ES2240101T3 - Biomateriales modificados con mimeticos de superoxido dismutasa. - Google Patents

Biomateriales modificados con mimeticos de superoxido dismutasa.

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ES2240101T3 ES00932810T ES00932810T ES2240101T3 ES 2240101 T3 ES2240101 T3 ES 2240101T3 ES 00932810 T ES00932810 T ES 00932810T ES 00932810 T ES00932810 T ES 00932810T ES 2240101 T3 ES2240101 T3 ES 2240101T3
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Dennis Metaphore Pharmaceuticals FORSTER
Dennis Metaphore Pharmaceuticals RILEY
Bruce Monsanto Company THURMOND
Susan Monsanto Company Henke
Kerry Monsanto Company BRETHAUR
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Abstract

Biomaterial modificado mediante la integración de por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido en el que se mantiene la capacidad de dismutación del superóxido de dicho catalizador integrado.

Description

Biomateriales modificados con miméticos de superóxido dismutasa.
La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud provisional número 60/136.298 presentada el 27 de mayo de 1999.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a biomateriales modificados con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido, y a procesos para realizar dichos materiales. Esta modificación se puede realizar por conjugación covalente, copolimerización, o mezcla de los catalizadores no proteínicos con el biomaterial. Los biomateriales modificados resultantes presentan una reducción considerable de la respuesta inflamatoria y la degradación subsiguiente cuando se sitúan en contacto con sistemas biológicos vertebrados.
"Biomaterial" es un término asignado a una amplia variedad de materiales que se consideran en general adecuados para ser usados en sistemas biológicos, incluyendo metales, polímeros, biopolímeros, y cerámicas. En el término también se incluyen compuestos de dichos materiales, tales como el compuesto de polímero-hidroxiapatita dado a conocer en la patente U.S. nº 5.626.863. Los biomateriales se usan en una variedad de aplicaciones médicas y científicas en las que un implemento artificial entra en contacto con tejido vivo. Uno de los usos principales de los biomateriales lo constituyen las válvulas cardíacas, los stents, las sustituciones articulares, los tornillos, los cables de los marcapasos, los injertos de vasos sanguíneos, las suturas y otros dispositivos implantados. Las máquinas que manipulan los fluidos corporales para devolverlos al paciente, tales como las máquinas corazón/pulmón y de hemodiálisis, constituyen otra aplicación significativa para los biomateriales.
Entre los biomateriales de aleaciones metálicas habituales usados para implantes se incluyen aleaciones de titanio, aleaciones de cobalto-cromo-molibdeno, aleaciones de cobalto-cromo-tungsteno-níquel y aceros inoxidables no magnéticos (acero inoxidable de la serie 300). Ver patente U.S. nº 4.775.426. Las aleaciones de titanio se usan frecuentemente para implantes gracias a que presentan una excelente resistencia a la corrosión. No obstante, presentan unas características inferiores de resistencia al desgaste cuando se comparan bien con aleaciones de cobalto-cromo-molibdeno o bien con acero inoxidable de la serie 300. Las aleaciones de cobalto-cromo-molibdeno presentan aproximadamente la misma resistencia a la tracción que las aleaciones de titanio, aunque en general son menos resistentes a la corrosión. Además presentan la desventaja adicional de ser difíciles de procesar. En contraposición, los aceros inoxidables de la serie 300 se desarrollaron para proporcionar unas propiedades de alta resistencia al mismo tiempo que manteniendo la trabajabilidad. No obstante, estos aceros son todavía menos resistentes a la corrosión y por lo tanto más susceptibles de sufrir fatiga por corrosión. Ver patente U.S. nº 4.718.908. Entre los ejemplos adicionales de metales y aleaciones biocompatibles se incluyen el tantalio, el oro, el platino, el iridio, la plata, el molibdeno, el tungsteno, el inconel y el nitinol. Debido a que ciertos tipos de implantes (articulaciones artificiales, huesos artificiales o raíces dentales artificiales) requieren una alta resistencia, convencionalmente se han usado biomateriales metálicos. No obstante, tal como se ha mencionado anteriormente, ciertas aleaciones se corroen dentro del cuerpo y, como consecuencia, los iones metálicos disueltos pueden producir efectos adversos sobre las células circundantes y pueden dar como resultado una rotura del implante.
En un intento de resolver este problema, en aplicaciones que soportan esfuerzos elevados tales como en articulaciones artificiales de la rodilla se han usado biomateriales cerámicos tales como la alúmina. Los biomateriales cerámicos presentan una excelente afinidad al tejido óseo y en general no se corroen en el cuerpo. No obstante, cuando se usan soportando la carga que se realiza al andar o una carga similar, puede que no permanezcan fijados al hueso. En muchos casos se requiere una cirugía adicional para asegurar el implante suelto. Este inconveniente condujo al desarrollo de materiales cerámicos bioactivos. Las cerámicas bioactivas tales como la hidroxiapatita y el fosfato tricálcico están compuestas por iones fosfato y calcio (los componentes principales del hueso) y son reabsorbidas fácilmente por el tejido óseo para quedar unidas químicamente con el hueso. Patente U.S. nº 5.397.362. No obstante, las cerámicas bioactivas tales como la hidroxiapatita y el fosfato tricálcico son relativamente frágiles y pueden fallar al estar sometidas a las cargas del cuerpo humano. Esta situación ha conducido a su vez al desarrollo de cerámicas bioactivas de fosfato no cálcico con una resistencia elevada. Ver patente U.S. nº 5.711.763. Entre los ejemplos adicionales de cerámicas biocompatibles se incluyen materiales de las series de la circonia, la sílice, la calcia, la magnesia, y la titania, así como los materiales de la serie de los carburos y los materiales de la serie de los nitruros.
Los biomateriales poliméricos son deseables para los implantes gracias a sus propiedades de elementos químicamente inertes y de baja fricción. No obstante, los polímeros usados en los dispositivos ortopédicos tales como articulaciones de la cadera y la rodilla tienen una tendencia al desgaste y a la acumulación de residuos finos, dando como resultado una respuesta inflamatoria dolorosa. Entre los ejemplos de materiales poliméricos biocompatibles se incluyen silicona, poliuretano, poliureauretano, teraftalato de polietileno, polietileno de peso molecular ultra-alto, polipropileno, poliéster, poliamida, policarbonato, poliortoésteres, poliesteramidas, polisiloxano, poliolefina, politetrafluoroetileno, polisulfonas, polianhídridos, óxido de polialquileno, haluro de polivinilo, haluro de poliviniledeno, acrílico, metacrílico, poliacrilonitrilo, vinilo, polifosfaceno, polietilen-co-ácido acrílico, hidrogeles y copolímeros. Entre las aplicaciones específicas se incluyen el uso de polietileno en implantes de articulaciones de cadera y rodilla y el uso de hidrogeles en implantes oculares. Ver patente U.S. nº 5.836.313. Además de los materiales poliméricos relativamente inertes descritos anteriormente, ciertas aplicaciones médicas requieren el uso de polímeros biodegradables para ser usados como suturas y clavos para la fijación de fracturas. Estos materiales actúan como un armazón temporal el cual es sustituido por tejido huésped cuando dichos materiales se degradan. Ver patente U.S. nº 5.766.618. Entre los ejemplos de dichos polímeros biodegradables se incluyen ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y poliparadioxanona.
Además de polímeros totalmente sintéticos, en varias aplicaciones médicas se han usado polímeros que son producidos de forma natural por organismos. Dichos polímeros, entre los que se incluyen polisacáridos tales como quitina, celulosa y ácido hialurónico, y proteínas tales como fibroína, queratina, y colágeno, ofrecen unas propiedades físicas únicas en el entorno biológico, y también resultan útiles cuando se requiere un polímero biodegradable. Para adaptar estos polímeros para ciertos usos, muchos de ellos se han modificado químicamente, tales como el quitosán y la metilcelulosa. Estos polímeros han encontrado un lugar en varias aplicaciones. El quitosán se usa frecuentemente para el moldeo de películas semipermeables, tales como las membranas de diálisis de la patente U.S. nº 5.885.609. La fibroína (proteína de seda) se ha usado como órgano de soporte en composiciones adhesivas para tejidos, patente U.S. nº 5.817.303. También se han usado ésteres de ácido hialurónico para crear armazones bioabsorbibles con vistas al nuevo crecimiento de tejido nervioso, patente U.S. nº 5.879.359.
Tal como resulta evidente a partir de los parágrafos anteriores, los biomateriales individuales presentan características tanto deseables como no deseables. Por lo tanto, para superar estos inconvenientes es habitual crear dispositivos médicos que están compuestos por varios materiales biocompatibles. Entre los ejemplos de dichos materiales compuestos se incluyen: el material para implantes que comprende fibra de vidrio y material polimérico dado a conocer en la patente U.S. nº 5.013.323; el compuesto óseo de polímero-hidroxiapatita dado a conocer en la patente U.S. nº 5.766.618; el implante que comprende un sustrato cerámico, una capa delgada de vidrio sobre el sustrato y una capa de fosfato de calcio sobre el vidrio, dado a conocer en la patente U.S. nº 5.397.362; y un material para implantes que comprende fibras de carbono en una matriz de micropartículas poliméricas fundidas. Los diversos usos de los biomateriales requieren una gama de propiedades mecánicas y físicas para cada aplicación específica. A medida que la ciencia médica avance, muchas aplicaciones requerirán materiales nuevos y diversos los cuales se puedan usar de forma segura y eficaz en sistemas biológicos.
Los biomateriales, especialmente los polímeros, se han modificado químicamente de varias maneras para proporcionarles ciertas características biológicas. Por ejemplo, la trombogénesis ha planteado un problema permanente en relación con el uso de biomateriales en membranas de hemodiálisis. Para reducir la trombogénesis, se han modificado materiales del circuito del fluido de hemodiálisis por medio de complejación iónica e interpenetración de heparina, patente U.S. nº 5.885.609, y por medio de técnicas de copolímeros de injerto en las que la heparina se une al polímero de soporte de la estructura mediante óxido de polietileno, "Synthesis and Characterization of SPUU-PEO-Heparain Graft Copolymers", de Park, K.D., J. Polymer. Sci., vol. 20, p. 1725-37 (1991). De forma similar, se han implantado conjuntamente con stents, polímeros que contienen fármacos incorporados para la elución en el cuerpo con vistas a evitar la reestenosis, patente U.S. nº 5.871.535.
Aunque la mayoría de biomateriales que se usan actualmente se consideran no tóxicos, los dispositivos de biomateriales implantados son vistos como cuerpos extraños por el sistema inmunitario, y por lo tanto obtienen una respuesta inflamatoria bien caracterizada. Ver "Implant Failure and the Immuno-Incompetent Fibro-Inflammatory Zone" en "Clinical Orthopaedics and Related Research", nº 298, páginas 106 a 118, de Gristina, A.G., (1994). Esta respuesta queda evidenciada por el aumento de la actividad de macrófagos, granulocitos, y neutrófilos, los cuales intentan eliminar el objeto extraño mediante la secreción de enzimas degradadoras y radicales libres como el ión superóxido (O_{2}^{-}) con vistas a inactivar o descomponer el objeto extraño. En "Biomaterial-induced alterations of neutrophil superoxide production" en "Jour.Bio.Mat.Res." (1992), vol. 26, páginas 1039 a 1051, de Kaplan, S.S., et al, se demostró que el poliéster dacron tejido, el poliuretano, el velcro, el polietileno, y el poliestireno obtenían una producción del superóxido a partir de los neutrófilos. En menor grado, en "A comparison of the inflammatory potential of particulates derived from two composite materials" en "Jour.Bio.Mat.Res." (1997), vol. 34, páginas 137 a 147, de Moore, R., et al, se demostró que los compuestos de polisulfona/fibras de carbono y polietercetonacetona/fibras de carbono obtenían una respuesta del superóxido. En "The Effect of HA, TCP and Alcap Bioceramic Capsules on the Viability of Human Monocyte and Monocyte Derived Macrophages" en "Bio.Sci.Inst." (1996), vol. 32, páginas 71 a 79, de Ross, L., et al, se demostró que las biocerámicas de hidroxiapatita, fosfato tricálcico, y óxido de aluminio-calcio-fósforo eran degradadas por macrófagos. De forma similar, según un estudio de Shanbhag, A., et al., "Decreased neutrophil respiratory burst on exposure to cobalt-chrome alloy and polystyrene in vitro" en "Jour.Bio.Mat.Res." (1992), vol. 26, 2, páginas 185 a 195, unas perlas de aleación cobalto-cromo eran degradadas por neutrófilos. Se ha observado que incluso biomateriales que se han modificado para presentar moléculas biológicamente aceptables, tales como la heparina, obtienen una respuesta inflamatoria, "Biomaterial-Dependent Blood Activation During Simulated Extracorporeal Circulation: a Study of Heparin-Coated and Uncoated Circuits" de Borowiec, J.W., et al, Thorac. Cardiovasc. Surgeon 45 (1997) 295-301. Además, la modificación química ha planteado varias dificultades. Debido a las características químicas exclusivas de cada biomaterial y molécula bioactiva, el enlace covalente de la molécula bioactiva deseada con el biomaterial no siempre es posible. Además, la actividad de muchas moléculas bioactivas, especialmente proteínas, se reduce o elimina cuando se fijan a un sustrato sólido. Finalmente, el hecho de que muchas sustancias biológicamente activas sean sensibles al calor ha evitado su uso con biomateriales que se moldean o trabajan a temperaturas
elevadas.
El impacto de los intentos continuos por parte del organismo de degradar implantes de biomaterial puede conducir al aumento de la morbilidad y a un fallo del dispositivo. En el caso de recubrimientos de poliuretano para hilos metálicos conductores de marcapasos, esta situación da como resultado una degradación del polímero y una pérdida constante de la función. En el uso de injertos vasculares sintéticos, dicha situación da como resultado una trombosis persistente, una curación inadecuada, y reestenosis. Tal como se ha mencionado anteriormente, los dispositivos ortopédicos tales como articulaciones de cadera y rodilla tienen una tendencia al desgaste y a la acumulación de residuos finos lo cual da como resultado una respuesta inflamatoria dolorosa. Además, el tejido circundante no se cura e integra correctamente en el dispositivo protésico, dando origen a que dicho dispositivo quede suelto y a infecciones bacterianas oportunistas. Muchos investigadores han propuesto que la inflamación crónica en el lugar del implante da origen al debilitamiento de los macrófagos y neutrófilos, y a una incapacidad de rechazar la infección.
Los aniones superóxido se eliminan normalmente en los sistemas biológicos mediante la formación de peróxido de hidrógeno y oxígeno en la siguiente reacción (a la que en lo sucesivo se hará referencia como dismutación):
O_{2}{}^{-} + O_{2}{}^{-} + 2H^{+} \rightarrow O_{2} + H_{2}O_{2}
Esta reacción es catalizada in vivo por la omnipresente enzima superóxido dismutasa. Se han descubierto varios catalizadores no proteínicos que mimetizan esta actividad de dismutación del superóxido. Una de las familias de catalizadores no proteínicos particularmente eficaces para la dismutación del superóxido consta de los complejos de manganeso (II), manganeso (III), hierro (II) o hierro (III) de ligandos macrocíclicos de quince miembros que contienen nitrógeno los cuales catalizan la conversión del superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno, descritos en las patentes U.S. nº 5.874.421 y 5.637.578. Ver también las publicaciones "Manganese (II) - Based Superoxide Dismutase Mimetics: Rational Drug Design of Artificial Enzymes" de Weiss, R.H., et al, (1996) Drugs of the Future 21, 383-389; y "Rational Design of Synthetic Enzymes and Their Potential Utility as Human Pharmaceuticals", de Riley, D.P., et al, (1997) en CatTech, I, 41. Se ha demostrado que estos miméticos del superóxido dismutasa tienen una variedad de efectos terapéuticos, incluyendo actividad antiinflamatoria. Ver las publicaciones "Therapeutic Aspects of Manganese (II) – Based Superoxide Dismutase Mimics" en "Inorganic Chemistry in Medicine", de Weiss R.H., et al, (Farrell, N., Ed.), Royal Society of Chemistry, en Press; "Manganese – Based Superoxide Dismutase Mimics: Design, Discovery and Pharmacologic Efficacies", de Weiss, R.H., et al, (1995) en "The Oxygen Paradox" (Davies, K.J.A., y Ursini, F., Eds.) páginas 641 a 651, CLEUP University Press, Padova, Italia; "Manganese – Based Superoxide Dismutase Mimetic Inhibit Neutrophil Infiltration In Vitro", J.Biol.Chem., 271, 26149 (1996), de Weiss, R.H., et al; y "Superoxide Dismutase Mimetics Inhibit Neutrophil - Mediated Human Aortic Endothelial Cell Injury In Vitro", (1994) J.Biol.Chem. 269, 18535-18540, de Hardy, M.M., et al. Otros catalizadores no proteínicos que han demostrado presentar una actividad de dismutación del superóxido son los complejos de cationes de metales de transición de salen, descritos en la patente U.S. nº 5.696.109, y complejos de porfirinas con cationes de hierro y manganeso.
El documento WO 97/33877 da a conocer complejos de manganeso y hierro de ligandos macrocíclicos de quince miembros que contienen nitrógeno los cuales son eficaces como catalizadores para la dismutación del superóxido, conjugados en una biomolécula diana. Son útiles como agentes terapéuticos para trastornos y estados de enfermedad inflamatorios, tales como lesiones isquémicas/por reperfusión, apoplejía, aterosclerosis, y el resto de condiciones de daños o lesiones tisulares inducidos por oxidantes, y también como agentes de contraste para formación de imágenes por resonancia magnética y para apuntar a un lugar específico del cuerpo. Las biomoléculas según el documento WO 97/33877 son moléculas biológicamente activas las cuales son específicas del lugar.
