ES2319399T3 - Compuestos mimeticos de la superoxido-dismutasa para el tratamiento de trastornos y enfermedades oculares. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I: en donde: R 1-20 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo o un grupo hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado; o dos de los grupos R en el mismo sitio (por ejemplo, R 1 y R 2 , o R 3 y R 4 , o R 5 y R 6 , etc.) o en sitios adyacentes (por ejemplo, R 1 y R 3 , o R 3 y R 5 , o y R 7 , etc.), junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo C 3-C 20 insaturado o aromático opcionalmente sustituido, estando el carbociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo o un grupo hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado; o dos de los grupos R en los mismos sitios (por ejemplo, R 1 y R 2 , o R 3 y R 4 , o R 5 y R 6 , etc.) o en sitios adyacentes (por ejemplo, R 1 y R 3 , o R 3 y R 5 , o R 6 y R 7 , etc.), junto con los átomos de carbono adyacentes a los que están unidos, forman un heterociclo C2-20 opcionalmente insaturado o aromático que contiene nitrógeno, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado; entendiéndose que en todos los casos los nitrógenos que unen el centro de Mn en el dibujo para la fórmula I carecerán de hidrógenos cuando el nitrógeno esté ya trisustituido (por ejemplo, cuando el nitrógeno relevante es parte de un anillo de piridina); X, Y, y Z son aniones farmacéuticamente aceptables; y n es 0-3, para la fabricación de un medicamento para tratar la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética y/o el edema retinal.
Description
Compuestos miméticos de la
superóxido-dismutasa para el tratamiento de
trastornos y enfermedades oculares.
La presente invención se refiere a compuestos
miméticos de la enzima superóxido-dismutasa para el
tratamiento de las formas exudativas y no exudativas de la
degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía
diabética y el edema retinal.
La degeneración macular relacionada con la edad
(abreviadamente en lo sucesivo AMD por la expresión inglesa
Age-related macular degeneration) es la causa
más corriente de incapacidad de la visión en la población anciana
en los países occidentales. La forma exudativa o "húmeda" de la
AMD se caracteriza por una excesiva neovascularización (NV) del
coroide (la capa media del ojo), que conduce a desprendimiento de
retina y pérdida de la visión. La forma no exudativa o "seca"
se caracteriza por la acumulación de residuos celulares denominados
drusen en la membrana de Bruch por debajo del epitelio
pigmentado retinal (abreviadamente en lo sucesivo RPE por la
expresión inglesa retinal pigmented epithelium). La AMD
exudativa, que se presenta en una minoría de pacientes con AMD,
aunque no es la forma más agresiva de de la enfermedad, puede
tratarse con un éxito limitado por una terapia de fotocoagulación
por láser o por terapia fotodinámica. Este último proceso implica
dosificar una zona afectada con un compuesto, que cuando se irradia
con una luz de longitud de onda apropiada, genera un producto
intermedio reactivo que destruye los vasos sanguíneos circundantes.
Generalmente no hay una terapia aceptada para el tratamiento de la
AMD exudativa.
El ciclo visual comienza en las células
foto-receptoras con la absorción de un fotón por una
base de Schiff del 11-cis-retinal
unida a opsina, que se isomeriza al derivado retinal todo trans
correspondiente. La liberación del retinal todo trans de la opsina
va seguida por la condensación con
fosfatidil-etanolamina para formar la nueva base de
Schiff NRPE (acrónimo de
N-Retinil-Fosfatidil-Etanolamina).
La NRPE así formada se transporta a través de la membrana exterior
de las células foto-receptoras, en donde se
hidroliza al retinal todo trans. La reducción enzimática al retinol
todo trans va seguida por el transporte a las células del RPE, en
donde el compuesto es isomerizado enzimáticamente a
11-cis-retinol y oxidado a
11-cis retinal. Este compuesto se transporta de
nuevo a la célula foto-receptora, en donde forma una
base de Schiff unida a opsina para completar el ciclo.
