:3041-3046, 2001). A partir de ésta y otra evidencia, es claro que ciertos defectos en los mecanismos de defensas naturales del cuerpo para tratar con subproductos tóxicos de metabolismo oxidativo puede jugar un papel importante en el desarrollo de AMD. Un componente importante de este sistema de defensa es la familia de la enzima SOD. Estas enzimas contienen un metal valente bajo (ya sea Mn11 o un enlace binuclear CuI/ZnI) que cataliza la desproporción del anión radical de superóxido altamente reactivo a menos entidades tóxicas 02 y H202. Si no se extingue el anión de superóxido puede (a través de su forma protonada) remover hidrógenos de los sitios alílicos de ácidos grasos, conduciendo a daño de membrana. Adicionalmente , el anión de superóxido puede hacerse reaccionar con NO para producir peroxinitrito, un agente oxidante potente que se cree es un jugador importante en los efectos biológicos adversos de producción de NO excesiva.

SOD 2 ?* + 2 · 02 » H202 + O2 · 02" + ?0 0N00~ peroxinitrito La importancia potencial de SOD para mejorar la viabilidad celular RPE se sugiere por la descripción de Boulton et . al., quien ha reportado que los efectos de daño provocados por irradiación de membranas lipidas, proteínas, y enzimas en la presencia de lipofuscina puede reducirse significativamente por la adición de SOD (Boulton et al., J. Biol . Chem. , Vol . 274:23828-23832, 1999). Aún con respecto a AMD exudativo, un estudio reciente en sujetos japoneses describió una correlación significativa entre esta forma de la enfermedad y una mutación en el gen SOD, correspondiendo a una sustitución de valina/alanina en la secuencia objetivo de la enzima (Isashiki et al., Am. J. Ophthalmol . , Vol. 130:769- 773, 2000) . De este modo, mejorar la función SOD puede ser un objetivo viable para evitar el desarrollo de las formas exudativas y no exudativas de AMD.

La tensión oxidativa también contribuye a diabetes que induce a disfunción vascular y neural . Todas las formas de diabetes resultan en desarrollo de patología microvascular específica de diabetes de la retina, glomérula renal y nervio periférico (M. Brownlee, "Biochemistry and Molecular Cell Biology of Diabetic Complications" , Nature, Vol . 414:813-820, 2001) . Una primera fuente del daño oxidativo asociado con diabetes es los niveles elevados de superóxido. La liberación del superóxido se detectó en vasos sanguíneos humanos aislados de, pacientes con diabetes (Guzik, et al., "Mechanisms of Increased Vascular Superoxide Production in Human Diabetes Mellitus" Circulation, Vol. 105:1656-62, 2002) . Las fuentes del superóxido incluyen los tejidos vasculares y leucocitos polimorfonucleares (Shurtz-Swirski et al., "Involvement of Peripheral Polymorphonuclear Leukocytes in Oxidative Stress and Inflammation in Type 2 Diabetic Patients", Diabetes Care, Vol. 24:104-110, 2001) . Los imitadores de Superóxido Dismutasa han mostrado retrasar el ataque de diabetes (AEOL10113 - Piganelli, et al., "A Metalloporphyrin-Based Superoxide Dismutase Mimic Inhibits Adoptive Transfer of Autoimmune Diabetes by a Diabetogenic T-cell Clone", Diabetes, Vol. 51:347-55, 2002) en una célula clonada y disfunción vascular y neural evitada en ratas diabéticas (M40403 - Coopey, et al., "Effect of M40403 Treatment of Diabetic Rats on Endoneurial Blood Flow, Motor Nerve Conduction Velocity and Vascular Function of Epineural Arterioles of the Siatic Nerve", British Journal of Pharmacology, Vol . 