El documento US 5.386.012 da a conocer el enlace covalente del tripéptido glicil-L-histidil-L-lisina en unión con el cobre (GHK-Cu^{2+}), el cual presenta una actividad superóxido dismutasa significativa, con implantes artificiales en cirugía ortopédica. El péptido aumenta la síntesis del colágeno fibroblástico permitiendo de este modo una sustitución más rápida de los implantes con tejido humano. La especie GHK-Cu^{2+} es un componente del plasma humano el cual posee actividad superóxido dismutasa y debe ser liberado desde los implantes artificiales por hidrólisis antes de que se pueda producir cualquier actividad superóxido dismutasa.
Sumario de la invención
Los solicitantes han descubierto que la modificación de biomateriales con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido mejora notablemente la resistencia del biomaterial a la degradación y reduce la respuesta inflamatoria. De este modo, la presente invención va dirigida a biomateriales que han sido modificados con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido, o ligandos precursores de catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido.
La presente invención se refiere a biomateriales que han sido modificados con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido, o ligandos precursores de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido utilizando métodos de asociación física, tales como conjugación covalente superficial, copolimerización, y mezcla física. La presente invención se refiere también a biomateriales modificados con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido en los que se ha usado uno o más de estos métodos para modificar el biomaterial.
Para la modificación de la presente invención resultan adecuados una variedad de biomateriales. Como los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido son adecuados para ser usados en una gama de métodos para asociar físicamente el catalizador con el biomaterial, según la presente invención se puede modificar casi cualquier biomaterial. El biomaterial a modificar puede ser cualquier metal, cerámica, polímero, biopolímero biológicamente compatibles, material obtenido biológicamente, o un compuesto de los mismos. De este modo, la presente invención se refiere además a cualquiera de los biomateriales anteriores, modificados con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido destinados a ser usados en la presente invención comprenden un ligando orgánico y un catión de un metal de transición. Entre los catalizadores particularmente preferidos se encuentran quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano (a los que en lo sucesivo se hará referencia como "catalizadores PACPeD"). También son adecuados para ser usados en la presente invención los complejos de salen de manganeso y hierro dados a conocer en la patente U.S. nº 5.696.109, y las porfirinas de hierro o manganeso, tales como Mn^{III} tetraquis (4-N-metilpiridil)porfirina, Mn^{III} tetraquis-o-(4-N-metilisonicotinamidofenil)porfirina, Mn^{III} tetraquis-o-(4-N-N-N-trimetilanilinio)porfirina, Mn^{III} tetraquis(1-metil-4-piridil)porfirina, Mn^{III} tetraquis(4-ácido benzoico)porfirina, Mn^{II} octabromo-meso-tetraquis(N-metilpiridinio-4-il)porfirina, Fe^{III} tetraquis(4-N-metilpiridil)porfirina, y Fe^{III} tetraquis-o-(4-N-metilisonicotinamidofenil)porfirina. Estos catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido contienen además preferentemente una fracción reactiva cuando para modificar el biomaterial se usan los métodos de conjugación covalente superficial o copolimerización. De este modo, la presente invención se refiere a biomateriales que han sido modificados con cualquiera de los catalizadores no proteínicos anteriores para la dismutación del superóxido. Adicionalmente, como en ocasiones resulta ventajoso añadir el ión del metal de transición quelado después de que se haya modificado el biomaterial, la presente invención se refiere también a biomateriales que han sido modificados con el ligando precursor de cualquiera de los catalizadores no proteínicos anteriores.
La presente invención se refiere también a procesos para producir biomateriales modificados por conjugación covalente superficial con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo el proceso:
a.
se obtiene por lo menos un grupo funcional reactivo en una superficie del biomaterial a modificar;
b.
se obtiene por lo menos un grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o en el ligando precursor; y
c.
se conjuga el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor con la superficie del biomaterial a través de por lo menos un enlace covalente.
El catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor se pueden unir en enlace covalente directamente con la superficie del biomaterial, o se pueden unir a la superficie a través de una molécula de unión. De este modo, la presente invención se refiere también al proceso anterior que comprende además la obtención de una molécula de unión bifuncional.
La presente invención se refiere también a un proceso para producir un biomaterial modificado por copolimerización con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo el proceso:
a.
se obtiene por lo menos un monómero;
b.
se obtiene por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido que contiene por lo menos un grupo funcional capaz de reaccionar con el monómero y que contiene también por lo menos un grupo funcional capaz de propagar la reacción de polimerización,
c.
se copolimerizan los monómeros y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando en una reacción de polimerización.
La presente invención se refiere también a un proceso para producir un biomaterial modificado por mezcla con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo el proceso:
a.
se obtiene por lo menos un biomaterial no modificado;
b.
se obtiene por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido; y
c.
se mezcla el biomaterial no modificado y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando.
Adicionalmente, la presente invención se refiere también a un método novedoso de síntesis de catalizadores PACPeD usando iones de manganeso o de otros metales de transición como plantilla para la ciclización del ligando.
La presente invención se refiere también a un artículo biocompatible que comprende un biomaterial modificado con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, en el que el catalizador o precursor ligando se presenta en una superficie del artículo. La invención se refiere también al uso de los biomateriales de la presente invención en un stent, un género para injerto vascular, un canal de crecimiento nervioso, un hilo conductor cardíaco, u otros dispositivos médicos para implantes en el cuerpo o fluidos corporales o en contacto con los mismos.
Breve descripción de los dibujos y definiciones Dibujos
Figura 1: Micrografía electrónica de la superficie de un disco de control de poli(eteruretano urea) que no ha sido implantado.
Figura 2: Micrografía electrónica de la superficie de un disco de control de poli(eteruretano urea) (no conjugado con un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido) que ha sido implantado en una rata durante 28 días.
Figura 3: Micrografía electrónica de la superficie de un disco de poli(eteruretano urea) que ha sido conjugado con el Compuesto 43 y que ha sido implantado en una rata durante 28 días.
Figura 4: Comparación de cápsulas formadas alrededor de fibras de polipropileno que han sido implantadas en una rata. A) fibra de control, realizada con polipropileno que no ha sido mezclado con un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido; B) fibra realizada con polipropileno que ha sido mezclado con el Compuesto 54, 2% en peso.
Figura 5: Comparación de cápsulas formadas alrededor de discos de polietileno que han sido implantados en una rata durante 3 días. A) disco de control, no conjugado con un catalizador no proteínico; B) disco conjugado con el Compuesto 43, 0,06% en peso; C) disco conjugado con el Compuesto 43, 1,1% en peso.
Figura 6: Comparación de cápsulas formadas alrededor de discos de polietileno que han sido implantados en una rata durante 28 días. A) disco de control, no conjugado con un catalizador no proteínico; B) disco conjugado con el Compuesto 43, 0,06% en peso; C) disco conjugado con el Compuesto 43, 1,1% en peso.
Figura 7: Comparación gráfica del grosor de la cápsula y el número de células gigantes en la cápsula para discos de polietileno conjugados con el Compuesto 43, 0,06% en peso, y discos de polietileno conjugados con el Compuesto 43, 1,1% en peso, después de un implante durante 28 días.
Figura 8: Comparación de cápsulas formadas alrededor de discos de poli(eteruretano urea) que han sido implantados en una rata durante 28 días. A) disco de control, no conjugado con un catalizador no proteínico; B) disco conjugado con el Compuesto 43, 0,6%; C) disco conjugado con el Compuesto 43, 3,0% en peso.
Figura 9: Comparación de cápsulas formadas alrededor de discos de tantalio que han sido implantados en una rata durante 3 días. A) disco de control, conjugado únicamente con el sililo de unión; B) disco conjugado con el Compuesto 43 a través del sililo de unión.
Figura 10: Comparación de cápsulas formadas alrededor de discos de tantalio que han sido implantados en una rata durante 28 días. A) disco de control, conjugado únicamente con el sililo de unión; B) disco conjugado con el Compuesto 43 a través del sililo de unión.
Figura 11: Dibujo del hilo metálico desenrollado usado para realizar el stent del Ejemplo 26.
Figura 12: Ampliación de los dobleces y "ojos" del hilo metálico de la Figura 11.
Figura 13: Dibujo en vista lateral del stent enrollado helicoidalmente, totalmente extendido.
Figura 14: Sección transversal del stent enrollado helicoidalmente.
Figura 15: Dibujo en vista lateral del stent enrollado helicoidalmente, comprimido.
Figura 16: Vista detallada del stent enrollado helicoidalmente, que muestra el ángulo de la hélice (\beta) y el ángulo entre los tramos en zigzag del hilo metálico del stent (\alpha).
Definiciones
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "biomaterial" incluye cualquier material en general no tóxico usado habitualmente en aplicaciones en las que se espera un contacto con sistemas biológicos. Entre los ejemplos de biomateriales se incluyen: metales tales como el acero inoxidable, tantalio, titanio, nitinol, oro, platino, inconel, iridio, plata, molibdeno, tungsteno, níquel, cromo, vanadio, y aleaciones que comprenden cualquiera de los metales anteriores y aleaciones; cerámicas tales como hidroxiapatita, fosfato tricálcico, y óxido de aluminio-calcio-fósforo; polímeros tales como poliuretano, poliureauretano, polialquilénglicoles, tereftalato de polietileno, polietilenos de peso molecular ultra-alto, polipropileno, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, poliortoésteres, poliesteramidas, polisiloxanos, poliolefinas, politetrafluoroetilenos, polisulfonas, polianhídridos, óxidos de polialquileno, haluros de polivinilo, haluros de poliviniledeno, acrílicos, metacrílicos, poliacrilonitrilos, polivinilos, polifosfacenos, polietileno-co-ácido acrílico, siliconas, copolímeros de bloque de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros al azar de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros de injerto de cualquiera de los polímeros anteriores, polímeros reticulados de cualquiera de los polímeros anteriores, hidrogeles, y mezclas de cualquiera de los polímeros anteriores; biopolímeros tales como quitina, quitosán, celulosa, metilcelulosa, ácido hialurónico, queratina, fribroína, colágeno, elastina, y polímeros de sacáridos, materiales obtenidos biológicamente tales como tejidos fijados, y compuestos de dichos materiales. Los artículos "biocompatibles" se fabrican con biomateriales. Tal como se usa en la presente memoria, el término "biomaterial" no está destinado a incluir fármacos y moléculas biológicamente activas tales como esteroides, disacáridos y polisacáridos de cadena corta, ácidos grasos, aminoácidos, anticuerpos, vitaminas, lípidos, fosfolípidos, fosfatos, fosfanatos, ácidos nucleicos, enzimas, sustratos enzimáticos, inhibidores enzimáticos, o sustratos receptores enzimáticos.
La expresión "catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido" significa un catalizador de bajo peso molecular para la conversión de aniones superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno molecular. Normalmente, estos catalizadores constan de un ligando orgánico y un ión de un metal de transición quelado, preferentemente manganeso o hierro. La expresión, como ligando orgánico, puede incluir catalizadores que contengan polipéptidos de cadena corta (por debajo de 15 aminoácidos), o estructuras macrocíclicas obtenidas a partir de aminoácidos. La expresión excluye explícitamente una enzima superóxido dismutasa obtenida a partir de cualquier espe-
cie.
La expresión "ligando precursor" significa el ligando orgánico de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido sin el catión del metal de transición quelado.
El término "biopolímero" significa un polímero que puede ser producido en un sistema vivo o de forma sintética a partir de aminoácidos, sacáridos, u otros monómeros biológicos típicos. Dicho término también incluye derivados de estos polímeros biológicos. Entre los ejemplos de los biopolímeros se incluyen quitina, quitosán, celulosa, metilcelulosa, ácido hialurónico, queratina, fibroína, colágeno, y elastina.
La expresión "material obtenido biológicamente" significa tejido biológico que ha sido modificado químicamente para ser implantado en un huésped nuevo, tal como válvulas cardíacas fijas y vasos sanguíneos.
El término "modificación" significa cualquier método por medio del cual se puede efectuar una asociación física entre un biomaterial y un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, con lo cual el catalizador no proteínico resulta integrado en el biomaterial o sobre el mismo. La modificación se puede efectuar por conjugación covalente superficial, copolimerización, mezcla, o por cualquier otro método. Cuando se consigue una modificación por mezcla, se entiende que el catalizador no proteínico está en la misma fase que por lo menos una parte del biomaterial que se modifica.
La expresión "conjugación covalente superficial" significa que el catalizador no proteínico se une a través de por lo menos un enlace covalente a la superficie de un biomaterial. La expresión incluye conjugación a través de un enlace covalente directo entre el catalizador no proteínico y la superficie, así como un enlace indirecto que incluya una molécula de unión entre el catalizador no proteínico y la superficie del biomaterial.
La expresión "molécula de unión" significa cualquier molécula con por lo menos dos grupos funcionales que se puede usar para "unir" una molécula a otra. Entre los ejemplos de moléculas de unión se incluyen polietilénglicol de bajo peso molecular, hexametil di(imidi)-isocianato, cloruro de sililo, y poliglicina.
El término "copolimerización" significa que el catalizador no proteínico copolimeriza con el monómero que forma el biomaterial, y de este modo se integra en la cadena polimérica del biomaterial modificado.
La expresión "respuesta inflamatoria" significa que el material obtiene la inflamación de los tejidos circundantes y la producción de enzimas degradadoras y especies moleculares reactivas cuando se expone a sistemas biológi-
cos.
El término "sustituido" significa que la fracción descrita tiene uno o más de los siguientes sustituyentes:
(1) -NR_{30}R_{31} en el que R_{30} y R_{31} se seleccionan de forma independiente de entre hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; o R_{30} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo y R_{31} se selecciona de entre el grupo consistente en -NR_{32}R_{33}, -OH, -OR_{34},
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X'}}
--- Z', 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{S}}
\biequal (O)_{x}, 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (D)(E), 
\hskip0,5cm
o 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (R_{34})(OR_{34});
en la que R_{32} y R_{33} son de forma independiente hidrógeno, alquilo, arilo o acilo, R_{34} es alquilo, arilo o alcarilo, Z' es hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, -OR_{34}, -SR_{34} o -NR_{40}R_{41}.R_{37} es alquilo, arilo o alcarilo, X' es oxígeno o azufre, y R_{38} y R_{39} se seleccionan de forma independiente de entre hidrógeno, alquilo o arilo;
(2) -SR_{42} en el que R_{42} es hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, -SR_{34}, -NR_{32}R_{33},
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X'}}
--- Z', 
\hskip0,5cm
--- 
\melm{\delm{\dpara}{O}}{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- R_{43}, 
\hskip0,5cm
o 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (A)(B):
en el que R_{43} es -OH, -OR_{34} o -NR_{32}R_{33}, y A y B son de forma independiente -OR_{34}, -SR_{34} o -NR_{32}R_{33}
(3) en el que x es 1 o 2, y R_{44} es haluro, alquilo, arilo, alcarilo, -OH, -OR_{34} o -NR_{32}R_{33};
(4) -OR_{45} en el que R_{45} es hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, -NR_{32}R_{33},
--- 
\uelm{S}{\uelm{\para}{R _{44} }}
\biequal (O)_{x} 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X'}}
--- Z', 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{S}}
\biequal (O)_{x}, 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (D)(E), 
\hskip0,5cm
o 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (R_{34})(OR_{34}):
en el que D y E son de forma independiente -OR_{34} o -NR_{32}R_{33};
(5)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X'}}
--- R_{46}
en el que R_{46} es haluro, -OH, -SH, -OR_{34}, -SR_{34} o -NR_{32}R_{33};
(6) óxidos de aminas de fórmula
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{O ^{-} }}
^{+}R_{30}R_{31}
siempre que R_{30} y R_{31} no sean hidrógeno;
(7)
--- 
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (F)(G):
en el que F y G son de forma independiente -OH, -SH, -OR_{34}, -SR_{34} o -NR_{32}R_{33};
(8) -O-(-(CH_{2})_{a}-O)_{b}-R_{10} en el que R_{10} es hidrógeno o alquilo, y a y b son enteros seleccionados de forma independiente de 1 + 6;
(9) halógeno, ciano, nitro o azido; o
(10) arilo, heteroarilo, alquinilo, o alquenilo.
Los grupos alquilo, arilo y alcarilo en los sustituyentes de los grupos alquilo definidos anteriormente pueden contener uno o más sustituyentes adicionales, aunque preferentemente son no sustituidos.
La expresión "grupo funcional" significa un grupo capaz de reaccionar con otro grupo funcional para formar un enlace covalente. Los grupos funcionales usados preferentemente en la presente invención incluyen haluro de ácido (XCO- en el que X=Cl, F, Br, I), amino (H_{2}N-), isocianato (OCN-), mercapto (HS-), glicidilo (H_{2}COCH-), carboxilo (HOCO-), hidroxi (HO-), y clorometilo (ClH_{2}C-), sililo o cloruro de sililo, y alquenilo, alquinilo, arilo, y heteroarilo sustituidos o no sustituidos.
El término "alquilo", de forma individual o combinado, significa un radical alquilo de cadena recta o cadena ramificada que contiene entre 1 y aproximadamente 22 átomos de carbono, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 18 átomos de carbono, y con la mayor preferencia entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Entre los ejemplos de dichos radicales se incluye, aunque sin limitarse a los mismos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo.