Además de ayudar a completar el ciclo visual
reciclando el retinal, una función importante de las células del
RPE es mantener la remodelación continua de los
foto-receptores retinales fagocitando sus segmentos
exteriores desechados y digiriéndolos en lisosomas de las células
del RPE. Con la edad sucede la acumulación en los lisosomas de un
pigmento no digerible llamado lipofuscina (se cree que el aspecto
del drusen corresponde a la acumulación de lipofuscina). La
lipofuscina absorbe luz en la parte azul del espectro y fluoresce en
la parte amarilla del espectro. Esta fluorescencia transfiere
energía al oxígeno próximo que llega a transformarse en una especie
de oxígeno reactiva (abreviadamente ROS por la expresión inglesa
reactive oxigen species), tal como el ion superóxido. Estas
ROS oxidan los fosfolípidos de la membrana lisosomal, destruyendo la
integridad de la membrana. Con la integridad de la membrana rota
los contenidos tóxicos del lisosoma se lixivian en el citosol, lo
que conduce a la muerte de las células del RPE. Sin sus células del
RPE que los mantienen los foto-receptores retinales
no pueden participar en el sistema de transducción visual,
conduciendo por tanto a la ceguera (para una revisión, véase
Winkler, et al., Mol. Vision, Vol. 5:32, 1999,
publicación on line; la dirección de la página web es:
http://www.molvis.org/molvis/v5/p32; CA
132:235390).
Nakanishi y colaboradores han determinado la
estructura del principal constituyente de la lipofuscina, denominado
A2E, y lo han sintetizado químicamente, (Nakanishi et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.
95:14609-14613, 1998, y las referencias citadas en
dicho trabajo). Se cree este compuesto resulta
bio-sintéticamente de la isomerización de la NRPE
electrófila a la enamina nucleófila 1, seguido por la condensación
con otra molécula de retinal todo trans para formar el azatrieno 2,
el cierre de anillo electro-cíclico a la
dihidropiridina 3, la auto-oxidación a la especie
N-(2-hidroxietil)piridinio A2PE, y la
hidrólisis enzimática del éster fosfato por la enzima fosfolipasa D
para proporcionar A2E. La estructura química de la molécula de
A2E-a con dos largas "colas" hidrófobas y una
"cabeza" polar cargada sugiere una propensión similar a la de
los detergentes a romper las membranas celulares. Junto con sus
capacidades oxidantes, esto puede formar un componente importante de
los efectos tóxicos de los compuestos sobre las células del RPE
(para una revisión, véase: Nakanishi et al, Bioorganic
and Medicinal Chemistry Letters, Vol.
11:1533-1540, 2001).
El papel clave del transporte defectuoso del
retinal todo trans fuera de la célula foto-receptora
en el proceso de la enfermedad AMD ha sido aclarado por el
descubrimiento de una mutación genética cuando se presenta de modo
homocigótico conduce a una rara y rápida degeneración macular
denominada enfermedad de Stargardt, que puede estar asociada cuando
se expresa de modo heterocigótico, con AMD no exudativa (Dean et
al., Science, Vol. 277:1805-1807, 1997).
El gen se denomina gen ABCR (por la expresión inglesa ATP Binding
Cassette Transporter Retina), cuya proteína producto (también
llamada proteína borde) utiliza la energía liberada por la
hidrólisis de ATP para transportar moléculas a través de las
membranas celulares. Se cree que el sustrato del transportador es
la base de Schiff NRPE antes mencionada. Si está ausente suficiente
proteína transportadora funcional, el sustrato NRPE se acumula en
la célula foto-receptora en lugar de ser lanzado
fuera para la reducción a retinol. La condensación con una molécula
de retinal todo trans liberada de la opsina y la reacción adicional
que se ha mencionado antes produce el A2E. El A2E es ingerido por
los receptores del RPE con el resto del segmento exterior de la
célula foto-receptora, donde se acumula en el
lisosoma. Como soporte de esta hipótesis está la descripción de
Travis et al. según el cual la acumulación del A2E en las
células de RPE ocurre mucho más rápidamente en ratones, que son
homocigóticamente mutantes en el gen ABCR, en comparación con
testigos o controles normales (Travis et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, Vol. 97:7154-7159, 2000).
Diversos estudios han llegado a la conclusión de
que la exposición de la lipofuscina a la luz y oxígeno en
condiciones que mimetizan las existentes en la retina conduce a la
peroxidación de la membrana y a la muerte celular. Wihlrnark et
al., describieron que la irradiación con luz azul de las células
del RPE con lisosomas cargados con lipofuscina aumentó la
peroxidación de la membrana celular y disminuyó la viabilidad
celular, en comparación con controles irradiados en ausencia de
lipofuscina (Wihlmark et al., Free Radical Biol. Med.