134:21-9, 2001). En pacientes con nivel de suero de retinopatía diabética de peróxidos lípidos son más elevados que en pacientes normales saludables o pacientes con diabetes que no tienen retinopatía diabética. Aunque los niveles de SOD permanecen los mismos en diabéticos y normales, los niveles de ácido ascórbico, un antioxidante clave, son inferiores en todos los diabéticos (Gurler, et al., "The Role of Oxidative Stress in Diabetic Retinophaty" Eye, vol. 14:73035, 2000). Los resultados de estos estudios sugieren que los mecanismos antioxidantes endógenos se superan en pacientes con retinopatía diabética. El uso de SOD Mn intravenosamente dosificada por sí misma para tratar o evitar daño en tejido relacionado con tensión oxidativa en humanos, tal como daño de tejido debido a daño por reperfusión-isquemia cerebral o miocardial, ha sido fallido debido a la biodisponibilidad y temas inmunogénicos . Estos problemas se piensa que se deben al hecho que Mn SOD es una especie de peso molecular elevado. Un compuesto de peso molecular bajo que cataliza la desproporción del superóxido con eficiencia comparable a Mn SOD endógena sería un buen candidato para minimizar los efectos laterales antes mencionados. Salvemini et al., han descrito una clase de complejos de macrociclo Mn (II) -pentaaza como imitadores de SOD de bajo peso molecular. Por ejemplo, en un modelo de rata de isquemia-reperfusión intestinal 90% de los animales dosificados con 1 mg/kg del compuesto 4 sobrevivió después de 4 horas comparados a 0% de supervivencia para animales no tratados [Salvemini et al., Science, Vol . 286:304, 1999; O 98/58636; Salvemini et al., Drugs Future, Vol. 25(10) :1027, 2000]. Estos compuestos han sido descritos también para mejorar la estabilidad de dispositivos protésicos biopoliméricos implantados (incluyendo implantes oculares; Ornberg et . al., WO 00/72893 A2) y para el tratamiento de dolor (Salvemini et . al., Patentes Norteamericanas Nos. 6,180,620 Bl y 6 , 214 , 817B1) . 4 El uso de ciertos complejos Mn-salen como imitadores Sod y de catalasa con actividad terapéutica se han descrito también. Por ejemplo, el compuesto 5 ha mostrado ser neuroprotector en un modelo de ataque de rata (Baker et al . , J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 284:215-221, 1998; Doctrow et al., J. ed. Chem. , Vol., 45:4549-4558, 2002), mientras que el compuesto 6 se encontró incrementar el número de años de ratones que fueron deficientes en expresión endógena de enzima superóxido dismutasa 2 ( elov et al., J. Neurosc Vol. 21:8348-8353, 2001).

Otros investigadores han reportado el uso de compuestos antioxidantes para tratar enfermedades oculares. Crapo et . al., han descrito el uso de imitadores SOD que contienen porfirina para tratar glaucoma y degeneración macular (Crapo et . al., Patentes Norteamericanas Nos. 5,994,339 y 6,127,356). Campbell et . al., han descubierto el uso de ciertos complejos de bipiridil Mn(II o III)fenolato para tratar enfermedades asociadas con radical libre (Campbell et . al., Patente Norteamericana No. 6,177,419 Bl) . Levin ha descrito el uso de carvedilol y sus derivados y metabolitos como eliminadores de ROS para reducir la muerte celular de ganglio retinal ( O 00/07584 A2) . Brownlee ha descrito el uso de manganeso tetrakis (ácido benzoico) porfirina para reducir la acumulación de ROS bajo condiciones de glucosa elevada para tratar la rinopatía diabética (Brownlee, WO 00/19993 A2) . El 4 -hidroxi-2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina-l-oxilo de radical libre estable, un imitador de SOD libre de metal, ha sido reportado para daño retinal inducido por luz inhibida en ratas albinas (Wang et al., Res. Commun. Mol. Pathol . Pharmacol . , Vol . 89:291-305, 1995) . Sin embargo, en ninguno de estos reportes se descubrieron los compuestos de la presente invención o sugirieron para el tratamiento de AMD.

Compendio de la Invención Esta solicitud se dirige al uso de imitadores de la enzima, superóxido dismutasa para tratar personas que sufren de formas exudativas y no exudativas de AMD, retinopatía diabética, que incluye retinopatía diabética preproliferativa (colectivamente DR) y edema retinal.