El término "alquenilo", de forma individual o combinado, significa un radical alquilo que tiene uno o más enlaces dobles. Entre los ejemplos de dichos radicales alquenilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, etenilo, propenilo, 1-butenilo, cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, iso-butilenilo, cis-2-pentenilo, trans-2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 1-octenilo, decenilo, dodecenilo, tetradecenilo, hexadecenilo, cis- y trans-9-octadecenilo, 1,3-pentadienilo, 2,4-pentadienilo, 2,3-pentadienilo, 1,3-hexadienilo, 2,4-hexadienilo, 5,8,11,14-eicosatetraenilo, y 9,12,15-octadecatrienilo.
El término "alquinilo", de forma individual o combinado, significa un radical alquilo que tiene uno o más enlaces triples. Entre los ejemplos de dichos grupos alquinilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, etinilo, propinilo, (propargilo), 1-butinilo, 1-octinilo, 9-octadecinilo, 1,3-pentadiinilo, 2,4-pentadiinilo, 1,3-hexa-diinilo, y 2,4-hexadiinilo.
El término "cicloalquilo", de forma individual o combinado, significa un radical cicloalquilo que contiene entre 3 y aproximadamente 10, preferentemente entre 3 y aproximadamente 8, y con la mayor preferencia entre 3 y aproximadamente 6, átomos de carbono. Entre los ejemplos de dichos radicales cicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y perhidronaftilo.
El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo según se ha definido anteriormente que es sustituido por un radical cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos de radicales cicloalquilalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, (4-isopropilciclohexil)metilo, (4-t-butil-ciclohexil)metilo, 3-ciclohexilpropilo, 2-ciclohexilmetilpentilo, 3-ciclopentilmetilhexilo, 1-(4-neopentilci-clohexil)metilhexilo, y 1-(4-isopropilciclohexil)metilheptilo.
El término "cicloalquilcicloalquilo" significa un radical cicloalquilo según se ha definido anteriormente el cual es sustituido por otro radical cicloalquilo según se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos de radicales cicloalquilcicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ciclohexilciclopentilo y ciclohexilciclohexilo.
El término "cicloalquenilo", de forma individual o combinado, significa un radical cicloalquilo que tiene uno o más enlaces dobles. Entre los ejemplos de radicales cicloalquenilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadienilo.
El término "cicloalquenilalquilo" significa un radical alquilo según se ha definido anteriormente que es sustituido por un radical cicloalquenilo según se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, 2-ciclohexen-1-ilmetilo, 1-ciclopenten-1-ilmetilo, 2-(1-ciclohexen-1-il)etilo, 3-(1-ciclopenten-1-il)propilo, 1-(1-ciclohexen-1-ilmetil)pentilo, 1-(1-ciclopenten-1-il)he-xilo, 6-(1-ciclohexen-1-il)hexilo,1-(1-ciclopenten-1-il)nonilo y 1-(1-ciclohexen-1-il)nonilo.
Los términos "alquilcicloalquilo" y "alquenilcicloalquilo" significan un radical cicloalquilo según se ha definido anteriormente que es sustituido por un radical alquilo o alquenilo según se han definido anteriormente. Entre los ejemplos de radicales alquilcicloalquilo y alquenilcicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, 2-etilciclobutilo, 1-metil-ciclopentilo, 1-hexilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 1-(9-octadecenil)ciclopentilo y 1-(9-octa-decenil)ciclohexilo.
Los términos "alquilcicloalquenilo" y "alquenilcicloalquenilo" significan un radical cicloalquenilo según se ha definido anteriormente que es sustituido por un radical alquilo o alquenilo según se han definido anteriormente. Entre los ejemplos de radicales alquilcicloalquenilo y alquenilcicloalquenilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, 1-metil-2-ciclopentilo, 1-hexil-2-ciclopentenilo, 1-etil-2-ciclohexenilo, 1-butil-2-ciclohexenilo, 1-(9-octadecenil)-2-ciclohexenilo y 1-(2-pentenil)-2-ciclohexenilo.
El término "arilo", de forma individual o combinado, significa un radical fenilo o naftilo el cual lleva opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, alcoxiarilo, alcarilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amina, ciano, nitro, alquiltio, fenoxi, éter, trifluorometilo y similares, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(tert-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares.
El término "aralquilo", de forma individual o combinado, significa un radical alquilo o cicloalquilo según se ha definido anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un radical arilo según se ha definido anteriormente, tal como bencilo, 2-feniletilo, y similares.
El término "heterocíclico" significa estructuras anulares que contienen por lo menos otro tipo de átomo, además del carbono, en el anillo. Los más habituales de entre los otros tipos de átomos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los ejemplos de heterocíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los grupos pirrolidinilo, piperidilo, imidazolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, furilo, tienilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piridacinilo, piracinilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
La expresión "cíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado" significa estructuras anulares fusionadas en las que 2 carbonos del anillo forman también parte del ligando macrocíclico de quince miembros. La estructura anular puede contener de 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 5 a 10 átomos de carbono, y también puede contener uno o más tipos de otros átomos además de carbono. Los más habituales de entre los otros tipos de átomos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura anular también puede contener más de un anillo.
La expresión "estructura anular saturada, parcialmente saturada o insaturada" significa una estructura anular en la que un carbono del anillo también forma parte del ligando macrocíclico de quince miembros. La estructura anular puede contener de 3 a 20, preferentemente de 5 a 10, átomos de carbono y también puede contener átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
La expresión "heterociclo que contiene nitrógeno" significa estructuras anulares en las que 2 carbonos y un nitrógeno del anillo forman también parte del ligando macrocíclico de quince miembros. La estructura anular puede contener de 2 a 20, preferentemente de 4 a 10, átomos de carbono, puede ser sustituida o no sustituida, parcial o totalmente insaturada o saturada, y también puede contener átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre en la fracción del anillo que no forma también parte del ligando macrocícliclo de quince miembros.
La expresión "anión de ácido orgánico" se refiere a aniones de ácido carboxílico que tienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 18 átomos de carbono.
El término "haluro" significa cloruro, fluoruro, yoduro, o bromuro.
Tal como se usa en la presente memoria, grupos "R" significa la totalidad de los grupos R fijados a los átomos de carbono del macrocíclico, es decir, R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a biomateriales modificados novedosos y a métodos para la producción de dichos materiales. Con anterioridad a la invención de los solicitantes, no se tenía conocimiento de que los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido se pudieran inmovilizar en la superficie de un biomaterial y continuar manteniendo su función catalítica y presentando un efecto antiinflamatorio. No obstante, los solicitantes han observado que estos catalizadores se pueden inmovilizar eficazmente en superficies de biomateriales y continuar manteniendo su capacidad de dismutación del superóxido, tal como se muestra por medio del Ejemplo 23. Los solicitantes han observado también que estos biomateriales modificados presentan una durabilidad mejorada considerablemente y una respuesta inflamatoria reducida cuando se exponen a sistemas biológicos, tales como el modelo de rata de los Ejemplos 21 y 22.
Biomateriales y catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido destinados a ser usados en la presente invención
Para su modificación en la presente invención resultan adecuados una variedad de materiales. El biomaterial a modificar puede ser cualquier metal, cerámica, polímero, biopolímero o compuesto de los mismos, biológicamente compatible. Entre los metales adecuados para ser usados en la presente invención se incluyen acero inoxidable, tantalio, titanio, nitinol, oro, platino, inconel, iridio, plata, molibdeno, tungsteno, níquel, cromo, vanadio, y aleaciones que comprendan cualquiera de los metales y aleaciones anteriores. Entre las cerámicas adecuadas para su uso en la presente invención se incluyen hidroxiapatita, fosfato tricálcico, y óxido de aluminio-calcio-fósforo. Entre los polímeros adecuados para ser usados en la presente invención se incluyen poliuretano, poliureauretano, polialquilénglicoles, teraftalato de polietileno, polietilenos de peso molecular ultra-alto, polipropileno, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, poliortoésteres, poliesteramidas, polisiloxanos, poliolefinas, politetrafluoroetilenos, polisulfonas, polianhídridos, óxidos de polialquileno, haluros de polivinilo, haluros de poliviniledeno, acrílicos, metacrílicos, poliacrilonitrilos, polivinilos, polifosfacenos, polietilen-co-ácido acrílico, siliconas, copolímeros de bloque de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros al azar de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros de injerto de cualquiera de los polímeros anteriores, polímeros reticulados de cualquiera de los polímeros anteriores, hidrogeles, y mezclas de cualquiera de los polímeros anteriores. Los biopolímeros adecuados para ser usados en la presente invención son quitina, quitosán, celulosa, metilcelulosa, ácido hialurónico, queratina, fibroína, colágeno, elastina y polímeros de sacáridos. Los materiales compuestos que se pueden usar en la presente invención comprenden una fase relativamente inelástica tal como carbono, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, silicatos, cerámicas, o metales, y una fase relativamente elástica tal como un polímero o biopolímero.
Cuando el método usado para modificar el biomaterial sea la conjugación covalente superficial, el biomaterial no modificado debería contener, o debería derivarse químicamente de manera que contuviera, una fracción reactiva. Entre las fracciones reactivas preferidas se incluyen haluro de ácido (XCO- en el que X= Cl, F, Br, I), amino (H_{2}N-), isocianato (OCN-), mercapto (HS-), glicidilo (H_{2}COCH-), carboxilo (HOCO-), hidroxi (HO-), y clorometilo (ClH_{2}C-), sililo o cloruro de sililo, y fracciones alquenilo, alquinilo, arilo, y heteroarilo sustituidas o no sustituidas.
Los solicitantes han descubierto que estos compuestos, especialmente los catalizadores no proteínicos pentaaza preferidos, sobrevivirán a una amplia gama de reacciones químicas y condiciones de procesado incluyendo condiciones químicas y térmicas extremas. Particularmente, los solicitantes han demostrado que los catalizadores PACPeD son estables a temperaturas de hasta aproximadamente 350ºC, y con un pH de aproximadamente 4. Adicionalmente, los PACPeD son solubles en una amplia gama de disolventes, incluyendo agua, metanol, etanol, cloruro de metileno, DMSO, DMF, y DMAC, y son parcialmente solubles en tolueno y acetonitrilo. Mediante la adición de sustituyentes polares o no polares en las posiciones de los grupos R en el PACPeD u otros catalizadores no proteínicos, los solicitantes han mejorado su solubilidad en disolventes específicos para reacciones particulares, y en relación con su uso con biomateriales particulares. Tal como se ilustra por medio de la Tabla 1 posteriormente, se pueden añadir varios grupos funcionales reactivos como fracciones colgantes sin afectar negativamente a la capacidad de dismutación del superóxido de los catalizadores.
Los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido destinados a ser usados en la presente invención comprenden preferentemente un ligando orgánico y un catión de un metal de transición. Los catalizadores particularmente preferidos son quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se pueden representar mediante la siguiente fórmula:
1
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9}, el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico, pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, ceto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos. De este modo, los PACPeD útiles en la presente invención pueden tener cualquiera de las combinaciones de grupos R sustituidos o no sustituidos, cíclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados, estructuras anulares, heterociclos que contienen nitrógeno, o tiras según se ha definido anteriormente.
X, Y y Z representan ligandos o aniones neutralizadores de carga adecuados, los cuales se obtienen a partir de cualquier ligando o sistema de ligandos monodentado o polidentado o el anión correspondiente de los mismos (por ejemplo ácido benzoico o anión benzoato, fenol o anión fenóxido, alcohol o anión alcóxido). X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico) ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico. Entre los ligandos preferidos de entre los cuales se seleccionan X, Y y Z se incluyen aniones de haluro, ácido orgánico, nitrato y bicarbonato.
Los grupos "R" unidos a los átomos de carbono del macrociclo pueden estar en la posición axial o ecuatorial con respecto al macrociclo. Cuando el grupo "R" no es hidrógeno o cuando dos grupos "R" contiguos, es decir, en átomos de carbono contiguos, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado o un heterociclo que contiene hidrógeno, o cuando dos grupos R en el mismo átomo de carbono junto con el átomo de carbono al que están unidos forman una estructura anular saturada, parcialmente saturada o insaturada, por razones de obtener una actividad y estabilidad mejoradas se prefiere que por lo menos algunos de los grupos "R" estén en la posición ecuatorial. Esto es así particularmente cuando el complejo contiene más de un grupo "R" que no es hidrógeno.
Cuando la modificación del biomaterial se efectúe mediante conjugación covalente superficial o copolimeración con el biomaterial no modificado, se prefiere que el PACPeD contenga una fracción reactiva colgante. Esta fracción reactiva puede estar en un grupo "R", un cíclico, un heterocíclico, un heterocíclico que contenga nitrógeno o una estructura de tira según se ha descrito anteriormente. Entre las fracciones preferidas en el catalizador no proteínico para ser usadas en la presente invención se incluyen las de amino (-NH_{2}), carboxilo (-OCOH), isocianato (-NCO), mercapto (-SH), hidroxi (-OH), cloruro de sililo (-SiCl_{2}), haluro de ácido (-OCX en el que X= Cl, F, Br, I), haluro (-X en el que X= Cl, F, Br, I), glicidilo (-HCOCH_{2}), y fracciones sustituidas o no sustituidas de alquenilo, alquinilo, y arilo.
Los PACPeD preferidos para la modificación de compuestos biomateriales son aquellos en los que por lo menos un grupo "R" contiene un grupo funcional reactivo, y aquellos en los que por lo menos uno, de entre R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos se unen para formar un heterociclo que contiene nitrógeno que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono y la totalidad de los grupos "R" restantes se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo o cíclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados. Entre los ejemplos de catalizadores PACPeD útiles en la realización de los biomateriales modificados de la invención se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los siguientes compuestos:
TABLA 1
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La actividad de los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido se puede demostrar usando la técnica de análisis cinético con flujo detenido según se describe en el Ejemplo 24, y en la publicación "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems", Anal. Biochem., 196, 344-349 (1991), de Riley, D. P., Rivers, W. J. y Weiss, R. H. El análisis cinético con flujo detenido es un método preciso y directo para monitorizar cuantitativamente las tasas de reducción del superóxido en agua. El análisis cinético con flujo detenido es adecuado para clasificar compuestos en relación con la actividad SOD y la actividad de los compuestos o complejos de la presente invención, según se muestra por medio del análisis de flujo detenido, de manera que se establezca una correlación útil en los biomateriales modificados y procesos de la presente invención. Las constantes catalíticas proporcionadas para los compuestos ilustrativos de la tabla anterior se determinaron usando este método.
Tal como puede observarse a partir de la tabla, con la actividad de dismutación del superóxido se puede sintetizar fácilmente una amplia variedad de PACPeD. En general, se cree que el centro de metal de transición del catalizador es el lugar activo de la catálisis, en el que el ión de manganeso o hierro se desplaza por ciclos entre los estados (II) y (III). De este modo, siempre que el potencial redox del ión se encuentre en un intervalo en el que el anión superóxido pueda reducir el metal oxidado y el superóxido protonado pueda oxidar el metal reducido, y el impedimento estérico de la aproximación del anión superóxido sea mínimo, el catalizador funcionará con una k_{cat} de aproximadamente entre 10^{-6} y 10^{-8}.
Sin limitarse a ninguna teoría específica, los solicitantes proponen que el mecanismo descrito en la publicación de Riley, et al., 1999, es una aproximación razonable de la forma en la que los catalizadores PACPeD realizan la dismutación del superóxido. Para que el complejo presente actividad superóxido dismutasa, el ligando debería poder plegarse en una conformación que permita la estabilización de un complejo octaédrico entre el anión superóxido y los cinco nitrógenos del anillo del ligando. Si un compuesto contiene varios enlaces dobles conjugados en el anillo principal de 15 miembros del ligando, el cual mantiene al anillo en una conformación rígida, no se espera que el compuesto presente actividad catalítica. Los grupos R que están coordinados con el ión del metal de transición congelan la conformación del ligando, y las previsiones es que resulten ser unos catalizadores deficientes. Los grupos grandes, altamente electronegativos, que cuelgan en el macrociclo también impedirían estéricamente el cambio necesario de conformación. La falta de funcionalidad en estos tipos de derivados PACPeD no resultaría inesperada para una persona con conocimientos habituales en la materia. Específicamente, una persona experta en la materia evitaría cambiar materialmente la flexibilidad del PACPeD añadiendo muchos grupos grandes que provocarían un impedimento estérico, o estableciendo demasiados enlaces dobles en el anillo PACPeD principal. Este efecto también estaría presente en ciertas disposiciones geométricas de grupos R más pequeños que limitan el complejo a una geometría rígida, plana. Aquellos compuestos específicos que no presentan actividad superóxido dismutasa no se deberían usar para modificar los biomateriales de la presente invención.