Vol. 22:1229-1234, 1997). Boulton y Shamsi han
descrito que la dosificación de células del RPE cultivadas con
lipofuscina y expuestas luego a la luz disminuía la viabilidad
celular en más de 40% después de 24 horas y disminuía la actividad
enzimática y antioxidante lisosomal, incluyendo la de la
superóxido-dismutasa (SOD) (Boulton y Shamsi,
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol.
42:3041-3046, 2001).
Por lo que antecede y otras pruebas es claro que
ciertos defectos en los mecanismos naturales de defensa del cuerpo
para tratar los subproductos tóxicos del metabolismo oxidante pueden
desempeñar un papel importante en el desarrollo de la AMD. Un
componente importante de este sistema de defensa es la familia de
las enzimas SOD. Estas enzimas contienen un metal de baja valencia
(ya sea Mn^{ll} o un enlace binuclear Cu^{I}/Zn^{I}) que
catalizan el desproporcionamiento (es decir, la transformación en
dos o más compuestos distintos por oxidación y reducción
simultáneas) del anión del radical superóxido altamente reactivo en
las entidades O_{2} y H_{2}O_{2} menos tóxicas. Si no se
desactiva el anión superóxido puede (vía su forma protonada)
sustraer hidrógenos de los sitios alicíclicos de los ácidos grasos,
lo que conduce a daños en la membrana. Adicionalmente el anión
superóxido puede reaccionar con óxido nítrico (NO) para producir
peroxinitrito, que es un potente agente oxidante que se cree
desempeña un papel importante en los efectos biológicos
perjudiciales de la excesiva producción de óxido nítrico (NO).
\vskip1.000000\baselineskip
La importancia potencial de las SOD en mejorar
la viabilidad de las células del RPE es sugerida por la descripción
de Boulton et al, quienes han descrito que los efectos
perjudiciales causados por la irradiación de membranas lipídicas,
proteínas y enzimas en presencia de lipofuscina puede ser reducida
significativamente por la adición de SOD (Boulton et al.,
J. Biol. Chem., Vol. 274:23828-23832, 1999).
Incluso con respecto a la AMD exudativa, un estudio reciente en
individuos japoneses describió una correlación significativa entre
esta forma de la enfermedad y una mutación en el gen de la SOD,
correspondiente a la sustitución valina/alanina en la secuencia
diana de la enzima (Isashiki et al., Am. J.
Ophthalmol., Vol. 130:769-773, 2000). Por tanto,
mejorar la función de las SOD puede ser un objetivo viable para
prevenir el desarrollo de ambas formas la exudativa y la no
exudativa de la AMD.
La fatiga o estrés oxidante también contribuye a
la disfunción vascular y neural inducida por diabetes. Todas las
formas de diabetes dan como resultado el desarrollo de una patología
microvascular específica de la retina, el glomérulo renal y los
nervios periféricos (M. Brownlee, "Biochemistry and Molecular
Cell Biology of Diabetic Complications", Nature, Vol.
414:813-820, 2001). Una fuente principal del daño
oxidante asociado con la diabetes es los elevados niveles de
superóxido. La liberación de superóxido se detectó en vasos
sanguíneos humanos aislados de pacientes con diabetes (Guzik, et
al., "Mechanisms of Increased Vascular Superoxide
Production in Human Diabetes Mellitus" Circulation,
Vol. 105:1656-62, 2002). Las fuentes de superóxido
incluyen los tejidos vasculares y los leucocitos
poli-morfonucleares (Shurtz-Swirski
et al., "Involvement of Peripheral Polymorphonuclear
Leukocytes in Oxidative Stress and Inflammation in Type 2 Diabetic
Patients", Diabetes Care, Vol.
24:104-110, 2001). Los compuestos miméticos de la
superóxido-dismutasa han demostrado retrasar el
comienzo de la diabetes (AEOL10113 - Piganelli, et al.,
"A Metalloporphirin-Based Superoxide Dismutase
Mimic Inhibits Adoptive Transfer of Autoimmune Diabetes by a
Diabetogenic T-cell Clone", Diabetes,
Vol. 51:347-55, 2002.) en una célula clonada e
impidieron la disfunción vascular y neural en ratas diabéticas
(M40403 - Coppey, et al., "Effect of M40403 Treatment of
Diabetic Rats on Endoneurial Blood Flow, Motor Nerve Conduction
Velocity and Vascular Function of Epineural Arterioles of the Siatic
Nerve," British Journal of Pharmacology, Vol.