Descripción Detallada de la Invención La neovascularización de segmento posterior es la patología de amenaza a visión responsable de las dos causas más comunes de ceguera adquirida en países desarrollados: la degeneración macular relacionada con la edad exudativa (AMD) y retinopatía diabética proliferativa (PDR) . Actualmente, los únicos tratamientos aprobados para el segmento posterior V que ocurren durante la AMD exudativa son fotocoagulación por láser o terapia fotodinámica con Visudyne®; ambas terapias implican oclusión o vasculatura afectada que resulta en daño inducido por láser localizado en la retina. Las intervenciones quirúrgicas con vitrectomía y remoción de membrana son las únicas opciones actualmente disponibles para pacientes con retinopatía diabética proliferativa . No ha sido aprobado ningún tratamiento estrictamente farmacológico para uso contra segmento NV posterior, aunque varios compuestos diferentes están siendo evaluados clínicamente, incluyendo, por ejemplo, acetato de anecortavo (Alcon, Inc.), EYE 001 (Eyetech) , y rhuFabV2 (Genentech) para AMD y LY333531 (Lilly) y Fluocinolona (Baush & Lomb) para edema macular diabético. Además de los cambios en la microvasculatura retinal inducida por hiperglicemia en pacientes diabéticos que conduce a edema macular, la proliferación de membranas neovasculares se asocia también con pérdida vascular y edema de retina. En donde el edema implica la mácula, la agudeza visual se agrava. En retinopatía diabética, el edema macular es la principal causa de la pérdida de visión. Como los trastornos angiogénicos, se utiliza fotocoagulación por láser para estabilizar o resolver la condición edematosa. Aunque se reduce el desarrollo adicional del edema, la fotocoagulación por láser es un procedimiento citodestructivo, que, desafortunadamente alterará el campo visual del ojo afectado. Una terapia farmacológica efectiva para NV ocular y edema proporcionaría probablemente eficacia sustancial al paciente, en muchas enfermedades por lo que se evitan los procedimientos quirúrgicos invasivos o procedimientos con láser jperjudiciales . El tratamiento efectivo de NV y edema mejoraría la calidad de vida y productividad del paciente dentro| de la sociedad. También, los costos de la sociedad asociados con el suministro de asistencia y cuidado a la salud jen el invidente se reduciría dramáticamente. I Se ha descubierto ahora que ciertos imitadores de SOD sp'n útiles para el tratamiento de AMD, DR y edema retina . Estos compuestos son de la fórmula I ! en donde : ¦ R1"20 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquiñilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterócicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquiñilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterócicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, o arilsuífonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol; o dos de los grupos R en los mismos sitios (por ejemplo, R1 y R2, o R3 y R4, o R5 y R6, etc.) o adyacentes (por ejemplo, R1 y R3 o R3 y R5, o R6 y R7, etc.) , junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un carbociclo de C3-2o opcionalmente insaturado o aromático, el carbociclo se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquinjilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsülfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol; o dos de los grupos R en los mismos sitios (por ejemplo, R1 y R2, o R3 y R4, o R5 y Rs, etc.) o adyacentes (por ejemplo, R1 y R3, o R3 y R5, o Rs y R7, etc.), junto con los átomos de carbono al cual se unen, forman un heterociclo que contiene nitrógeno de C2-2o opcionalmente insaturado o aromático, el grupo heterociclo se sustituye opcionalmente con I alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsuífonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol. Se entenderá que en todos los casos, los nitrógenos que se unen al centro n en el dibujo para I carecerá de hidrógenos cuando el nitrógeno es ya tri-sustituido (por ejemplo, cuando el nitrógeno relevante es parte de un anillo piridina) ; X, Y y Z son aniones farmacéuticamente aceptables; n es 0-3. Los compuestos I de la presente invención se conocen, y sus síntesis se describen en la Patente Norteajnericana No. 6,214,817 Bl, que se incorpora en la presente para referencia. Como se utiliza en la presente, "anión farmacéuticamente aceptable" significa cualquier anión que sería ,adecuado para administración terapéutica a un paciente por cualquier medio convencional sin consecuencias de salud nocivas