Una vez proporcionados estos ejemplos y directrices, una persona con conocimientos habituales podría seleccionar un catalizador PACPeD para ser usado en la presente invención el cual contendría cualquier grupo funcional requerido, aunque manteniendo al mismo tiempo la actividad de dismutación del superóxido. Los catalizadores PACPeD descritos anteriormente se pueden producir a través de los métodos dados a conocer en la patente U.S. nº 5.610.293. No obstante, se prefiere que los catalizadores PACPeD usados en la presente invención se sinteticen a través del método de la plantilla, esquematizado posteriormente. Este método de síntesis resulta ventajoso con respecto a métodos dados a conocer anteriormente por cuanto los rendimientos de ciclización utilizando el método de la plantilla son normalmente de forma aproximada del 90%, en comparación con aproximadamente el 20% con los métodos anteriores. Como materiales de partida hay disponibles comercialmente varias diaminas, o se puede sintetizar una de ellas. La diamina se hace reaccionar con cloruro de titrilo en cloruro de metileno anhidro a 0ºC y se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche agitándola. A continuación el producto se combina con glioxal en metanol y se agita durante 16 horas. A continuación, el producto de bisimina de glioxal se reduce con un borohidruro en THF. Si se desea un producto no simétrico, como materiales de partida se pueden usar dos diaminas. Adicionalmente, se puede usar un glioxal sustituido si se desean grupos colgantes del macrociclo en oposición a la piridina (R_{5} y R_{4}). En lugar de la bisimina de glioxal reducida también se pueden usar tetraaminas disponibles comercialmente. Después de la reducción de la bisimina de glioxal, el producto se combina con una piridina sustituida con 2,6 dicarbonilo, tal como 2,6, dicarboxaldihido piridina o 2,6 diacetil piridina, y una sal de manganeso o hierro en condiciones básicas. El ión del metal de transición sirve como plantilla para fomentar la ciclización de la piridina sustituida y la tetraamina. Hay disponibles comercialmente varias piridinas sustituidas con 2,6 dicarbonilo, permitiendo una producción sencilla de una variedad de ligandos con grupos colgantes del macrociclo proximal a la piridina (R_{2} y R_{3}). Adicionalmente, también se pueden usar piridinas con sustituciones adicionales (R_{6}, R_{7} y R_{8}). Después de la ciclización, el producto se reduce con formiato de amonio y un catalizador de paladio durante un periodo de entre 3 y 4 días. Además de las sustituciones de "R", los grupos "R'" también se pueden sustituir en los mismos carbonos. Los grupos "R" y "R'" pueden ser cualquiera de los correspondientes indicados anteriormente. El proceso se puede variar según principios bien conocidos para una persona con conocimientos habituales en la materia de manera que se adapte a diversos materiales de partida.
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Aunque la bisimina producida en la etapa anterior de reacción de ciclización de la plantilla se puede reducir con más medios convencionales usando gas hidrógeno, se prefiere que la bisimina se reduzca con formiato de amonio en presencia de un catalizador de paladio, tal como se ilustra en el Ejemplo 6. Este proceso presenta las ventajas de una mayor seguridad y una eficacia elevada de la reducción.
Los PACPeD útiles en la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y de este modo tienen la capacidad de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas según procesos convencionales, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas mediante tratamiento con un ácido ópticamente activo. Entre los ejemplos de ácidos adecuados se encuentran ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y a continuación se realiza la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguida por la liberación de las bases ópticamente activas desde estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral seleccionada óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar uno o más grupos aminas secundarias de los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y a continuación se pueden hidrolizar para proporcionar el ligando enantioméricamente puro. De forma similar, los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener utilizando materiales de partida ópticamente activos, tales como aminoácidos naturales.
También resultan adecuados para ser usados en la presente invención, aunque menos preferidos que los PACPeD, los complejos salen de manganeso y hierro dados a conocer en la patente U.S. nº 5.696.109, incorporada a título de referencia en la presente memoria. La expresión "complejo salen" significa un complejo ligando con la fórmula general:
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en la que M es un ión de un metal de transición, preferentemente Mn; A es un anión, típicamente Cl; y n es uno de entre 0, 1, o 2. X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, sililos, arlilos, arilos, arilalquilos, alquilos primarios, alquilos secundarios, alquilos terciarios, alcoxis, ariloxis, aminos, aminas cuaternarias, heteroátomos, e hidrógeno; típicamente X_{1} y X_{3} son del mismo grupo funcional, normalmente hidrógeno, amina cuaternaria, o butilo terciario, y X_{2} y X_{4} son típicamente hidrógeno. Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, e Y_{6} se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en hidrógeno, haluros, alquilos, arilos, arilalquilos, grupos sililo, aminos, alquilos o arilos portadores de heteroátomos; ariloxis, alcoxis, y haluro; preferentemente, Y_{1} e Y_{4} son grupos alcoxi, haluro, o amino. Típicamente, Y_{1} e Y_{4} son iguales. R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en H, CH_{3}, C_{2} H_{5}, C_{6}H_{5}, O-bencilo, alquilos primarios, ésteres de ácidos grasos, alcoxiarilos sustituidos, grupos aromáticos portadores de heteroátomos, arilalquilos, alquilos secundarios, y alquilos terciarios. En la patente U.S. nº 5.696.109 se dan a conocer también métodos de síntesis de estos complejos salen.
En la presente invención también se pueden usar porfirinas de hierro o manganeso, tales como Mn^{III} tetraquis(4-N-metilpiridil)porfirina, Mn^{III} tetraquis-o-(4-N-metilisonicotinamidofenil)porfirina, Mn^{III} tetraquis(4-N-N-N-trimetilanilinio)porfirina, Mn^{III} tetraquis(1-metil-4-piridil)porfirina, Mn^{III} tetraquis(4-ácido benzoico)porfirina, Mn^{II} octabromo-meso-tetra-quis(N-metilpiridinio-4-il)porfirina, Fe^{III} tetraquis(4-N-metilpiridil)porfirina, y Fe^{III} tetraquis-o-(4-N-metilisonicotinamidofenil)porfirina. En las técnicas de la química orgánica son bien conocidos las actividades catalíticas y los métodos de purificación o síntesis de estas porfirinas.
Los catalizadores no proteínicos de porfirina y salen para la dismutación del superóxido también contienen preferentemente una fracción reactiva, tal como se ha descrito anteriormente, cuando para modificar el biomaterial se usan los métodos de conjugación covalente superficial o copolimerización.
En general, los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido usados en la presente invención son muy estables en condiciones de alta temperatura, condiciones de acidez o básicas, y en una amplia variedad de disolventes. No obstante, en condiciones extremas de reacción el ión del metal de transición quelado se disociará del catalizador no proteínico. De este modo, cuando sean necesarias condiciones extremas de reacción para modificar el biomaterial, es preferible modificar el biomaterial con un ligando precursor del catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, y a continuación, después de esto, hacer reaccionar el biomaterial modificado con un compuesto que contenga el metal de transición adecuado para producir un biomaterial modificado con un catalizador no proteínico activo para la dismutación del superóxido. Por ejemplo, cuando se usa un catalizador PACPeD en condiciones de reacción de pH < 4, se debería usar la estrategia de modificación del biomaterial con el ligando. Esta estrategia se muestra claramente en el Ejemplo 19. Por esta razón, cuando en la presente memoria descriptiva se usa la expresión catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, el lector debería considerar que, cuando resulte adecuado, en la modificación del biomaterial se usará el ligando precursor, y que el catión del metal de transición necesario para la actividad se puede añadir en un momento posterior en el tiempo. Las condiciones en las que este planteamiento resultaría adecuado pueden ser determinadas fácilmente por una persona con conocimientos habituales en las técnicas químicas.
Elección del método de modificación
Tal como se ha descrito anteriormente, los biomateriales de la presente invención se pueden modificar a través de los diversos métodos de conjugación covalente superficial, copolimerización, o mezcla. Los métodos de conjugación covalente superficial y copolimerización hacen uso de enlaces covalentes para asociar físicamente el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido con el biomaterial. Esta situación crea una asociación física muy estable la cual preserva la actividad de dismutación del superóxido del biomaterial modificado. En contraposición, cuando se usa la técnica de la mezcla física las fuerzas no covalentes crean la asociación física entre el biomaterial y los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido. Estas fuerzas no covalentes pueden ser fuerzas de Van der Wal's débiles, o pueden ser enlaces iónicos más fuertes o fuerzas de interacción hidrófobas. Aunque las interacciones iónicas o hidrófobas entre el catalizador no proteínico y el biomaterial evitarán la elución del catalizador no proteínico hasta cierto nivel, con el tiempo el catalizador todavía se perderá del biomaterial cuando dicho biomaterial se exponga a tejidos o fluidos biológicos. De este modo, normalmente se prefieren usar los métodos de conjugación superficial covalente o copolimerización para modificar biomateriales que se expondrán a sistemas biológicos durante periodos de tiempo prolongados. No obstante, pueden aparecer usos en los que puede que sea deseable la elución de catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido en los tejidos que rodean un artículo que comprenda el biomaterial modificado. En este caso, el uso de biomateriales modificados con el método de mezcla física sería adecuado.
Cuando se usen materiales compuestos, puede que sea necesario utilizar una variedad de técnicas de modificación. Por ejemplo, en un biomaterial compuesto por hidroxiapatita y polietileno, se puede mezclar un catalizador no proteínico con la fase de hidroxiapatita del compuesto, y otro se puede copolimerizar con la fase de polietileno de los compuestos. A continuación, los dos compuestos se pueden unir entre sí formando un biomaterial compuesto totalmente modificado. De forma similar, se podría realizar un material compuesto que utilice fibra de carbono y polipropileno usando un polipropileno copolimerizado y una fibra de carbono conjugada superficialmente de forma covalente. La flexibilidad en la producción de biomateriales modificados ofrecida por los procesos de la invención permite el uso de diversos materiales en un dispositivo al mismo tiempo que aumenta su durabilidad y reduce la respuesta inflamatoria al dispositivo.
En general, se prefiere que el catalizador no proteínico esté presente en una cantidad de aproximadamente entre el 0,001 y el 25 por ciento en peso. Es más preferible que el catalizador esté presente en una cantidad de entre aproximadamente entre el 0,01 y el 10 por ciento en peso. La opción más preferible es que el catalizador esté presente en una cantidad de aproximadamente entre el 0,05 y el 5 por ciento en peso. No obstante, la cantidad del catalizador no proteínico a usar en la modificación de biomaterial dependerá de varios factores, incluyendo las características del catalizador, las características del biomaterial, y el método de modificación usado. Tal como resulta evidente a partir del diagrama anterior, la actividad catalítica de los catalizadores no proteínicos destinados a ser usados en la presente invención puede variar en varios órdenes de magnitud. De este modo, para obtener los mismos efectos protectores será necesaria una cantidad menor de los catalizadores más eficaces. Además, algunos biomateriales son más inflamatorios que otros. De este modo, con estos biomateriales se debería usar una cantidad mayor de catalizador para contrarrestar la fuerte respuesta inflamatoria del cuerpo extraño que los mismos puedan provocar. Adicionalmente, la cantidad de catalizador usada para modificar el biomaterial no debería ser tan alta como para alterar significativamente las características mecánicas del biomaterial. Como en la superficie del biomaterial usado en un dispositivo se concentra un catalizador conjugado de forma covalente, prácticamente todo el catalizador interaccionará con el entorno biológico. A la inversa, como un catalizador mezclado o copolimerizado se dispersa por todo el biomaterial, habrá disponible menos cantidad del catalizador para interaccionar con el entorno biológico en la superficie del biomaterial. De este modo, cuando el catalizador se conjuga de forma covalente en la superficie del biomaterial, será necesario menos catalizador que si dicho catalizador se mezcla o copolimeriza con el biomaterial. Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores, una persona con conocimientos habituales en la técnica podría seleccionar una cantidad adecuada de catalizador no proteínico a usar en la presente invención con vistas a alcanzar la reducción deseada de la respuesta inflamatoria y la degradación.
Debe entenderse que aunque a los catalizadores no proteínicos usados en los siguientes procesos se les hace referencia normalmente en forma individual, en cualquiera de estos procesos se pueden usar múltiples catalizadores. Una persona con conocimientos habituales en la técnica podrá seleccionar fácilmente catalizadores complementarios para dichos biomateriales modificados. Adicionalmente, aunque no se enumeran específicamente en la presente memoria, en la presente invención se contempla la combinación de las técnicas de modificación de biomateriales de la presente invención con otras técnicas de modificación de biomateriales, tales como el recubrimiento de heparina.
Modificación por conjugación covalente superficial
El proceso general para producir un biomaterial modificado por conjugación covalente superficial con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprende:
a.
se obtiene por lo menos un grupo funcional reactivo en una superficie del biomaterial a modificar;
b.
se obtiene por lo menos un grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o en el ligando precursor; y
c.
se conjuga el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor con la superficie del biomaterial a través de por lo menos un enlace covalente.
Este proceso se puede efectuar por medio de una reacción fotoquímica, o cualquiera de entre una serie de reacciones de conjugación conocidas en la técnica, tales como reacciones de condensación, esterificación, oxidación, intercambio, o sustitución. Las reacciones de conjugación preferidas para ser usadas en la presente invención no implican condiciones extremas de reacción, tales como una temperatura por encima de aproximadamente 375ºC, o un pH menor que aproximadamente 4. Adicionalmente, se prefiere que la reacción de conjugación no produzca un enlace covalente que sea roto fácilmente por enzimas comunes que se encuentran en los sistemas biológicos. Normalmente, es deseable que el catalizador no proteínico tenga únicamente un grupo funcional complementario. No obstante, en los casos en los que se desee la reticulación del biomaterial, tales como en hidrogeles, se pueden usar catalizadores de grupos polifuncionales. No obstante, debería prestarse atención para seleccionar grupos funcionales que no permitan que el catalizador no proteínico se autopolimerice, ya que esto reducirá la eficacia de la reacción de conjugación. De forma similar, para modificar el biomaterial se pueden usar múltiples catalizadores no proteínicos, aunque no se preferirían los grupos funcionales complementarios que permitan evitar las conjugaciones entre catalizadores.
El catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor se puede unir de forma covalente directamente en la superficie del biomaterial, o se puede unir en la superficie a través de una molécula de unión. En los casos en los que el catalizador no proteínico y la superficie del biomaterial se conjuguen directamente, el grupo funcional reactivo y el grupo funcional reactivo complementario formarán un enlace covalente en la reacción de conjugación. Por ejemplo, el poli(etilenetereftalato) se puede hidrolizar en grupos funcionales carboxilo. A continuación, el Compuesto 43 se puede hacer reaccionar con el polímero derivado para formar el enlace amida, tal como se ilustra en el Ejemplo 7. Los Ejemplos H y E también ilustran una conjugación covalente superficial directa. En la patente U.S. nº 5.830.539 se pueden encontrar otras sugerencias de grupos reactivos para usar en la conjugación directa. En la Tabla 2 se proporcionan varios grupos funcionales ilustrativos por parejas:
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TABLA 2
19
20
21 
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Cuando se usa una molécula de unión, el proceso anterior comprende además la obtención de por lo menos un elemento de unión capaz de reaccionar tanto con el grupo funcional reactivo en una superficie del biomaterial a modificar como con el grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor. Durante el proceso de conjugación, el grupo funcional reactivo en la superficie del artículo y el grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido forman un enlace covalente con el elemento de unión. Este proceso se puede producir en su totalidad en una etapa, o en una serie de etapas. Por ejemplo, en un proceso de dos etapas, en primer lugar se podría hacer reaccionar un polímero funcionalizado con carboxilo, tal como un polímero de poli(etilenetereftalato) hidrolizado ("PET"), con un elemento de unión (Gli)_{12} en una reacción de amidas. A continuación, después de eliminar el exceso del elemento de unión, el elemento de unión de glicina-PET podría reaccionar con un PACPeD amino tal como el Compuesto 43 para formar un biomaterial modificado con Compuesto 43-elemento de unión de polímero-glicina. Como alternativa, el PET hidrolizado se podría unir con un PEG de bajo peso molecular a un PACPeD de carboxilo tal como el Compuesto 52 por medio de una reacción de ésteres en una única etapa. Los elementos de unión adecuados para ser usados en este proceso incluyen polisacáridos, polialquilénglicoles, polipéptidos, polialdehídos, y grupos sililo. Los grupos sililo son particularmente útiles en la conjugación de catalizadores no proteínicos con biomateriales metálicos. En las patentes U.S. nº 5.877.263 y 5.861.032 se pueden encontrar ejemplos de elementos de unión y grupos funcionales que son útiles en la presente invención. Las personas con conocimientos habituales en las técnicas químicas podrán determinar un elemento de unión y un catalizador no proteínico adecuados para la conjugación con cualquier biomaterial, incluyendo metales, cerámicas, polímeros, biopolímeros y varias fases de compuestos.
Este método de modificación se puede usar con un artículo que ya esté en su forma final, o se puede usar con partes de un artículo antes del ensamblaje final. Adicionalmente, este método resulta útil para modificar materiales delgados en existencia que se usarán en la posterior fabricación de un dispositivo, tales como películas poliméricas o de quitosán, o fibras que se tejerán para formar géneros para injertos vasculares. Este método es también útil para modificar diversos materiales en una única etapa con un catalizador no proteínico. Por ejemplo, en un dispositivo final se pueden ensamblar un componente de tantalio que se haya hecho reaccionar con un sililo de unión, tal como en el Ejemplo 13, y un componente de poli(etilenetereftalato) que se haya hidrolizado, tal como en el Ejemplo 7. A continuación, el Compuesto 43 se podría hacer reaccionar con el artículo entero para modificar la superficie de ambos materiales en una única etapa.
Modificación por copolimerización
Los biomateriales también se pueden modificar según la presente invención por copolimerización con por un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido. Este proceso comprende, en general:
a.
se obtiene por lo menos un monómero;
b.
se obtiene por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido que contiene por lo menos un grupo funcional capaz de reaccionar con el monómero y que contiene también por lo menos un grupo funcional capaz de propagar la reacción de polimerización,
c.
se copolimerizan los monómeros y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando en una reacción de polimerización.