134:21-9, 2001). En pacientes con retinopatía
diabética (abreviadamente DR, por las expresión inglesa diabetic
retinopathy) los niveles en suero de peróxidos lipídicos son
más altos que en los pacientes normales sanos o los pacientes con
diabetes que no tienen retinopatía diabética. Aunque los niveles de
SOD permanecen iguales en diabéticos y pacientes normales, los
niveles de ácido ascórbico, un antioxidante clave, son menores en
todos los diabéticos (Gurler, et al., "The Role of
Oxidative Stress in Diabetic Retinopathy" Eye, Vol.
14:73035, 2000). Los resultados de estos estudios sugieren que los
mecanismos antioxidantes endógenos están destruidos en los
pacientes con retinopatía diabética.
El uso de Mn SOD dosificada intravenosamente
para tratar o prevenir el daño a tejidos relacionado con el estrés
oxidante en seres humanos, tal como el daño a tejidos debido a
lesiones por isquemia-reperfusión cerebral o
miocárdica, no ha sido satisfactorio debido a la biodisponibilidad y
eventos inmunógenos. Estos problemas se cree que son debidos al
hecho de que la Mn SOD es una especie de alto peso molecular. Un
compuesto de bajo peso molecular que cataliza el
desproporcionamiento del superóxido con eficacia comparable a la de
la Mn SOD endógena sería un buen candidato para minimizar los
efectos secundarios antes mencionados. [Salvemini et al. han
descrito una clase de complejos macrocíclicos de
Mn(II)-pentaaza como compuestos miméticos de
SOD de bajo peso molecular. Por ejemplo, en un modelo de rata de
isquemia-reperfusión intestinal, el 90% de los
animales dosificados con 1 mg/kg del compuesto 4 sobrevivió más de
4 horas 4 h, comparado con 0% de supervivencia para los animales no
tratados [Salvemini, et al., Science, Vol. 286:304,
1999; WO 98/58636; Salvemini, et al., Drugs Future,
Vol. 25(10):1027, 2000], También se ha descrito que estos
compuestos mejoran la estabilidad de dispositivos protésicos
biopolímeros implantados (incluyendo implantes oculares; Ornberg
et al., WO 00/72893 A2) y y para el tratamiento de dolor
(Salvemini et al., Patentes de EE.UU. Nº 6.180.620 B1 y
6.214.817B1).
También se ha descrito el uso de ciertos
complejos de Mn-salen [salen es la abreviatura de un
conocido ligando usado en química de coordinación y catálisis
homogénea y es una contracción de los términos ingleses
salicylic aldehyde y ethylene diamine, que son los
precursores para el ligando] como compuestos miméticos de SOD y
catalasa con actividad terapéutica. Por ejemplo, el compuesto 5 ha
demostrado ser neuroprotector en un modelo de ictus en ratas (Baker
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol.
284:215-221, 1998; Doctrow et al., J.
Med. Chem., Vol. 45:4549-4558, 2002), mientras
que se encontró que el compuesto 6 aumenta la duración de la vida
de ratones que eran deficientes en la expresión endógena de la
enzima superóxido-dismutasa 2 (Melov et al.,
J. Neurosci., Vol. 21:8348-8353, 2001).
Otros investigadores han descrito el uso de
compuestos antioxidantes para tratar enfermedades oculares. Crapo
et al., han descrito el uso de compuestos miméticos de SOD
que contienen porfirinas para tratar el glaucoma y la degeneración
macular (Crapo et al., Patente de EE.UU. Nº 5.994.339 y
6.127.356). Campbell et al., han descrito el uso de ciertos
complejos de Mn(II ó III)fenolato de bipiridilo para
tratar las enfermedades asociadas con los radicales libres
(Campbell et al., Patente de EE.UU. Nº 6.177.419 B1). Levin
ha descrito el uso de carvedilol y sus derivados y metabolitos como
agentes eliminadores (depuradores) de las ROS para reducir la
muerte celular de los ganglios retinales (WO 00/07584 A2). Brownlee
ha descrito el uso de una manganeso-tetrakis(ácido
benzoico)porfirina para reducir la acumulación de las ROS en
condiciones de elevados niveles de glucosa para tratar la
retinopatía diabética (Brownlee, WO 00/19993 A2). Para el radical
libre estable
4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo,
un compuesto mimético de la SOD exento de metal, se ha descrito que
inhibe el daño retinal inducido por la luz en ratas albinas (Wang
et al, Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol., Vol.