significativas. Ejemplos de aniones farmacéuticamente aceptables preferidos incluyen cloruro, bromuro, acetato, benzoato, maleato, fumarato y succinato. El término "grupo hidroxi libre" significa un OH. El término "grupo hidroxi funcionalmente modificado" significa un OH que se ha funcionalizado para formar: un éter, ! en el cual un grupo alquilo se sustituye por el hidrógeno; un éster, en el cual un grupo acilo se sustituye por él hidrógeno; un carbamato, en el cual un grupo aminocarbonilo se sustituye por el hidrógeno; o un carbonato, en el | cual un grupo alcoxicarbonilo se sustituye por el hidrógeno. Ejemplos de grupos preferidos incluyen OH,OC(0)CH3, OCH3í OPh, OCH2Ph, y OC(0)Ph. El término "grupo amino libre" significa un N2. El término "grupo amino funcionalmente modificado" significa un NH2 el cual se ha funcionalizado para formar: un grupo alcoxiámino o hidroxiamino, en el cual un grupo alcoxi o hidroxi se sustituye para uno de los hidrógenos; un grupo alquilamino, en el cual un grupo alquilo se sustituye por uno o ambos de los hidrógenos; una amida, en la cual un grupo acilo se sustituye por uno de los hidrógenos; un carbamato, en el cual un grupo alcoxicarbonilo se sustituye por uno de los hidrógenos; o una urea, en la cual un grupo aminocarbonilo se sustituye por uno de los hidrógenos. Las combinaciones de estos patrones de sustitución, por ejemplo un NH2 en las cuales uno de los hidrógenos se reemplazan por un grupo alquilo y el otro hidrógeno se reemplaza por un grupo 'alcoxicarbonilo, también caen bajo la definición de un grupo amino funcionalmente modificado y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de grupos preferidos incluyen NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHPh, NHC(0)Ph, NHC(0)CH3, HC(0)OCH3 y NHC(0)0Ph. El término "grupo tiol libre" significa un SH. El termirio "grupo tiol funcionalmente modificado" significa un SH el cual se ha funcionalizado para formar: un tioéter, en donde I un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o heteroarilo se sustituye por el hidrógeno; o un tioéster, en el cual un grupo acilo se sustituye por el hidrógeno. Ejemplos de porciones preferidas incluyen SH, SPh, SC(0)CH3, SCH3, SC2H5, SC(CH3)3, S-ciclohéxilo, SCH2C02CH3, SCH2CO2C2H5 , SCH2C (0) C2H5 y SCH2C (0) CH3. El término "acilo" representa un grupo que se enlaza a un átomo de carbono que tiene una doble unión a un átomo de oxígeno y una sola unión a otro átomo de carbono. El término "alquilo" incluye grupos hidrocarburo I alifáticos de cadena lineal o ramificada que se saturan y tienen 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden sustituirse con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo aleoxi . Los grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiloly t-butilo. El término "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos, saturados o insaturados, de cadena lineal j o ramificada que se conectan para formar uno o más anillob, que pueden combinarse o aislarse. Los anillos pueden sustituirse con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "alquenilo" incluye grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 5 átomos de carbono con al menos una doble unión de carbono-carbono . Los hidrógenos de cadena pueden sustituirse con otros grupos, tales como halógeno. Los grupos alquenilo lineales o ramificados preferidos incluyen, alilo, 1-butenilo, 1-metil-2-propenilo y 4-pentenilo. El término "cicloalquenilo" incluye grupos hidrocairburo alifáticos saturados o insaturados, de cadena lineal: o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos no aromáticos que contienen una doble unión carbono-carbono, que puede combinarse o aislarse. Los anillos pueden sustitµirse con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi! o alquilo inferior. Los grupos cicloalquenilo preferjidos incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "alcoxi" representa un grupo alquilo unido ¡a través de un enlace de oxígeno. El término "grupo carbonilo" representa un átomo de carbonb unido doblemente a un átomo de oxígeno, en donde el átomo ¡de carbono tiene dos valencias libres. El término "alcoxicarbonilo" representa un grupo alcoxi unido a partir de su átomo de oxígeno al carbono de un grupo carbonilo, el grupo carbonilo por sí mismo se une a otro átomo a través de su átomo de carbono. ¡ El término "aminocarbonilo" representa un grupo amino unido a partir de su átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo, el grupo carbonilo por sí mismo se une a otro átomo a través de su átomo de carbono. El