La técnica de copolimerización resulta ventajosa para la modificación de polímeros y biopolímeros sintéticos con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido. No obstante, se prefiere que este método se use con polímeros cuya reacción de polimerización se produce a temperaturas inferiores a aproximadamente 375ºC, y un pH mayor que aproximadamente 4. Si la reacción de polimerización se lleva a cabo a un pH menor que 4, se debería usar un precursor ligando de los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido. Entre los monómeros útiles en este proceso se incluyen alquilenos, vinilos, haluros de vinilo, viniledenos, diácidos, aminas de ácidos, dioles, ácidos alcoholes, aminas de alcoholes, diaminas, ureas, uretanos, ftalatos, ácidos carbónicos, ortoésteres, esteraminas, siloxanos, fosfacenos, olefinas, haluros de alquileno, óxidos de alquileno, ácidos acrílicos, sulfonas, anhídridos, acrilonitrilos, sacáridos, y aminoácidos.
Tal como se ha mostrado anteriormente, los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido usados en la presente invención se pueden sintetizar con cualquier grupo funcional necesario para reaccionar con cualquiera de estos monómeros. Para evitar la terminación de la reacción de polimerización, es necesario que el catalizador no proteínico también contenga un grupo funcional de propagación de la polimerización. Frecuentemente, éste será otro grupo funcional idéntico al primer grupo funcional, tal como en el Compuesto 16 PACPeD de diamina. Este catalizador se copolimeriza con poliureauretano en el Ejemplo 16. No obstante, tal como cuando la reacción de polimerización implica una reacción de vinilo, los grupos funcionales reactivo y de propagación pueden ser el mismo, tal como en el Compuesto 53 derivado de acriloilo. En el Ejemplo 17 se muestra la copolimerización de este catalizador con acrílico o metacrílico. El Ejemplo 18 ilustra también la modificación de biomateriales por copolimerización con catalizadores no proteínicos.
Los biomateriales modificados por copolimerización presentan varias ventajas. En primer lugar, los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido se unen por enlace covalente al biomaterial modificado, evitando la disociación del catalizador y una pérdida de función. En segundo lugar, la modificación del material es continua por todo el biomaterial, permitiendo una protección continua por parte del catalizador si la superficie exterior del material se ve afectada por una degradación mecánica o química. En tercer lugar, el material se puede fundir y volver a formar para obtener cualquier artículo útil después de la modificación, siempre que el polímero se funda por debajo de aproximadamente 375ºC. Como alternativa, para realizar artículos a partir de estos biomateriales poliméricos modificados se puede usar hilatura en húmedo o moldeo en disolvente. Estas características hacen que los biomateriales poliméricos modificados producidos mediante este proceso resulten una herramienta versátil para diversas aplicaciones de dispositivos médicos.
Modificación por mezcla
Los biomateriales de la presente invención también se pueden modificar por mezcla con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido. El proceso general comprende:
a.
se obtiene por lo menos un biomaterial no modificado;
b.
se obtiene por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido; y
c.
se mezcla el biomaterial no modificado y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando.
Los biomateriales modificados según este proceso forman preferentemente una disolución con el ligando o catalizador no proteínico, aunque la presente invención también contempla una mezcla de partículas de un tamaño de entre micrómetros y nanómetros. El proceso de mezcla anterior puede implicar el calentamiento de los componentes para fundir por lo menos un componente del biomaterial modificado. Por ejemplo, el catalizador PACPeD Compuesto 38 se puede mezclar con polipropileno fundido a 250ºC, tal como en el Ejemplo 20. Muchos otros biomateriales poliméricos se funden por debajo de 300ºC, tales como el polietileno, el poli(etilenetereftalato) y las poliamidas, y los mismos resultarían especialmente adecuados para ser usados en esta técnica de mezcla por fusión. Después de la mezcla, el biomaterial modificado fundido se puede moldear por inyección o extrusión, o se puede hilar. No obstante, no deberían usarse temperaturas por encima de aproximadamente 375ºC ya que pueden dar como resultado la descomposición del catalizador.
De este modo, para la mezcla no se deberían fundir metales, cerámicas, y polímeros con un alto punto de fusión. Por el contrario, cuando se mezclen estos componentes se puede usar un disolvente en el cual sean solubles por lo menos un biomaterial no modificado y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando. Tal como se ha indicado anteriormente, los catalizadores PACPeD son solubles en varios disolventes comunes. Si se usa el método del disolvente, el proceso comprende además preferentemente la eliminación del disolvente después de la mezcla. Los métodos adecuados para eliminar un disolvente usado en la presente invención incluyen evaporación y filtración por membrana, aunque debería prestarse atención de manera que el tamaño del filtro de la membrana retenga el catalizador no proteínico. Tal como con los biomateriales modificados copolimerizados, los biomateriales modificados mezclados se pueden hilar en húmedo o moldear en disolución.
Al catalizador no proteínico se le pueden añadir más grupos hidrófobos o hidrófilos para cambiar sus características de solubilidad. De forma similar, los catalizadores no proteínicos se pueden sintetizar con grupos colgantes específicos para disponer de una afinidad específica para el biomaterial modificado. Habitualmente, esto se consigue seleccionando el catalizador no proteínico usado en el proceso de mezcla de manera que se produzcan interacciones iónicas o hidrófobas entre los catalizadores y el biomaterial modificado. Por ejemplo, el grupo carboxilo cargado negativamente del Compuesto 52 tendría una afinidad para los iones de calcio cargados positivamente en una matriz de cerámica de hidroxiapatita. De forma similar, el grupo ciclohexilo añadido del Compuesto 47, así como la falta de grupos polares colgantes, ayudaría a que este catalizador se integrase en el polietileno. De este modo, aumentando la afinidad del catalizador no proteínico por el biomaterial, se puede ayudar a evitar la disociación del catalizador con respecto al biomaterial modificado.
Usos de los biomateriales modificados
Los biomateriales de la presente invención muestran una durabilidad mejorada notablemente y una respuesta inflamatoria reducida cuando interaccionan con sistemas biológicos. De este modo, estos biomateriales modificados con catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido son ideales para ser usados en dispositivos para la implantación o la manipulación de fluidos corporales. Como los catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido no se consumen durante la reacción de dismutación, los mismos pueden mantener su actividad de forma indefinida. El artículo biocompatible puede ser un artículo en el que, durante su uso deseado, por lo menos una parte del artículo que comprende el biomaterial modificado se implante en un mamífero. Por ejemplo, una de estas aplicaciones sería el recubrimiento de cables para marcapasos según se describe en la patente U.S. nº 5.851.227 con el poliureauretano modificado del Ejemplo 16. Se cree que estos cables mejorados son más duraderos en el cuerpo, y de este modo evitan el fallo del dispositivo lo cual se observa frecuentemente con cables convencionales recubiertos con poliuretano. De forma similar, se podría usar un poliéster modificado, tal como en el Ejemplo 19, para hilar fibras para género de injertos vasculares según se describe en la patente U.S. nº 5.824.047. Se cree que los injertos realizados usando este género cicatrizan más rápidamente, ya que el biomaterial provocaría menos inflamación. De forma similar, el polipropileno modificado probado en el Ejemplo 22 se podría usar para realizar suturas quirúrgicas. El artículo biocompatible también puede ser tal que, durante su uso deseado, la superficie que comprende el biomaterial modificado se exponga a fluidos biológicos, tales como sangre o linfa. Por ejemplo, una película de quitosán conjugado de forma covalente en superficie sería ideal para ser usada como material de membrana en máquinas corazón-pulmón que oxigenan y hacen circular sangre durante operaciones de derivación. El poli(eteruretano urea) copolimerizado del Ejemplo 16 sería útil en la fabricación del dispositivo mecánico directo de asistencia cardiaca biventricular de la patente U.S. nº 5.749.839. Otra de las aplicaciones sería el uso de estos biomateriales en dispositivos de ingeniería de tejidos, tales como armazones.
Los diversos métodos de modificación de biomateriales proporcionados por la invención permiten obtener una amplia gama de aplicaciones prácticas. Por ejemplo, en la fabricación de stents para ser usados en procedimientos de angioplastia, se dispondría de la opción de conjugar directamente un PACPeD con un grupo sililo colgante con el acero de un stent fabricado según se describe en la patente U.S. nº 5.800.456, a través de la formación de un enlace covalente. Como alternativa, se podría copolimerizar un PACPeD con grupos amina colgantes con un poliuretano, tal como el Ejemplo 16, y recubrir el stent con el polímero. Todavía otra opción sería mezclar un PACPeD con polipropileno, como en el Ejemplo 20, extrudir la mezcla para obtener una película estirable, y envolver de forma retráctil el stent en la película polimérica modificada. Tal como se muestra por medio de este ejemplo sencillo, los diversos procesos para la producción de biomateriales modificados usando catalizadores no proteínicos para la dismutación del superóxido permiten que el bioingeniero disponga de una amplia variedad de técnicas de fabricación. Una persona con conocimientos habituales en la técnica del diseño de dispositivos médicos podría discernir qué material modificado, y qué proceso de modificación, resultarían mejores para el dispositivo médico que se esté produciendo.
Los artículos biocompatibles de la presente invención pueden comprender varios biomateriales modificados con un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido. Esta versatilidad hará que dichos materiales resulten especialmente útiles en dispositivos médicos que están sometidos a un desgaste y esfuerzos continuos, tales como implantes de sustitución de articulaciones. La parte polimérica de la "fosa" de polietileno de la articulación que permite un punto de contacto por fricción reducida en el implante se podría moldear por inyección a partir de un copolímero con el catalizador no proteínico, mientras que la parte de "bola" metálica de la articulación que está en contacto con el polietileno se podría conjugar superficialmente de forma covalente con un catalizador no proteínico. De este modo, a partir de los biomateriales modificados de la presente invención se puede fabricar un dispositivo completo con una respuesta inflamatoria reducida, incluso aunque en su construcción se usen diversos materiales. Otro de los usos para los biomateriales modificados, mencionado en el ejemplo anterior del stent, es el de los recubrimientos.
Las reacciones químicas descritas anteriormente se dan a conocer en general en términos de su aplicación más genérica a la preparación de los compuestos de la presente invención. Ocasionalmente, puede que las reacciones no sean aplicables tal como se describen a cada compuesto incluido en el alcance dado a conocer. Los compuestos para los cuales se produce esta situación serán reconocidos fácilmente por los expertos en la materia. En la totalidad de dichos casos, bien las reacciones se pueden realizar satisfactoriamente por medio de modificaciones convencionales conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, mediante la protección adecuada de grupos interferentes, cambiando a reactivos convencionales alternativos, mediante modificación rutinaria de las condiciones de las reacciones, similares, o bien en la preparación de los compuestos correspondientes de la presente invención serán aplicables otras reacciones dadas a conocer en la presente memoria o en cualquier caso convencionales. En todos los métodos de preparación, la totalidad de los materiales de partida son conocidos o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Se cree que, sin ninguna elaboración adicional, una persona experta en la materia puede utilizar la presente invención en todo su alcance, usando la descripción anterior. Por esta razón, las siguientes realizaciones específicas preferidas se deben considerar como meramente ilustrativas, y no limitan el resto de la descripción en modo alguno.
Ejemplos
Todos los reactivos se usaron tal como se recibieron sin purificación a no ser que se indique lo contrario. Todos los espectros NMR se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Varian VXR-300 o VXR-400. La espectroscopia de masas cualitativa y cuantitativa se ejecutó en un Finnigan MAT90, un Finnigan 4500 y un VG40-250T usando alcohol m-nitrobencílico (NBA) o alcohol m-nitrobencílico/LiCl (NBA+Li). Los puntos de fusión (mp) no fueron corregidos.
Ejemplo 1 Preparación de compuestos usados en la síntesis por plantilla
Sustancias Químicas, Disolventes, y Materiales. En Burdick y Jackson (Muskegon, MI) se obtuvieron Acetonitrilo de Calidad UV (015-4) y Agua (AH365-4). En Aldrich (Milwaukee, WI) se compraron isopropanol (27,049-0), R, R-1,2-diaminociclohexano (34, 672-1), 2, 6-diacetilpiridina (D880-1), 2, 6-piridindicarboxaldehído (25, 600-5), y ácido trifluoroacético (T6508). En Calbiochem (La Jolla, CA) se compraron ácido 2-(N-morfolino)-etanosulfónico (475893) y su sal sódica (475894).
N-(trifenilmetil)-(1R,2R)-diaminociclohexano: A una disolución de (1R,2R)-diaminociclohexano (250 g, 2,19 mol) en CH2Cl2 anhidro (3,5 L) a 0ºC se le añadió, por goteo, una disolución de cloruro de tritilo (254 g, 912 mol) en CH2Cl2 anhidro (2 L) durante 4 h. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se lavó con agua hasta que el pH de los lavados acuosos quedó por debajo de 8 (4 x 2 L) y se secó sobre Na2SO4. La filtración y concentración del disolvente proporcionaron 322,5 g (rendimiento del 99%) de N-(trifenilmetil)-(1R,2R)-diaminociclohexano en forma de vidrio: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,50 (d, J = 7,45 Hz, 6 H), 7,26 (app t, J = 7,45 Hz, 6 H), 7,16 (app t, J = 7,25 Hz, 3 H), 2,41 (dt, J = 10,3, 2,62 Hz, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,54 - 0,60 (complejo m, 8 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) dc 147,2 (s), 128,4 (d), 127,3 (d), 69,9 (s), 59,0 (d), 54,4 (d), 36,6 (t), 32,5 (t), 24,6 (t), 24,3 (t). MS (LRFAB) m/z = 363 [M +Li] +.
Bisimina de glioxal de N-(trifenilmetil)-(1R,2R)-diaminociclohexano: A una disolución de N-(trifenilmetil)-(1R,
2R)-diaminociclohexano (322,5 g, 905 mmol) en metanol (4 L) se le añadió glioxal (51,9 ml de una disolución al 40% en agua, 452,3 mmol), por goteo durante 30 min. Después de esto, la mezcla resultante se agitó durante 16 h. El producto precipitado se aisló por filtración y se secó al vacío para proporcionar 322,1 g (rendimiento del 97%) del producto de bisimina en forma de un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,87 (s, 2 H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 12 H), 7,16 - 7,05 (m, 18 H), 2,95 (b m, 2 H), 2,42 (b m, 2 H), 1,98 - 0,81 (complejo m, 18 H).). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 161,67 (d), 147,24 (s), 147,22 (s), 128,90 (d), 128,81 (d), 127,73 (d), 127,61 (d), 126,14 (d), 73,66 (s), 70,86 (d), 70,84 (d), 56,74 (d), 32,45 (t), 31,77 (t), 24,02 (t), 23,62 (t). MS (LRES) m/z 757 [M + Na] +.
N,N'-Bis{(1R,2R)-[2-(Trifenilmetilamino)]ciclohexil}-1,2-diaminoetano: La bisimina de glioxal de N-(trifenilme-
til)-(1R,2R)-diaminociclohexano (586 g, 798 mmol) se disolvió en THF (6 L) y se trató con LiBH4 (86,9 g, 4,00 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y se trató con una segunda parte de 86,9 g (4,00 mol) de LiBH4. A continuación la reacción se calentó a 40ºC durante 4 h. La reacción se templó cuidadosamente con agua (1 L) y el THF se eliminó bajo presión reducida. La lechada residual se dividió entre el CH2Cl2 (3 L) y agua (1 L adicional). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2Cl2 (1 L). Los extractos de CH2Cl2 combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 590 g (rendimiento bruto del \sim100%) de N,N'-bis{(1R,2R)-[2-(trifenilmetilamino)]ciclo-hexil}-1,2-diaminoetano en forma de una espuma blanca: MS (LRES) m/z 739 [M + H]+.
Tetrahidrocloruro de N,N'-Bis{(1R,2R)-[2-(amino)]ciclohexil}-1,2-diaminoetano: A una disolución de N,N'-
bis{(1R,2R)-[2-(trifenilmetilamino)]ciclohexil}-1,2-diaminoetano (590 g, 798 mmol) en acetona (3 L) se le añadió HCl concentrado (1,5 L). La reacción se agitó durante 2 h y se concentró. El residuo se dividió entre agua (2 L) y CH2Cl2 (1L). Las capas se separaron y la capa acuosa se concentró y se secó al vacío para proporcionar 257 g (rendimiento del 80%) de la sal de tetrahidrocloruro en forma de un sólido blanquecino granular: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3,82-3,57 (complejo m, 8 H), 2,42 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 2,29 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 2,02-1,86 (complejo m, 4 H), 1,79-1,60 (complejo m, 4 H), 1,58-1,42 (complejo m, 4 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 59,1 (d), 51,3 (d), 40,8 (t), 29,2 (t), 26,0 (t), 22,3 (t), 22,2 (t). MS (LRFAB) m/z 255 [M + H]+. La sal de tetrahidrocloruro se puede recristalizar o precipitar a partir de una disolución acuosa viscosa mediante la adición de etanol. Este tratamiento eliminó todo el color.