89:291-305, 1995). Sin embargo, en ninguno de estos
informes estaban los compuestos de la presente invención descritos o
sugeridos para el tratamiento de la AMD.
Esta solicitud se dirige al uso de compuestos
miméticos de la enzima, superóxido-dismutasa para
tratar personas que sufren las formas exudativa y no exudativa de
la AMD, retinopatía diabética, que incluye la retinopatía diabética
pre-proliferativa y edema retinal.
La neovascularización del segmento posterior es
la patología que amenaza la visión responsable de las dos causas
más comunes de la ceguera adquirida en los países desarrollados: la
degeneración exudativa macular relacionada con la edad (AMD) y la
retinopatía diabética proliferativa (PDR). Actualmente los únicos
tratamientos aprobados para la neovascularización (NV) del segmento
posterior que ocurre durante la AMD exudativa son la
fotocoagulación por láser o la terapia fotodinámica con Visudyne®;
ambas terapias implican la oclusión de la vasculatura afectada que
da como resultado el daño localizado inducido por láser en la
retina. Las intervenciones quirúrgicas con vitrectomía y
eliminación de la membrana son las únicas opciones corrientemente
disponibles para pacientes con retinopatía diabética proliferativa.
No ha sido aprobado un tratamiento estrictamente farmacológico para
uso contra la neovascularización (NV) del segmento posterior, aunque
se están evaluando clínicamente diferentes compuestos, incluyendo,
por ejemplo, acetato de anecortava (Alcon Inc.), EYE 001 (Eyetech),
y rhuFabV2 (Genentech) para la AMD y LY333531 (Lilly) y
Fluocinolona (Bausch & Lomb) para el edema macular
diabético.
Además de los cambios en la microvasculatura
retinal inducidos por hiperglicemia en "pacientes diabéticos"
que conduce al edema macular, la proliferación de membranas
neovasculares también está asociada con la fuga vascular y el edema
de la retina. Cuando el edema implica la mácula, empeora la agudeza
visual. En la retinopatía diabética, el edema macular es la
principal causa de pérdida de la visión. Al igual que los trastornos
angiogénicos, la fotocoagulación por láser se usa para estabilizar
o resolver el estado edematoso. Aunque se reduce el desarrollo
posterior del edema, la fotocoagulación por láser es un
procedimiento citodestructor, que, desafortunadamente alterará el
campo visual del ojo afectado.
Una terapia farmacológica eficaz para la
neovascularización (NV) ocular y edema podría proporcionar
probablemente una eficacia sustancial al paciente, en muchas
enfermedades con lo cual se evitaría la cirugía invasiva o los
dañinos métodos que emplean láser. El tratamiento eficaz de la
neovascularización (NV) y el edema podría mejorar la calidad de
vida de los pacientes y la productividad dentro de la sociedad.
Además, se podrían reducir espectacularmente los costes sociales
asociados con proporcionar asistencia y cuidados sanitarios a las
personas ciegas.
Se ha descubierto ahora que ciertos compuestos
miméticos de la SOD son útiles para el tratamiento de la AMD, la
DR, y el edema retinal. Estos compuestos son de fórmula I:
en
donde:
R^{1-20} son
independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo,
acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo o un grupo
hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado;
o dos de los grupos R en los mismos sitio (por
ejemplo, R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y
R^{6}, etc.) o en sitios adyacentes (por ejemplo, R^{1} y
R^{3}, o R^{3} y R^{5}, o y R^{7}, etc.), junto con los
átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo
C_{3}-C_{20} opcionalmente insaturado o
aromático, estando el carbociclo opcionalmente sustituido con un
grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo,
trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o
arilsulfonilo o un grupo hidroxilo, amino o tiol, libre o
funcionalmente modificado;
o dos de los grupos R en los mismos sitios (por
ejemplo, R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y
R^{6}, etc.) o sitios adyacentes (por ejemplo, R^{1} y R^{3},
o R^{3} y R^{5}, o R^{6} y R^{7}, etc.), junto con los
átomos de carbono adyacentes a los que están unidos, forman un
heterociclo C_{2-20} opcionalmente insaturado o
aromático que contiene nitrógeno, estando el heterociclo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo,
acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo, o
un grupo hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente
modificado;
entendiéndose que en todos los casos los
nitrógenos que unen el centro de Mn en el dibujo para la fórmula I
carecerán de hidrógenos cuando el nitrógeno esté ya trisustituido
(por ejemplo, cuando el nitrógeno relevante es parte de un anillo
de piridina);
X, Y, y Z son aniones farmacéuticamente
aceptables; y
n es 0-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
conocidos, y sus síntesis están escritas en la patente de EE.UU. Nº
6.214.817 B1.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"anión farmacéuticamente aceptable" significa cualquier anión
que sería adecuado para la administración terapéutica a un paciente
por cualquier medio convencional sin significativas consecuencias
perjudiciales para la salud. Ejemplos de aniones farmacéuticamente
aceptables incluyen cloruro, bromuro, acetato, benzoato, maleato,
fumarato y succinato.