término "alquilo inferior" representa grupos alquilo que contienen uno a seis carbonos (Ci-C6) . El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo ó yodo . El término "arilo" se refiere a anillos basados en carbono que son aromáticos. Los anillos pueden aislarse, tales como fenilo, o combinarse, tales como naftilo. Los hidrógenos del anillo pueden sustituirse con otros grupos, tales como alquilo inferior, o halógeno. El término "heteroarilo" se refiere a anillos hidrocarburos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo tal como 0, S, o en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden aislarse, con 5 a 6 átomos de anillo, o combinarse con 8 a 10 átomos. Los hidrógenos o heteroátomos del o de los anillos heteroarilo con valencia abierta pueden sustituirse con otros grupos, tales como alquilo inferior o halógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol, tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano, y dihidrobenzindol . Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos de la fórmula I, en donde: R7R8C-N-CR9-R10 forma un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros (incluyendo aromático) , el anillo se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol. R5, R6, R11, R12, R17, R18, R19 y R20 son los mismos o diferentes y son H o alquilo; R1R2C-CR3R4 y R13R14C-CR15R16 son los mismos o diferentes y forman un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros (incluyendo aromático) , el anillo se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol. X e Y son cloruro; y n es 0. ! Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen lo siguiente: La síntesis de estos compuestos se describe en la Patente Norteamericana No. 6,214,817 Bl . Los imitadores SOD pueden contenerse en varios tipos de composiciones farmacéuticas, de acuerdo con las técnicas de formulación conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden incluirse en tabletas, cápsulas, soluciones, suspensiones y otras formas de dosis adaptadas para administración oral; soluciones y suspensiones adaptadas para uso parenteral; y soluciones y suspensiones adaptadas para administración tópica, depósito o inyección intraocular. Las soluciones o suspensiones y otras formas de dosis adaptadas para depósito, oral, inyección intra-ocular, y administración tópica oftálmica, tal como gotas para los ojos o soluciones de irrigación de tejido, son particularmente preferidas para la prevención o tratamiento de daño en la cabeza del nervio óptico o retinal agudo o crónico. Las composiciones pueden también suministrarse tópicamente al ojo de acuerdo con las enseñanzas en O 96/05840, que se incorporan en la presente para referencia. La presente invención también se dirige a la provisión de composiciones adaptadas para tratamiento de tejidos de cabeza del nervio óptico y retinal. Las composiciones oftálmicas de la presente invención incluyen uno o más imitadores SOD y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Varios tipos de vehículos pueden utilizarse. Los vehículos generalmente serán acuosos en naturaleza. Se prefieren generalmente las soluciones acuosas, basadas en la facilidad de formulación, así como una capacidad del paciente para administrar fácilmente tales composiciones por medio de implantar una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo. Los imitadores SOD de la presente invención pueden también incorporarse fácilmente en otros tipos de composiciones, tales como suspensiones, geles viscosos o semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Las suspensiones pueden preferirse para imitadores SOD que son relativamente insolubles en agua. Las composiciones oftálmicas de la presente invención pueden incluir varios otros ingredientes, tales como reguladores, conservadores, co-solventes y agentes de construcción de viscosidad . Un sistema regulador apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio o borato de sodio) pueden agregarse para evitar desplazamiento de pH bajo condiciones de almacenamiento. Los productos oftálmicos se empacan normalmente en forma de multidosis. Los conservadores se requieren así para evitar contaminación microbiana durante el uso. Los conservadores adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, trimerosal, clorobutanol , metilparabeno, propilparabeno , alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, policuaternio-l u otros agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Tales conservadores se emplean normalmente a un nivel de 0.001 a 1.0% por peso/volumen ( "%/peso/volumen" ) . La ruta de administración (por ejemplo, tópica, inyección ocular, parenteral u oral) y el régimen de dosis se determinará por médicos experimentados, basados en factores tales como la naturaleza exacta de la condición que se trata, la severidad de la condición, y la edad y condición física general del paciente. En general, la dosis utilizada para los propósitos descritos anteriormente variará, pero será en una cantidad efectiva para evitar o tratar AMD, DR y edema retinal. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de uno o más imitadores SOD que tratarán efectivamente AMD, DR y/o edema retinal en un paciente humano. La dosis utilizada para cualquiera de los propósitos antes descritos generalmente será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) , administrada una a cuatro veces por día. Cuando las composiciones se dosifican normalmente, generalmente estarán en un rango de concentración de 0.001 a aproximadamente 5% p/v, con 1-2 gotas administradas 1-4 veces por día. Como se utiliza en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación que es segura, y proporciona el suministro apropiado para la ruta deseada de administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la presente invención . Los siguientes Ejemplos 1 y 2 son formulaciones útiles para inyección o perfusión intraocular, periocular o retrobulbar. EJEMPLO 1 Componente % p/v Compuesto de la fórmula I 0.1 Fosfato de sodio dibásico 0.2 HPMC 0.5 Polisorbato 80 0.05 Cloruro de benzalconio 0.01 Cloruro de Sodio 0.75 Edetato disódico 0.01 NaOH/HCl c . s . para pH 7.4 Agua purificada c.s. para 100% EJEMPLO 2 Componente % p/v Compuesto de la Fórmula I 0 .1 Cremophor EL 10 Trometamina 0 .12 Ácido Bórico 0 .3 Manitol 4 .6 Edetato disódico 0 .1 Cloruro de Benzalconio 0 .1 NaOH/HCl c . s . para pH 7.4 Agua purificada c . s. para 100% EJEMPLO 3 La siguiente formulación de tableta puede hacerse consecuente con la Patente Norteamericana No. 5,049,586, incorporada en la presente para referencia.

Componente % p/v Compuesto de la fórmula I 60 Oxido de Magnesio 20 Almidón de maíz 15 Polivinilpirrolidona 3 Carboxilmetilcelulosa de 1 Sodio Estearato de magnesio 0.8 La invención se ha descrito para referencia a ciertas modalidades preferidas; sin embargo, se deberá entender que puede contenerse en otras formas específicas o variaciones de la misma sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas anteriormente se consideran por lo tanto ser ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, el alcance de la invención se indica para las reivindicaciones anexas en lugar de por la descripción anterior.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar AMD, DR y/o edema retinal en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I :
2. I en donde : R1"20 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol; o dos de los grupos R en los mismos sitios (por ejemplo, R1 y R2, o R3 y R4, o R5 y Rfi, etc.) o adyacentes (por ejemplo, R1 y R3 o R3 y R5, o R6 y R7, etc.), junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un carbociclo de C3-20 opcionalmente insaturado o aromático, el carbociclo se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol; o dos de los grupos R en los mismos sitios (por ejemplo, R1 y R2, o R3 y R , o R5 y R6, etc.) o adyacentes (por ejemplo, R1 y R3, o R3 y R5, o Rs y R7, etc.), junto con los átomos de carbono al cual se unen, forman un heterociclo que contiene nitrógeno de C2-20 opcionalmente insaturado o aromático, el grupo heterociclo se sustituye opcionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol. Se entenderá que en todos los casos, los nitrógenos que se unen al centro Mn en el dibujo para I carecerá de hidrógenos cuando el nitrógeno es ya tri-sustituido (por ejemplo, cuando el nitrógeno relevante es parte de un anillo piridina) ; X, Y y Z son aniones farmacéuticamente aceptables; n es 0-3. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I: R7R8C-N-CR9R10 forma un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros (incluyendo aromático) , el anillo se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol; R5, R6, R11, R12, R17, R1B, R19 y R20 son los mismos o diferentes y son H o alquilo; R^C-CR3^ y R13R1C-CR15R16 son los mismos o diferentes y forman un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros (incluyendo aromático) , el anillo se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo libre o funcionalmente modificado, amino o tiol; X e Y son cloruro; y n es 0.
3. 3. El método de la reivindicación 3, en donde el ??