Ejemplo 2 Síntesis por plantilla del compuesto 38 [Dicloro{(4R,9R,14R,19R)-3,10,13,20,26-pentaazatetraciclo[20.3.1.04, 9.014,19]hexacosa-1(26),22(23),24-trieno de manganeso (II)}]
En un matraz de 5 L se suspendió en etanol (3 L) tetrahidrocloruro de N,N'-Bis{(1R,2R)-[2-(amino)]ciclohexil}-1,2-diaminoetano, (93,5 g, 234 mmol), se trató con KOH sólido (59,6 g del material al 88%, 934 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación en una parte se añadió MnCl2 (anhidro, 29,4 g, 233,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Para esta suspensión se le añadió 2,6-piridindicarboxaldehído (31,6 g, 233,5 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. Después de 16 h, se completó la reacción por plantilla: MS (LRFAB) m/z 443 [M-Cl]+. Ver análisis HPLC adjuntos. Este material se llevó a la siguiente etapa "tal como estaba". La mezcla de la reacción que contenía el producto plantilla en etanol se enfrió a temperatura ambiente y se trató (cuidadosamente con un flujo de Argón) con Pd(C) al 10% (\sim100 g por partes durante los siguientes 3-4 días) y formiato de amonio (\sim200 g también por partes durante los siguientes 3-4 días). La reacción se sometió a reflujo durante 4 días. Los análisis HPLC y MS mostraron en este punto una reducción completa. El catalizador se filtró a través de celite® y el filtrado se concentró para proporcionar aproximadamente 110 g de material en bruto. La recristalización a partir del agua proporcionó 50,0 g del producto en el lote uno en forma de un sólido amarillo pálido finamente dividido. Al producirse la sedimentación se aisló un segundo lote (12,5 g). MS (LRFAB) m/z 447 [M-Cl]+. Después de secar los lotes combinados durante la noche al vacío a 70ºC, se obtuvo un rendimiento de 60,1 g (54%). Análisis calculado para C21H35Cl2N5Mn: C, 52,18; H, 7,30; N, 14,49; Cl, 14,67. Observado: C, 51,89; H, 7,35; N, 14,26; Cl, 14,55.
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La síntesis se esquematiza a continuación:
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Ejemplo 3 Síntesis por plantilla del compuesto 40 [Dicloro(4R,9R,11R,14R,19R)-3,10,13,20,26-pentaaza-(2R,21R)-dimetiltetraciclo[20.3.1.0^{4,9}.0^{14,19}]hexacosa-1(25),22(26),23-trieno de manganeso (II)
A una disolución agitada de tetrahidrocloruro de N,N'-Bis{(1R,2R)-[2-(amino)]ciclohexil}-1,2-diaminoetano (4,00 g, 10,0 mmol) en etanol absoluto (100 mL) se le añadió KOH (2,55 g de material al \sim88%, 40,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. bajo una atmósfera de Ar. A continuación se añadió MnCl_{2} (anhidro, 1,26 g, 10,0 mmol) y la suspensión se agitó durante unos 30 min. adicionales o hasta que se disolvió el MnCl_{2}. Llegado este momento, a la mezcla verde se le añadió 2,6-diacetilpiridina (1,63 g, 10,0 mmol) y después de 30 minutos se inició el calentamiento. Después de someterla a reflujo durante 5 d, la mezcla resultó marrón-rojo oscuro. Los análisis de espectrometría de masas y HPLC mostraron que la reacción había llegado a completarse en un 95% para proporcionar el complejo de bisimina Mn(II) (pureza de \sim94% según HPLC): ESI-MS: m/z (intensidad relativa) 471/473 (100/32) [M-Cl]^{+}; se detectaron únicamente trazas de diacetilpiridina (\sim5% según HPLC) y complejo de tetramina sin reaccionar (MS). La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Al día siguiente, la suspensión se filtró (principalmente KCl) y se secó al vació a 70ºC durante la noche. Este material se puede purificar adicionalmente mediante un trabajo de extracción de la manera siguiente: 69 g de la bisimina en bruto se disolvieron en 1, 2 L de agua destilada. La disolución amarilla-naranja se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 500 mL) y a continuación se añadieron 210 g de NaCl (la disolución final es \sim15% w/v en NaCl). La suspensión resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 500 mL). Los extractos combinados se juntaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. Al secarse al vacío a 70ºC durante la noche, el producto se aisló en forma de un sólido naranja amorfo (aproximadamente 50 g, recuperación del 78%) con una pureza de aproximadamente el 98% según HPLC.
Hidrogenación por transferencia con formiato de amonio
La bisimina purificada (1,0 g, 1,97 mmol) se disolvió en 100 mL de MeOH anhidro y el matraza se sometió a una corriente de nitrógeno mientras se añadía Pd/C al 3% (0,5 g, 50% en peso). La suspensión se calentó y se añadieron 10 mL de una disolución de MeOH que contenía formiato de amonio (1 g, 16 mmol). Después de 30 y 60 min. de reflujo, se añadieron una segunda y una tercera parte de formiato (cada una 16 mmol). La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente después de 2 h de reflujo (llegado este momento el sobrenadante era prácticamente incoloro), se filtró a través de celite® y el disolvente se eliminó bajo una presión reducida. El semisólido amarillo-verde resultantes se agitó con 50 mL de CH_{2}Cl_{2} durante 5-10 min., se filtró, y el disolvente se eliminó una vez más. La espuma amarilla-verde restante consistía en \sim95% de isómeros S,S y S,R en una relación de 3,8:1 según se determinó sobre HPLC.
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La síntesis se esquematiza a continuación:
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Protocolo de purificación Extracción del Compuesto 40 (isómero S,S) a partir de la mezcla en bruto obtenida de la hidrogenación por transferencia
El producto en bruto aislado después de la hidrogenación por transferencia (9,3 g) se disolvió en agua (370 ml) y se extrajo con DCM (4 x 185 ml). Todos los extractos orgánicos y la fase acuosa se analizaron por HPLC para realizar un seguimiento del desarrollo de la extracción. Se realizó un análisis bien en una forma compleja o bien después de la liberación del ligando libre. Recuperación del isómero R,S y S,S a partir del DCM (1+4, extractos del agua): (2,42 g + 1,18 g + 1,24 g = 4,84 g). Después de 4 extracciones con DCM, el HPLC no detectó ningún isómero R,S en fase acuosa. A continuación se añadió NaCl sólido (10,82 g) para completar una disolución 0,5 M y se extrajo el complejo S,S (Compuesto 40) 4 veces con DCM (370 ml cada una). La mayor parte del isómero S,S se extrajo en el 1^{er} extracto DCM (pureza según HPLC>94%). Se extrajeron impurezas (que no eran el isómero R,S) a un nivel de entre el 4 y el 6%). Después de la evaporación de los primeros dos extractos DCM y del secado en alto vacío, se obtuvieron 3,04 g del Compuesto 40 isómero S,S con una pureza del 94%. El producto se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna YMC C18 o por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice C18.
Purificación por HPLC preparativa
El Compuesto 40 (200 mg) obtenido a partir de extracción (pureza del 91%) se disolvió en agua (1,0 ml) y se aplicó en una columna CombiPrep YMC (20 mm x 50 mm, ODS AQ 5um 120A). El producto se eluyó usando un gradiente - B10 a 50% en 10 min, en el que A: NaCl 0,5M y B: Acetonitrilo-Agua (4:1), caudal 25 ml/min, detección a l=265 nm. Se combinaron fracciones con pureza > 99% (8 a 20, cada 5 ml) y los disolventes se evaporaron a sequedad. El residuo se dividió entre 6 ml de agua y 10 ml de DCM. Se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con 3 x 10 ml DCM. Se combinaron las capas DCM, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron disolventes hasta obtener una espuma blanquecina, Obtenido 97 mg, 48%. ESMS m/z 475 [M-Cl]^{+} Calculado para C_{23}H_{39}Cl_{2}N_{5}Mn.
Purificación del Compuesto 40 por cromatografía flash sobre gel de sílice C18
En una columna de 25 mm x 130 mm se introdujo un relleno de 40 g de Octadecilo Bakerbond C_{18}. La columna se equilibró con CH_{3}CN (300 ml), 1:1=H_{2}O:CH_{3}CN (200 ml), 15% CH_{3}CN en H_{2}O (200 ml) y 15% CH_{3}CN en NaCl 0,5 M (200 ml). El Compuesto 40 (1 g) obtenido a partir de extracción (pureza del 94% según HPLC) se disolvió en 3 ml de H_{2}O y se aplicó en la columna. El producto se eluyó con CH3CN al 15% en NaCl 0,5 M. Se analizaron las fracciones por HPLC. Las condiciones HPLC fueron las siguientes: columna YMC C_{18}, 3 ml/min, l=265 nm, B=10 a 50% en 9 min, en la que A=NaCl 0,5 M en H_{2}O y B=CH_{3}CN: H_{2}O=4:1. El isómero S,S se eluyó en fracciones 51-170. Las fracciones con pureza > 95% (80-170) se combinaron y la disolución se concentró a 80 ml y se extrajeron 2 x con DCM. (40 ml cada una). Se obtuvieron 0,64 g (rendimiento del 64%) del isómero S,S (Compuesto 40), 100% puro según HPLC. ESMS m/z 475 [M-Cl]^{+} Calculado para C_{23}H_{39}Cl_{2}N_{5}Mn.
Ejemplo 4 Síntesis con plantilla del compuesto 42 Síntesis de 4-cloro-2,6-piridindicarboxaldehído
4-Cloro-2,6-dicarbometoxipiridina: Se disolvió parcialmente ácido quelidámico anhidro (230 g, 1,14 mol) en CHCl3 (2 L) mientras se agitaba bajo N2. A continuación, durante un periodo de 3 h, se añadió PCl5 (1.000 g, 4,8 mol) en forma de un sólido a la suspensión de color crema. Con cada adición del sólido se produjo una formación considerable de gas. Después de 17 h, la mezcla blanca se calentó a reflujo y en una hora se obtuvo como resultado una disolución amarilla clara. Siete horas después, se interrumpió el calentamiento. La suspensión de color claro se trató con MeOH (1,25 L), añadido por goteo durante 6,5 h. A continuación, después de que hubiera cesado la formación de gas, la disolución se concentró bajo presión reducida y la lechada blanquecina que se formó se añadió a agua desionizada y se filtró al vacío. El residuo se lavó con más agua (\sim5 L) hasta que el pH resultó neutro. El residuo se secó durante la noche al vacío a entre 50 y 60ºC para obtener 4-cloro-2,6-dicarbometoxipiridina en forma de agujas blancas (175 g, 66%); m.p. 132-134ºC. La 1H-NMR es consistente con la estructura.
4-Cloro-2,6-piridindimetanol: El éster metílico preparado tal como se ha mencionado anteriormente (675 g, 2,94 mmol) se disolvió parcialmente en MeOH (16 L) y se agitó bajo N2 con enfriamiento en un baño de hielo. Durante las siguientes 20 h se añadió NaBH4 (500 g, 13,2 mol) en forma de sólido por partes. Durante el transcurso de 48 h, la reacción pasó de naranja a roja a verde-amarilla. A continuación, se dejo que la temperatura alcanzase la temperatura ambiente durante la noche. Después de este periodo, la mezcla se sometió a reflujo durante 16 h, a continuación se enfrió durante 6 h para proporcionar una disolución verde-amarilla clara. Se añadió acetona (3,1 L) durante 1,5 h, a continuación la disolución amarilla se sometió a reflujo durante 2 h. La concentración bajo presión reducida produjo una goma amorfa amarilla clara. La goma fue absorbida en Na2CO3 saturado y se calentó a \sim80ºC durante 1 h. Tras el enfriamiento durante la noche, el sobrenadante amarillo viscoso se separó del precipitado blanco por filtración al vacío. El sólido se lavó con CHCl3 (350 mL), a continuación se llevó a THF (4,5 L) y se sometió a reflujo durante 30 min., a continuación se filtró. El filtrado se concentró con eliminación de presión, el residuo sólido se lavó con CHCl3, a continuación se secó al vacío durante la noche para proporcionar el producto del diol (375 g, 68%) en forma de sólido blanco. La 1H-NMR es consistente con la estructura.
4-Cloro-2,6-piridindicarboxaldehído: Una disolución de cloruro de oxalilo (110 mL, 1,27 mol) en CH2Cl2 (575 mL) se enfrío a -60ºC y se agitó con N2. A esta disolución se le añadió una disolución de dimetilsulfóxido (238 mL, 3,35 mol) en CH2Cl2 (575 mL) a través de una cánula. La adición se desarrolló con una formación vigorosa de gas y una reacción exotérmica suave durante 1,5 h. Después de agitar durante 10 min., a través de una cánula se añadió una disolución del diol (100 g, 0,58 mol) en DMSO (288 mL) durante un periodo de 30 min. La disolución anteriormente amarilla se convirtió en una suspensión. Después de 2 h a -60ºC, se añadió Et3N (1,5 L) por goteo durante 1 h. Después de haber completado la adición y tras haber transcurrido 30 min., la mezcla se vistió sobre agua (2 L), se agitó y se dejó sedimentar. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (4 x 300 mL). Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar una combinación de sólido gris-amarillo y un líquido rojizo. El sólido amarillo oscuro se recogió por filtración usando Et2O para el enjuague. Este material se disolvió en 1L de CH2Cl2 y se hizo pasar a través de un lecho de SiO2 (\sim800 cm3) realizando una elución con más CH2Cl2. De esta forma se recogió un total de 65 g (67%) del producto de dialdehído. La 1H-NMR es consistente con la estructura.
Preparación de 4-clorobisimina mediante ciclización por plantilla
Bis-R,R-Ciclohexán tetraamina\cdot4HCl (2,57 g, 6,42 mmol) se suspendió en EtOH absoluto (64 mL) y se agitó con Ar. Se añadieron pellets de KOH (1,65 g de material al 87,4%, 25,68 mmol) y la suspensión se agitó durante 30 min. hasta que los pellets se disolvieron. Después de este periodo, se añadió MnCl2 (anhidro, 0,806 g, 6,42 mmol) y se dejó agitando durante entre 1 y 2 h hasta que la suspensión se volvió verdosa y se disolvió todo el MnCl2. Se añadió en forma de sólido 4-Cloro-2,6-piridindicarboxaldehído (1,09 g, 6,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., a continuación se calentó a reflujo. La suspensión se vuelve gradualmente roja-naranja y después de 48 h se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un embudo de un tamaño de poro de 10m y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto deseado (3,47 g, 105%, contiene algunas sales inorgánicas) en forma de un sólido rojo-naranja.
Reducción de NaBH4
El complejo de bis-imina (1,89 g, 3,68 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (50 mL) y se agitó con Ar en un baño de hielo-agua. Se añadió en una parte NaBH4 sólido (0,278 g, 7,36 mmol) dando como resultado una formación de gas. Después de 30 min., se añadió una parte adicional de NaBH4 (7,36 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Se añadió una tercera parte de NaBH4 (7,36 mmol) a 0ºC, a continuación la mezcla se dejó calentar y se agitó durante la noche. Después de este periodo, la MS todavía mostraba que quedaban restos de material de partida. Se añadieron una cuarta, quinta, y sexta partes de NaBH4 (cada una de ellas 7,36 mmol), transcurriendo 2 horas entre cada adición.
Después de 24 h a temperatura ambiente, la disolución de color claro se añadió cuidadosamente sobre 100 mL de disolución de NaCl saturada, y se eliminó el MeOH a presión reducida. Se añadió CH2Cl2 (100 mL) y se extrajo la capa acuosa (2X). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó para proporcionar, tras un secado en vacío, 2,1 g de material en bruto (producto al 60% según la HPLC). Este material se purificó mediante cromatografía flash en SiO2 usando como eluyente MeOH:CH2Cl2 1 a 3%. Fracciones seleccionadas produjeron 0,77 g (40%) de material homogéneo HPLC. ESI-MS: m/z (intensidad relativa) 481/479 (100/32) [M-Cl]+; y 223/221 (100/32) [M-2Cl]2+.
La síntesis se esquematiza a continuación:
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Ejemplo 5 Síntesis del compuesto 43 a partir del compuesto 42
En una disolución de 2-mercaptoetilamina (1 eq) al 1,2% (w/v) en etanol a 0ºC se le añadió etóxido sódico (1,1 eq) para generar el tiolato. Después de agitarla durante 1, 75 h, se añadió la disolución de tiolato por goteo a una disolución de SC 74897 (1 eq) al 1,3% (w/v) en DMF a 0ºC. La mezcla de la reacción se dejó agitándose durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío, la mezcla del producto se extrajo con cloruro de metileno, y se concentró al vacío. Para la purificación, la cual se monitorizó a través de HPLC, se aplicó cromatografía flash en columna usando como eluyente cloruro de metileno:metanol (9:1).
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La síntesis se ilustra a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Hidrogenación catalítica de la bisimina Hidrogenación por transferencia con formiato de amonio
La bisimina purificada (1,0 g, 1,97 mmol) se disolvió en 100 mL de MeOH anhidro y el matraz se sometió a una corriente con nitrógeno mientras se añadía Pd/C al 3% (0,5 g, 50% en peso). La suspensión se calentó y se añadieron 10 mL de una disolución de MeOH que contenía formiato de amonio (1g, 16 mmol). Después de 30 y 60 min. de reflujo, se añadieron una segunda y tercera partes de formiato (cada una de ellas 16 mmol). La suspensión se dejo enfriar a temperatura ambiente después de 2 h de reflujo (en este momento el sobrenadante era casi incoloro), se filtró a través de celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El semisólido amarillo-verde resultante se agitó con 50 mL de CH_{2}Cl_{2} durante entre 5 y 10 min., se filtró, y el disolvente se eliminó una vez más. La espuma amarilla-verde restante consistía en \sim95% de isómeros S,S y S,R en una relación de 3,8:1 según se determinó por HPLC.