La expresión "grupo hidroxi libre"
significa un OH. La expresión "grupo hidroxi funcionalmente
modificado" significa un OH que ha sido funcionalizado para
formar: un éter, en el cual un grupo alquilo está sustituído
reemplazando al hidrógeno; un éster, en el cual un grupo acilo está
como sustituyente reemplazando al hidrógeno; un carbamato, en el
cual un grupo aminocarbonilo está como sustituyente reemplazando al
hidrógeno; o un carbonato, en el cual un grupo alcoxicarbonilo está
como sustituyente reemplazando al hidrógeno. Ejemplos de grupos
preferidos incluyen OH, OC(O)CH_{3}, OCH_{3},
OPh, OCH_{2}Ph, y OC(O)Ph.
La expresión "grupo amino libre" significa
N_{2}. La expresión "grupo amino funcionalmente
modificado" significa un NH_{2} que ha sido funcionalizado
para formar: un grupo alcoxiamino o hidroxiamino, en el cual un
grupo alcoxi o hidroxi está como sustituyente reemplazando a uno de
los hidrógenos; un grupo alquilamino, en el cual un grupo alquilo
está como sustituyente reemplazando a uno o ambos de los hidrógenos;
una amida, en la cual un grupo acilo está como sustituyente
reemplazando a uno de los hidrógenos; un carbamato, en el cual un
grupo alcoxicarbonilo está sustituido reemplazando a uno de los
hidrógenos; o una urea, en la cual un grupo aminocarbonilo está
sustituido reemplazando a uno de los hidrógenos. Las combinaciones
de estos modelos de sustitución, por ejemplo un NH_{2} en el cual
uno de los hidrógenos está reemplazado por un grupo alquilo y el
otro hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo,
también cae dentro de la definición de un grupo amino
funcionalmente modificado y están incluidas dentro del alcance de la
presente invención. Ejemplos de grupos preferidos incluyen
NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHPh,
NHC(O)Ph, NHC(O)CH_{3},
NHC(O)OCH_{3}, y NHC(O)OPh.
La expresión "grupo tiol libre" significa
SH. La expresión "grupo tiol funcionalmente modificado"
significa un SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter,
en donde un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o
heteroarilo está como sustituyente reemplazando al hidrógeno; o
tioéster, en donde un grupo acilo está como sustituyente
reemplazando al hidrógeno. Ejemplos de restos preferidos incluyen
SH, SPh, SC(O)CH_{3}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5},
SC(CH_{3})_{3}, S-ciclohexilo,
SCH_{2}CO_{2}CH_{3}, SCH_{2}CO_{2}C_{2}H_{5},
SCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, y
SCH_{2}C(O)CH_{3}.
El término "acilo" representa un grupo que
está unido por un átomo de carbono que tiene un doble enlace a un
átomo de oxígeno y un enlace sencillo a un átomo de carbono.
El término "alquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que son
saturados y tienen 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo
pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógenos,
hidroxilo o alcoxi. Los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos, saturados o insaturados de cadena lineal
o ramificada que están conectados formando uno o más anillos, que
pueden estar fusionados o aislados. Los anillos pueden estar
sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo,
alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo preferidos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 15
átomos de carbono con al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los hidrógenos de la cadena pueden
estar reemplazados por otros grupos, tales como halógeno. Los
grupos alquenilo lineales o ramificados preferidos incluyen, alilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos, saturados o insaturados lineales o
ramificados que están conectados formando uno o más anillos no
aromáticos que contienen un doble enlace
carbono-carbono, que pueden estar fusionados o
aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilo inferior. Los
grupos cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "alcoxi" representa un grupo
alquilo unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "grupo carbonilo" representa un
átomo de carbono unido por un doble enlace a un átomo de oxígeno,
en donde el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "alcoxicarbonilo" representa un
grupo unido por su átomo de oxígeno al carbono de un grupo
carbonilo, estando el propio grupo carbonilo unido a otro átomo a
través de su átomo de carbono.