Resultados de transferencia de hidrógeno
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Ejemplo 7 Conjugación de tereftalato de polietileno con un catalizador PACPeD A. Reducción del denier (hidrólisis alcalina) de una película de Poli(tereftalato de etileno) (PET)
Se limpiaron unas piezas de una película de PET (37% de cristalinidad) de 20 mm x 50 mm x 5 mm mediante mezcla durante 30 min en una disolución acuosa (250 mL) de Na_{2}CO_{3} al 1% (w/w) a 75ºC. Las piezas de la película se retiraron y se lavaron 30 min en agua (calidad HPLC, 250 mL) a 75ºC. A continuación las piezas se hidrolizaron durante 30 min en una disolución acuosa (250 mL) de NaOH al 0,5% (w/w) a 100ºC. Las piezas de la película se añadieron a una disolución (250 mL) de HCl concentrada acuosa al 1,2% (w/w) a temperatura ambiente. Finalmente, las piezas de la película se enjuagaron minuciosamente en una corriente de agua (calidad HPLC) a temperatura ambiente y se secaron hasta peso constante al vacío.
B. Preparación del cloruro de ácido
En un matraz de fondo redondo seco de 100 mL se añadieron una barra magnética agitadora y acetonitrilo anhidro (50 mL). En el disolvente de agitación se añadieron una pieza de película hidrolizada, piridina (0,078 g, 9,89 x 10^{-4} mol), y cloruro de tionilo (0,167 g, 1,4 x 10^{-3} mol). Después de agitarla durante 24 h a temperatura ambiente, la película se retiró y se enjuagó minuciosamente en acetonitrilo limpio. Después de secarla hasta peso constante al vacío, un análisis elemental mostró la presencia de cloro en la película.
C. Reacción con PACPeD funcional amínico
En un matraz seco de fondo redondo de 100 mL se añadieron una barra magnética agitadora y acetonitrilo anhidro (50 mL). Se añadió el Compuesto 43 funcional amínico (0,138 g, 1,86 x 10^{-4} mol). Una vez en disolución, se añadió la etapa pelicular B y la mezcla de la reacción se calentó a reflujo. Después de 24 h en reflujo, la película se retiró y se enjuagó en acetonitrilo limpio antes de secarla hasta peso constante al vacío. El análisis ICAP de la película reveló la presencia de manganeso.
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El esquema de la conjugación se ilustra de la siguiente manera:
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Ejemplo 8 Conjugación de polietileno modificado con ácido acrílico con un catalizador PACPeD A. Injerto de ácido acrílico en películas de PET
Se usaron piezas de una película de PET (cristalinidad del 37%) de 20 mm x 50 mm x 5 mm sin limpiar. Las piezas de la película se hincharon en 1,2-dicloroetano a 80ºC durante 1 h. A continuación, las películas se secaron hasta peso constante al vacío.
Se añadieron las piezas de las películas hinchadas a una disolución (125 mL) de peróxido de benzoilo en tolueno anhidro 0,08 M. Después de mezclar durante 1 h a temperatura ambiente, las piezas de la película se retiraron, se enjuagaron en tolueno anhidro limpio, y se secaron hasta peso constante al vacío.
A continuación, las películas se sumergieron en un vial de 30 mL que contenía una disolución acuosa (25 mL) de ácido acrílico 2 M (recién destilado) y sal de Mohr 0,1 mM {(NH_{4})_{2}Fe(SO_{4})_{2}x 6 H_{2}O}. El vial se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente, y se sumergió en un baño de aceite de 80ºC. Las piezas de las películas se agitaron durante entre 20 y 24 h a 80ºC antes de retirarlas y enjuagarlas durante varios minutos en agua de grifo corriente caliente seguida por una corriente de agua a temperatura ambiente (calidad HPLC). Después de un secado durante la noche al vacío, las películas injertadas con ácido acrílico se sumergieron durante 5 h en agua hirviendo (calidad HPLC) y se secaron hasta peso constante al vacío.
La preparación de la película de PET hidrolizada y la conjugación con el catalizador PACPeD se desarrollaron según se describe en el Ejemplo 7.
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El esquema de la conjugación se ilustra de la manera siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Conjugación covalente superficial del compuesto 43 con poli(eteruretaneurea)
El poli(eteruretanourea) (PEUU) (M_{n} = 50.000) usado para la conjugación era un copolímero de bloque segmentado que consistía en metilén di(p-fenil isocianato) (MDI), etilén diamina, y poli(tetrametilenglicol) (PTMG, M_{n} = 2000). El MDI de cadena extendida de etilén diamina constituye el segmento duro y el PTMG constituye el segmento blando. Se moldearon en disolvente películas de PEUU a partir de una disolución de PEUU al 20% en N,N-dimetilacetamida (DMAc) y las mismas se dejaron secar bajo nitrógeno durante \sim2 días. Las películas se secaron adicionalmente al vacío antes de cortarlas en discos de diámetro de \sim5 mm con un grosor de \sim0,3 mm.
Los discos de PEUU se funcionalizaron en una disolución de HMDI al 5,4% (w/v) en tolueno anhidro con trietil amina añadida para actuar como catalizador. La reacción se dejó agitando a entre 55 y 60ºC durante 24 h, los discos se lavaron minuciosamente con tolueno anhidro, y se secaron. Se añadieron discos a una disolución del Compuesto 43 al 0,3% (w/v) en tolueno anhidro y se dejaron agitando a entre 55 y 60ºC durante 24 h. Los discos se lavaron con tolueno, metanol, y agua para eliminar cualquier mimético SOD no unido antes de realizar el implante. Mediante análisis mediante plasma de argón con acoplamiento inductivo (ICAP, Galbraith Laboratories, Knoxville, TN) de manganeso se reveló una presencia de catalizador del 3,0% en peso.
Para obtener una concentración menor del Compuesto 43, se usó una disolución de HMDI al 0,7% (w/v) en tolueno anhidro (15 h) y una disolución del Compuesto 43 al 0,1% (w/v) en tolueno anhidro (24 h). El análisis ICAP de manganeso indicó un 0,6% del Compuesto 43 en peso.
Ejemplo 10 Conjugación covalente superficial del compuesto 43 y poli(etileno ácido acrílico)
Se mezcló por fusión UHMWPE con poli(etileno-co-ácido acrílico) en una relación de 7:3 en un DACA de doble husillo a 175ºC. Las mezclas se criomolieron y se prensaron en fusión formando películas con 351,55 g/cm^{2} (5000 libras por pulgada cuadrada) a 175ºC durante 10 minutos. Las películas se cortaron en discos de 5 mm de diámetro con \sim0,5 mm de grosor.
Los discos de PE se cloraron en una disolución de cloruro de tionilo al 0,2% (w/v) en acetonitrilo. Se añadió piridina para recuperar el HCl formado. La mezcla se dejó agitándose por la noche, los discos se filtraron, se lavaron minuciosamente con acetonitrilo, y se secaron. Se añadieron discos clorados a una disolución del Compuesto 43 al 0,1% (w/v) en acetonitrilo, se calentaron a reflujo durante 4 horas, y se dejaron reaccionar a temperatura ambiente por la noche. Los discos se filtraron y lavaron con acetonitrilo y agua. El análisis ICAP para manganeso indicó un 1% del Compuesto 43 en peso.
30
Para obtener una concentración menor del Compuesto 43, los discos clorados se añadieron a una disolución del Compuesto 43 al 0,02% (w/v) en DMSO y se calentaron a 60ºC por la noche. Los discos se filtraron y se lavaron repetidamente con metanol y agua. El análisis ICAP a la manganeso indicó un 0,06% del Compuesto 43 en peso.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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La síntesis se esquematiza a continuación:
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Ejemplo 11 Conjugación covalente superficial del compuesto 52 con poli(etileno-co-ácido acrílico) a través de un elemento de unión de PEO
En un matraz sometido a una purga de N_{2} se añadió polietileno-co-ácido poliacrílico (0,4 g) (15% de ácido acrílico en peso), DMSO (100 mL), y EDC (0,3192 g). La mezcla se dejó agitar durante 1 h, a continuación se añadió bisamina de polioxietileno (amino-PEO) (2,65 g) (Sigma, MW = 3400). La mezcla se dejó agitar por la noche. La mezcla se precipitó con agua y se secó al vacío produciendo 0,37 g de polvo blanco. El polvo era N 1,9% en peso determinado por análisis elemental.
En un matraz sometido a una purga de N_{2} se añadieron EDC (0,0112 g), el Compuesto 52 (0,031 g), y CH_{2}Cl_{2}. La disolución se dejó agitándose durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se añadió el polietileno-co-ácido acrílico funcionalizado con PEO con grupos terminales amino (0,2 g) y la disolución se dejó agitándose por la noche. Se añadió metanol (50 mL) a la disolución, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con metanol y agua, y se secó al vacío por la noche. Mediante análisis ICAP, se reveló la presencia del 0,26% de manganeso en peso.
La síntesis se esquematiza a continuación:
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Ejemplo 12 Conjugación covalente superficial del compuesto 43 con tantalio recubierto con poli(eteruretano urea)
A una disolución de PEUU al 0,5% (w/v) en DMAc se le añadió 3-isocianatopropil trietoxisilano (3% w/v) y trietil amina. La mezcla de la reacción se calentó a entre 55 y 60ºC durante 18 h y a continuación se precipitó con etanol, se filtró, y se secó. Se formó una disolución de polímero al 1% (w/v) en DMAc. A los discos de tantalio oxidados se le añadieron la disolución polimérica y agua (50:1, v:v). Después de agitarlos durante 24 h, los discos se curaron a 110ºC durante 1 h, se enjuagaron con DMAc, y se secaron. La mitad de los discos se separaron para ser usados como controles durante la acción del implante. A los discos recubiertos con PEUU se les añadió una disolución de HMDI al 5% (w/v) en tolueno anhidro y la misma se dejó reaccionar a entre 55 y 60ºC durante 24 h. Después de un lavado con tolueno anhidro y de un secado, se añadió una disolución del Compuesto 43 al 1% (w/v) en 1,1-dicloroetano y la misma se dejó reaccionar durante 24 h a entre 55 y 60ºC. A continuación los discos se lavaron con 1,1-dicloroetano, metanol, y agua. Después de un secado, se obtuvo un ESCA y el mismo indicó una fracción atómica del 1,2% de manganeso en la superficie.
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La síntesis se esquematiza a continuación:
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Ejemplo 13 Conjugación covalente superficial del compuesto 43 con tantalio
A partir de láminas de tantalio de un grosor de 0,25 mm se obtuvieron mediante troquel discos con un diámetro de 6 mm y sus bordes se pulieron.
Los discos de tantalio se oxidaron inicialmente usando una disolución de H_{2}SO_{4}:30% H_{2}O_{2} (1:1, v:v). Se añadió trietoxisilano de 3-isocianatopropilo (2% w/v) a una disolución de etanol-agua (0,8% de agua en peso) de pH = 5 (ajustado con ácido acético) y la misma se agitó durante 5 min. A los discos de tantalio oxidados se les añadió el silano y después de agitarlos durante 10 min, dichos discos se enjuagaron rápidamente con etanol, y se curaron a 110ºC durante 1 h. La mitad de los discos se separaron para ser usados como controles durante la acción del implante. A los discos estratificados de polisiloxano se les añadió una disolución del Compuesto 43 al 0,5% (w/v) en DMAc y la misma se dejó reaccionar a entre 60 y 65ºC durante 24 h. Después de un lavado con DMAc y de un secado, se estudió un disco por medio de barrido electrónico para análisis químico (ESCA), el cual indicó una fracción atómica del 0,5% de manganeso en la superficie.
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La síntesis se esquematiza a continuación:
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Ejemplo 14 Conjugación covalente superficial del compuesto 43 con colágeno
En un matraz se realizó una suspensión de 0,5 g de colágeno bovino (insoluble, tipo I del tendón de Aquiles) en una disolución de éter diglicidílico de 1,4 butanodiol al 4% en una disolución tampón. La disolución se agitó por la noche. A continuación la disolución se centrifugó durante aproximadamente 10 minutos, y el sobrenadante se decantó. Del colágeno parcialmente reticulado anterior se eliminó cualquier éter diglicidílico absorbido, residual, por medio de lavados repetidos con metanol. Llegado este punto, el colágeno lavado se sumergió en una disolución del Compuesto 43 (100 mg en 50 ml) del mismo tampón usado en la reacción expuesta anteriormente. El contenido se agitó a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo por la noche. Al finalizar este periodo, el contenido se centrifugó y se lavó tal como en la etapa anterior para eliminar cualquier Compuesto 43 que no hubiera reaccionado. El colágeno recuperado (0,304 g) se secó por la noche en un horno de vacío a una temperatura de 50ºC.
El análisis ICAP indicó un 0,18% de Mn en el colágeno correspondiente a una unión del 1,83% del Compuesto 43.
Ejemplo 15 Conjugación covalente superficial del compuesto 43 con ácido hialurónico
En una disolución de 0,05 g de sal sódica de ácido hialurónico (Sigma H53388, Peso Molecular, 1,3 x 10^{6}) en 16,7 ml de agua destilada se añadió 0,070 g del Compuesto 43 y el pH de la disolución se redujo de 9,3 a 6,8 mediante la adición cuidadosa de HCl 0,1M. Se añadió una disolución de hidrocloruro de 1-(3-Dimetilaminopropil)3-etilcar-bodiimida, [EDC.HCl] (0,012 g) y 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol [HOAT] (0,009 g) en dimetilsulfóxido (DMSO)-agua (0,5 ml; 1:1,v/v) y se ajustó el pH de 5,2 a 6,8 y se mantuvo a 6,8 mediante adiciones por incrementos de hidróxido de sodio 0,1 M. El contenido se agitó por la noche a temperatura ambiente. Después de 20 h, el pH se volvió a ajustar a 6,8 desde 6,94 y se agitó nuevamente por la noche durante un total de 48 h. Al finalizar este periodo, se ajustó nuevamente el pH de la disolución a 7,0 y se dializó en cajetas Slide-a-dialyzer de Pierce (punto de corte del Peso Molecular: 10.000) contra agua destilada durante 65 h. El contenido dializado de las cajetas se extrajo por jeringa (16,7 ml) y se añadió 0,8 g de NaCl para obtener una disolución salina al 5%. El producto de la reacción se precipitó mediante la adición de etanol (x3 hasta 48 ml). El sólido blanco de tipo algodón se recuperó por filtración, se secó al vacío por la noche. Un total de 0,0523 g del producto aislado en el análisis ICAP mostró un 0,21% de Mn correspondiente a un 2,1% de unión del Compuesto 43 a ácido hialurónico.
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La síntesis se esquematiza a continuación:
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Ejemplo 16 Copolimerización del compuesto 16 con poliurearetano
Se prepara una disolución de 4,4'-metilenbis(fenilén isocianato) (MDI) destilado al vacío en N,N'-dimetilacetamida (DMA). Subsiguientemente, a la disolución de MDI agitada a temperatura ambiente se le añaden óxido de politetrametileno (PTMO), deshidratado al vacío a entre 45 y 50ºC durante 24 h y un catalizador de octoato estañoso. La concentración de los reactivos en disolución es aproximadamente del 15% w/v y del catalizador está entre 0,4 y 0,5% en peso de los reactivos. Después de reaccionar a entre 60 y 65ºC durante 1 h, la mezcla se enfría a 30ºC. A continuación se añaden etilén diamina (ED) y el Compuesto 16 diamínico y la temperatura se devuelve gradualmente a entre 60 y 65ºC. Esto se realiza para evitar una reacción excesivamente rápida de los grupos amina alifática altamente reactivos con isocianatos. La reacción continúa durante una hora adicional a aproximadamente 65ºC. La síntesis completa se lleva a cabo bajo una purga continua de nitrógeno seco. Las relaciones molares del MDI, ED, SODm, y PTMO y el peso molecular de PTMO se varían para producir poliureauretanos de dureza variable. Los polímeros se precipitan en un no disolvente adecuado como el metanol y se secan en un horno de vacío a entre 70 y 75ºC durante aproximadamente una semana. Se preparan unas películas para las pruebas físicas y los implantes en ratas por medio de una técnica convencional de hilado-moldeo seguida por un secado al vacío a 70ºC durante 4 días.
El polímero producido a través de este método se representa esquemáticamente a continuación:
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Ejemplo 17 Copolimerización del compuesto 53 con metacrílico Síntesis del SODm funcional metacrílico
En un matraz de tres cuellos equipado con un agitador, un embudo de goteo y un refrigerante de reflujo se coloca una disolución a \sim10 por ciento (w/v) de PACPeD funcional hidroxi (o amino) en 1,2-dicloroetano. A esta disolución, se le añade por goteo a 0ºC una disolución al \sim10 por ciento (w/v) de cloruro de metacriloilo en 1,2 dicloroetano seguida por piridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de la reacción se filtra para eliminar el hidrocloruro de piridina y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol y el SODm funcional metacrílico se recupera mediante cromatografía en columna.
Síntesis de los copolímeros (met)Acrílicos que contiene SODm
Se disuelven mezclas de metacrilato de metilo recién destilado y el Compuesto 53 en tolueno (\sim10%w/v) y las mismas se transfieren a un matraz de tres cuellos equipado con un agitador, una entrada/salida de nitrógeno y un refrigerante de reflujo. Se añade azodiisobutironitrilo (1% sobre el peso de la mezcla monomérica) y la disolución se purga eliminando el aire ocluido por medio de nitrógeno exento de oxígeno. El contenido se calienta a 50ºC y se mantiene a dicha temperatura agitado bajo un barrido de nitrógeno durante 48 h. La disolución polimérica se vierte lentamente a continuación con una agitación adecuada en un exceso considerable de metanol para recuperar el copolímero. El copolímero recuperado se puede recuperar adicionalmente mediante una nueva precipitación desde una disolución de tolueno en metanol.