El término "aminocarbonilo" representa un
grupo amino unido por su átomo de nitrógeno al átomo de carbono de
un grupo carbonillo, estando unido el propio grupo carbonilo a otro
átomo a través de su átomo de carbono.
El término "alquilo inferior" representa
grupos alquilo que contienen uno a seis carbonos
(C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere anillos a
base de carbono que son aromáticos. Los anillos pueden ser aislados,
tales como fenilo, o fusionados, tales como naftilo. Los hidrógenos
del anillo pueden estar reemplazados por otros grupos, tales como
alquilo inferior o halógeno.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen al menos un
heteroátomo, tal como O, S o N en el anillo. Los anillos de
heteroarilo pueden ser aislados, con 5 a 6 átomos en el anillo, o
fusionados, con 8 a 10 átomos. Los hidrógenos o heteroátomos del (de
los) anillo(s) de heteroarilo con valencia abierta pueden
estar sustituidos con otros grupos, tales como alquilo inferior o
halógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen imidazol,
piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol,
tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y dihidrobencindol.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen los de la fórmula I, en donde:
R^{7}R^{6}C-N-CR^{9}R^{10}
forma un anillo saturado o insaturado (incluyendo aromáticos) de
5-8 miembros, estando el anillo opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo, amino o
tiol, libre o funcionalmente modificado;
R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12,}
R^{17},R^{16},R^{19}, R^{20} son los mismos o diferentes y
son H o alquilo;
R^{1}R^{2}C-CR^{3}R^{4}
y R^{13}R^{14}C-CR^{15}R^{16} son los mismos
o diferentes y forman un anillo saturado o insaturado (incluyendo
aromático) de 5-8 miembros, estando el anillo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo,
acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, o un grupo
hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado;
X e Y son cloro; y
n es 0.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención incluyen los siguientes:
La síntesis de los compuestos se describe en la
patente de EE.UU. Nº 6.214.817 B1.
Los compuestos miméticos de la SOD pueden estar
contenidos en diversos tipos de composiciones farmacéuticas, de
acuerdo las técnicas de formulación conocidas por los expertos. Por
ejemplo, los compuestos pueden estar incluidos en comprimidos,
cápsulas, soluciones, suspensiones y otras formas farmacéuticas
adaptadas para la administración oral; soluciones y suspensiones
adaptadas para uso parenteral; y soluciones y suspensiones
adaptadas para uso tópico oftálmico, formulaciones para liberación
prolongada o inyección intraocular. Las soluciones, suspensiones, y
otras formas farmacéuticas para liberación prolongada, oral,
inyección intra-ocular, y administración tópica
oftálmica, tal como gota para los ojos o soluciones irrigantes de
tejidos, are particularmente preferidas para la prevención o
tratamiento de daño agudo o crónico retinal o del nervio óptico. Las
composiciones también pueden suministrarse tópicamente al ojo de
acuerdo con las enseñanzas de la solicitud de patente W0
96/05840.
La presente invención también se refiere a la
creación de composiciones adaptadas para el tratamiento de de los
tejidos de la cabeza de los nervios óptico y retinal. Las
composiciones oftálmicas de la presente invención incluirán uno o
más compuestos miméticos de SOD y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Pueden usarse diversos tipos de vehículos. Los vehículos
serán generalmente de naturaleza acuosa. Generalmente ser prefieren
las soluciones acuosas, basadas en la facilidad de formulación, así
como en la facilidad del paciente para administrase dichas
composiciones mediante instilación de una a dos gotas de las
soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, los compuestos
miméticos de SOD de la presente invención también pueden
incorporarse fácilmente en otros tipos de composiciones, tales como
suspensiones, geles viscosos o semi-viscosos u otros
tipos de composiciones sólidas o semi-sólidas. Las
suspensiones pueden ser preferidas para los compuestos miméticos de
SOD porque son relativamente insolubles en agua. Las composiciones
oftálmicas de la presente invención también pueden incluir otros
diversos ingredientes, tales como tampones, conservantes,
co-disolventes, y agentes mejoradores de la
viscosidad.
Para impedir el cambio de pH durante las
condiciones de conservación se puede añadir un sistema tampón
apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio o borato
de sodio).
Los productos oftálmicos se envasan típicamente
en formas multidosis. Por tanto se requieren conservantes para
impedir la contaminación microbiana durante su uso. Los conservantes
adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal,
clorobutanol, metil-parabene,
propil-parabene, alcohol feniletílico, edetato
disódico, ácido sórbico, policuaternium-1, u otros
agentes conocidos por los expertos en técnica. Tales conservantes se
emplean típicamente a un nivel de 0,001 a 1,0% peso/volumen ("%
p/v").
La vía de administración (por ejemplo, tópica,
inyección ocular, parenteral u oral) y el régimen de dosificación
se determinaran por los médicos clínicos expertos, basados en
factores tales como la naturaleza exacta del estado que se trata,
la gravedad del estado, y la edad y estado general físico del
paciente.
En general, las dosis usadas para los fines
antes descritos variarán, pero serán una cantidad eficaz para
prevenir o tratar la AMD, la DR y el edema retinal. Tal como se usa
en la presente memoria, la expresión "cantidad farmacéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad de uno o más compuestos
miméticos de SOD que tratarán de un modo eficaz la AMD, la DR, y/o
el edema retinal en un paciente humano. La dosis usada para
cualquiera de los fines anteriores será generalmente de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo
de peso corporal (mg/kg), administrada de una a cuatro veces al día.
Cuando las composiciones se apliquen tópicamente, estarán
generalmente en un intervalo de concentración 0,001 a
aproximadamente 5% p/v, con 1-2 gotas administradas
1-4 veces al
día.
día.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a
cualquier formulación que sea segura, y proporcione el suministro
apropiado para la ruta de administración de una cantidad eficaz de
al menos un compuesto de la presente invención.
Los siguientes Ejemplos 1 y 2 son formulaciones
útiles para inyección o perfusión intraocular, periocular o
retrobulbar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La siguiente formulación de comprimidos puede
prepararse siguiendo las enseñanzas de la patente de EE.UU.
5.049.586.
Claims (3)
1. Uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I:
en
donde:
R^{1-20} son
independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo,
acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo o un grupo
hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado;
o dos de los grupos R en el mismo sitio (por
ejemplo, R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y
R^{6}, etc.) o en sitios adyacentes (por ejemplo, R^{1} y
R^{3}, o R^{3} y R^{5}, o y R^{7}, etc.), junto con los
átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo
C_{3}-C_{20} insaturado o aromático
opcionalmente sustituido, estando el carbociclo opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo,
acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo o un grupo
hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado;
o dos de los grupos R en los mismos sitios (por
ejemplo, R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y
R^{6}, etc.) o en sitios adyacentes (por ejemplo, R^{1} y
R^{3}, o R^{3} y R^{5}, o R^{6} y R^{7}, etc.), junto con
los átomos de carbono adyacentes a los que están unidos, forman un
heterociclo C_{2-20} opcionalmente insaturado o
aromático que contiene nitrógeno, estando el heterociclo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo,
acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo, o
un grupo hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente
modificado;
entendiéndose que en todos los casos los
nitrógenos que unen el centro de Mn en el dibujo para la fórmula I
carecerán de hidrógenos cuando el nitrógeno esté ya trisustituido
(por ejemplo, cuando el nitrógeno relevante es parte de un anillo de
piridina);
X, Y, y Z son aniones farmacéuticamente
aceptables; y
n es 0-3,
para la fabricación de un medicamento para
tratar la degeneración macular relacionada con la edad, la
retinopatía diabética y/o el edema retinal.
2. Uso de la reivindicación 1, en donde para el
compuesto de la fórmula I
R^{7}R^{6}C-N-CR^{9}R^{10}
forma un anillo saturado o insaturado (incluyendo aromáticos) de
5-8 miembros, estando el anillo opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo, acilo, alcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, o arilsulfonilo, o un grupo hidroxilo, amino o
tiol, libre o funcionalmente modificado;
R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12,}
R^{17},R^{16},R^{19}, R^{20} son los mismos o diferentes y
son H o alquilo;
R^{1}R^{2}C-CR^{3}R^{4}
y R^{13}R^{14}C-CR^{15}R^{16} son los mismos
o diferentes y forman un anillo saturado o insaturado (incluyendo
aromático) de 5-8 miembros, estando el anillo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, trihalometilo,
acilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, o un grupo
hidroxilo, amino o tiol, libre o funcionalmente modificado;
X e Y son cloro; y
n es 0.
3. Uso de la reivindicación 3, en donde el
compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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