Esta síntesis da como resultado el siguiente polímero:
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Ejemplo 18 Copolimerización de hexametilén diamina con el compuesto 16 Síntesis de Poli(hexametileno-co-sebacamida de SODm)
Se disuelve en etanol absoluto una mezcla de hexametilén diamina (HMD) y el Compuesto 16 diamínico y la misma se añade a una disolución de ácido sebácico en etanol absoluto. La mezcla viene acompañada por un calentamiento espontáneo. En poco tiempo se produce la cristalización. Después de dejarla durante la noche, la sal se filtra, se lava con etanol absoluto frío y se seca al aire hasta peso constante. Se usa aproximadamente un 2% de exceso de HMD para fomentar una sal rica en diamina. Siendo el HMD el componente más volátil, el mismo se pierde durante el secado de la sal o durante la policondensación.
La sal seca se calienta en un reactor adecuado con una agitación adecuada en primer lugar a 2150ºC durante aproximadamente una hora y a continuación a 2700ºC. Después del calentamiento de entre 30 y 60 minutos a presión atmosférica, dicho calentamiento continúa al vacío durante aproximadamente una hora. A continuación, el polímero se enfría bajo nitrógeno y se recupera.
Ejemplo 19 Copolimerización del compuesto 27 con tetrametilen glicol e isoftalato
Se somete a una corriente de nitrógeno un matraz de tres cuellos equipado con un tubo de entrada de nitrógeno que se extiende por debajo de la superficie de la mezcla de reacción, un agitador mecánico, y un tubo de salida para el nitrógeno y el cloruro de hidrógeno desarrollado y dicho matraz se carga en primer lugar con un cloruro de isoftaloilo seguido por una cantidad estequiométrica de una mezcla de tetrametilén glicol y el ligando del Compuesto 27. El calor de la reacción provocó que el cloruro de isoftaloilo se fundiera. La reacción se agita enérgicamente y se hace pasar nitrógeno a través de la mezcla de reacción para expulsar el cloruro de hidrógeno (y se recoge en una trampa externa). A continuación, la temperatura de la reacción se eleva a 180ºC y se mantiene a dicha temperatura durante 1 hora. Durante los últimos 10 minutos del ciclo de calentamiento a 180ºC, se elimina el último cloruro de hidrógeno reduciendo la presión a entre 0,5 y 1,0 mm. El copolímero se obtiene en forma de un sólido blanco. A continuación, el Compuesto 27 en la estructura de soporte del polímero se compleja con cloruro de manganeso.
Ejemplo 20 Mezcla del compuesto 38 con polipropileno
Se determinó que el Compuesto 38 era térmicamente estable hasta 350ºC. Se añadieron 0,105 g del Compuesto 38 a 4,9 g de polipropileno criomolido. La mezcla se fundió a 250ºC y se sometió a extrusión obteniendo una hebra y una fibra. De esta manera, se realizó un polipropileno modificado con un catalizador no proteínico, 2% en peso. La hebra del producto se criomolió y se extrajo con agua pura. De la hebra se extrajo el Compuesto 38 activo, tal como lo confirmaron tanto el análisis cinético de flujo detenido como la espectroscopia HPLC-UV. La concentración del Compuesto 38 en el agua había sido calculada de manera que se correspondiera con aproximadamente un 10% de elución del Compuesto 38 mezclado con respecto al polímero criomolido. Esto sugiere que el polipropileno liberaría catalizador PACPeD activo en la superficie de separación del tejido del cuerpo humano-plástico en la que serviría para reducir la inflamación. Otros polímeros que se funden por debajo de 300ºC y que serían adecuados para ser usados en el proceso
anterior (con todos los cambios de temperatura adecuados) son polietileno, tereftalato de polietileno, y poliamidas.
Ejemplo 21 Evaluación in vivo de la respuesta inflamatoria a varios polímeros conjugados de forma covalente superficial y metal
En la superficie dorsal de ratas Sprague Dawley hembras, entre 250 y 300 g, se implantaron subcutáneamente muestras de biomateriales, con y sin catalizadores PACPeD en forma de discos de 5-6 mm. Todos los discos se esterilizaron mediante tres enjuagues breves en alcohol al 70% seguidos por cinco enjuagues breves en disolución salina estéril (NaCl al 0,9%) justo antes de realizar el implante. Todos los biomateriales se conjugaron con el Compuesto 43. Unos implantes de poliuretano se sumergieron en un baño de disolución salina estéril durante una hora antes de la esterilización en etanol y de realizar el implante. Los animales se anestesiaron inicialmente con un 5% de oxígeno y un 95% de dióxido de carbono para afeitar la zona dorsal y a continuación se administró vapor de metofane a través de una máscara nasal durante la cirugía. Después de un lavado estéril del campo quirúrgico, se realizó a lo largo de la línea media dorsal una incisión de entre 5 y 6 cm a través de la piel, se preparó una bolsa en la fascia intersticial con unas tijeras de punta roma y se insertaron los discos de los implantes. La herida se cerró con grapas quirúrgicas. Todos los animales resultaron pacientes ambulatorios antes de una hora de anestesia. Para el estudio del poliuretano y el polietileno, cada animal recibió un control no tratado y dos discos tratados con PACPeD en una dosis alta y baja. Para el estudio del tantalio, cada animal recibió un total de cuatro discos, dos controles que contenían dos tipos de elementos de unión y dos discos tratados con PACPeD adaptados. Después de periodos de 3, 7, 14, y 28 días, los animales se sacrificaron con dióxido de carbono al 100% y el colgajo cutáneo dorsal se retiró y se fijó en formalina tamponada neutra al 10%. El tejido cutáneo se inmovilizó del revés para realizar una fotografía de los implantes in situ y se realizó una escisión de los implantes individuales con tejido circundante y los mismos se procesaron en parafina para realizar una microscopía óptica. Se seccionaron implantes de PE y PEUU con los implantes incrustados en el bloque de parafina. Se incrustaron implantes de tantalio en parafina y el bloque de parafina se cortó por la mitad con una sierra de diamante de baja velocidad. A continuación estas mitades se enfriaron en nitrógeno líquido y se fracturaron con una cuchilla fría para dejar al descubierto el disco de tantalio. A continuación, el disco se retiró del bloque dejando la cápsula del implante intacta. Los bloques insulares se refundieron y se montaron para dejar al descubierto la cápsula del implante con vistas a realizar una microtomía. Las secciones se colorearon con hematoxilina y eosina y tricrómico de Gomori (Sigma, St. Louis MO). Adicionalmente, se colorearon inmunohistoquímicamente secciones para identificar macrófagos derivados de monocitos con un anticuerpo específico de macrófagos, ED1 (Chemicon Inc., Temecula, CA). La composición celular de la cápsula del implante y el tejido circundante y la composición de la matriz se clasificaron visualmente. Se realizaron mediciones del número de células gigantes del cuerpo extraño y del grosor de la cápsula mediante inspección visual y por medición basada en ordenador de micrografías digitales. Todos los datos se redactaron en forma de desviación media y típica.
Resultados Polietileno conjugado
Se realizó un análisis histológico sobre conjuntos por triplicado de discos de PE de control no tratados y dos discos de PE tratados con PACPeD que tenían un nivel bien bajo (0,06%) o bien alto (1,1% (w/w)) de PACPeD después de 3, 7, 14 y 28 días de implantación. Estos periodos de tiempo se seleccionaron para observar la fase de inflamación aguda y la progresión hacia una inflamación crónica. Aunque en cada periodo de tiempo se observaron diferencias en la respuesta de la curación, las diferencias principales se pusieron de manifiesto a los 3 y 28 días. A los 3 días, los discos de PE de control estaban completamente rodeados por un tejido de granulación densa que consistía en neutrófilos y macrófagos, Figura 5A. Unos pequeños vasos sanguíneos en el tejido contiguo al implante contenían muchos monocitos y leucocitos adherentes y algunos en varias fases de migración transendotelial desde la sangre al tejido del implante. Con el contraste marcado, el tejido de granulación que rodeaba al PE de baja y alta dosis de PACPeD, Figuras 5B y 5C, contenía, respectivamente, muy pocos neutrófilos y ningún neutrófilo. En el implante de baja dosis había presente numerosos macrófagos y los mismos estaban etiquetados con el anticuerpo ED1 para sugerir que son derivados de monocitos. En la cápsula del implante de alta dosis, el número de macrófagos se redujo considerablemente y las células de tipo fibroblástico constituían el tipo de célula principal. Adicionalmente, los vasos sanguíneos contiguos a los implantes de PE-PACPeD no contenían leucocitos o monocitos adherentes.
Después de 28 días se observaron diferencias igualmente notables. En el control, las células gigantes del cuerpo extraño (células FBGC) formaban una capa entre el implante y el tejido de la cápsula del implante, Figura 6A, para indicar que había una inflamación crónica en camino. Las FBGC también llenaron las muchas marcas que formaban la superficie rugosa de PE. El tejido de la cápsula del implante constaba de fibroblastos por capas, algunos macrófagos positivos ED1, unos pocos neutrófilos y matriz de colágeno. Para los discos de PACPeD de bajo nivel, la cápsula presentaba una reducción notable en las células FBGC sobre la superficie y en el número de células de la cápsula en comparación con el control, Figura 6B. Con los discos de PE con alto PACPeD, se observaron raramente células FBGC, Figura 6C. Se promedió el número de células FBGC observado en dos secciones independientes por disco para un total de seis recuentos por grupo de tratamiento y el mismo reveló una reducción estadísticamente significativa en las células FBGC con PE-PACPeD con respecto al control, Figura 7. Adicionalmente, el grosor de la cápsula del implante medido a partir de las mismas secciones se redujo significativamente en comparación con el PE de control no tratado.
Poliuretano
Se realizó un análisis histológico sobre conjuntos por triplicado de discos de PEUU de control no tratados y dos discos de PE tratados con PACPeD que tenían un nivel de PACPeD bien bajo (0,6%) o bien alto (3,0% w/w) después de 3, 7, 14 y 28 días de la realización del implante. Aunque es bien conocido que el PEUU es menos inflamatorio que el polietileno, el efecto del mimético de PACPeD unido superficialmente fue evidente y similar al correspondiente observado para discos de PE a los 3 y 28 días. A los 3 días, las cápsulas de los implantes de los discos de PEUU de control contenían neutrófilos y macrófagos positivos ED1 aunque se estimó que su número era dos órdenes de magnitud menor que el control de PE. Las cápsulas que rodeaban los implantes de PEUU con PACPeD de bajo nivel presentaban un número notablemente reducido aunque detectable de neutrófilos con macrófagos y siendo predominantes los fibroblastos. Tal como se observó para los implantes de PE con PACPeD, el tejido de la cápsula alrededor de los discos de PEUU con PACPeD de alta dosis no contenía neutrófilos observables y contenía un número reducido de macrófagos.
A los 28 días, las cápsulas de los implantes alrededor de los discos de control de PEUU presentaban una capa de células FBGC adherentes y capas de fibroblastos, macrófagos positivos ED1 y matriz de colágeno, Figura 8A. Con el PACPeD de bajo nivel, Figura 8B, se redujo el número de células FBGC aunque la cápsula del implante contenía fibroblastos y menos macrófagos positivos ED1 y presentaba un grosor similar a control. La cápsula del disco de PEUU con PACPeD de alto nivel tenía muy pocas células FBGC y se estimó que el grosor de la cápsula era la mitad de la cápsula de control, Figura 8C.
Es bien sabido que el PEUU es susceptible de experimentar biodegradación in vivo conduciendo a la formación de cavidades y grietas superficiales. Para monitorizar este efecto en discos de control y funcionalizados, se usó la microscopía electrónica de barrido, SEM, para examinar discos no implantados y discos implantados a 28 días, Figuras 1 a 3. La película de PEUU no implantada mostró una superficie uniforme sin zonas de grietas o cavidades, Figura 1. La muestra de PEUU de control implantada después de 28 días contenía múltiples grietas y áreas de gran tamaño en las que la superficie se había erosionado, Figura 2. La muestra de PEUU con PACPeD implantada no presentaba diferencias evidentes en comparación con el control no implantado, Figura 3. Por lo tanto, además de inhibir las respuestas inflamatorias tanto aguda como crónica, el PACPeD unido a la superficie del PEUU inhibió la degradación superficial observada a los 28 días.
Tantalio
Se implantaron durante 3 y 28 días discos de tantalio tratados bien con el silano de unión o bien con el PACPeD y el silano de unión. La respuesta de la curación fue similar a la correspondiente observada para polímeros tratados y no tratados. Después de 3 días, un tejido de granulación rico en neutrófilos envolvía el disco tratado con el silano de unión-Ta, figura 9A. Con el tratamiento del PACPeD, no había neutrófilos, constituyendo los macrófagos y la matriz la mayor parte del lecho del implante, figura 9B. Después de 28 días, los discos de control presentaban una cápsula del implante más pronunciada cuyo grosor se redujo en los discos tratados con PACPeD, Figura 10.
Ejemplo 22 Evaluación in vivo de la respuesta inflamatoria al polipropileno mezclado con el compuesto 54 Preparación de las fibras de muestra
Los implantes de polipropileno para los estudios de las ratas se realizaron en forma de fibras. Después de realizar una mezcla seca en el criotriturador, la mezcla se sometió a un mezclado de doble husillo en un mezclador de fusión DACA. Se usaron 3 g de PP y 60 mg del Compuesto 54 (más lipófilo que el Compuesto 38). El tiempo de impacto en el criotriturador fue de 5 minutos. La cámara de mezcla en fusión se mantuvo a 250ºC. El tiempo de mezcla fue de 5 minutos, siendo las rpm 50. No se observaron diferencias apreciables en el par de la fuerza entre el control y el PP con el Compuesto 54 incorporado.
El objetivo era una fibra de denier 50 con una alargamiento de rotura del 30%. Los parámetros en el equipo de hilatura por fusión DACA eran los siguientes:
Diámetro de la hilera: 0,5 mm
Velocidad del pistón: 9,82 mm/min
Velocidad de giro de la polea principal: 1 2,85 RPM
Relación de estirado: 7
Temperatura de la placa: 125ºC
Temperatura del tambor: 250ºC
Las hebras extrudidas de la mezcla fundida se cortaron en pequeñas piezas que se alimentaron hacia el tambor más fácilmente. La hilatura en fusión se realizó a 250ºC. Como el polímero de calidad médica se degrada después de 20 minutos a alta temperatura fue necesario el uso de un caudal de 0,35g/min (la cantidad de PP en el tambor es 7g).
Procedimiento de implantación
En ratas hembra de entre 250 y 300 gramos se implantaron subcutáneamente fibras de polipropileno, con y sin el mimético del Compuesto 54. El implante de la fibra de polipropileno consistía en un tramo longitudinal de entre 15 y 20 cm que se envolvía y ataba formando un número ocho que medía aproximadamente 2 cm por 0,5. Los animales se anestesiaron con una mezcla de Ketamina/Xilacina 50/10 mg/kg mediante inyección intraperitoneal. El flanco derecho se afeitó y lavó con jabón quirúrgico. Sobre el cuarto posterior derecho se realizó una pequeña incisión de 1,5 cm de largo. Se realizó una bolsa subcutánea y en dicha bolsa se colocó el segmento adecuado de material. Los implantes se enjuagaron brevemente en alcohol al 70% y se enjuagaron con 2 inmersiones en disolución salina estéril antes de su inserción en la bolsa tisular. La incisión se cerró con una grapa de acero inoxidable. Las ratas se devolvieron a sus jaulas para la recuperación.
Los animales se extrajeron de sus jaulas después de 21 días postimplante y se sacrificaron por inhalación de CO_{2}. Los implantes se retiraron con piel suprayacente unida y se fijaron en fijador STF Streck por la noche a entre 4 y 8ºC. Los explantes se cortaron en dos o tres segmentos para dejar al descubierto secciones transversales poliméricas y se procesaron para su incrustación en parafina. Se cortaron secciones rutinarias y las mismas se colorearon con hematoxilina y eosina o Tricrómico de Masson y se les aplicó una inmunocoloración con un anticuerpo específico de macrófagos, EDI (Chemicon Inc.).
Respuesta in vivo a polipropileno implantado que contenía el compuesto 54
Un examen histológico general de las fibras de PP de control unidas a la superficie inferior de los explantes del colgajo cutáneo demostró que las fibras estaban rodeadas por una matriz relativamente gruesa de colágeno. La posición y la forma general del implante eran perceptibles aunque no pudieron verse fibras individuales. Las secciones transversales histológicas confirmaron una envoltura relativamente gruesa de tejido conjuntivo. Además de la matriz, las imágenes con un aumento mayor revelan una reacción inflamatoria intensa en cada fibra. Las fibras de control se cubren con entre una y dos capas de células que parecen ser macrófagos basándose en la coloración inmunohistoquímica positiva con el marcador de macrófagos para ratas, ED1, Figura 4A. Adicionalmente, en todas las fibras de control también había presentes células gigantes del cuerpo extraño. Estas observaciones son consistentes con la respuesta inflamatoria crónica esperada.
El Compuesto 54 que contenía fibras de PP presentaba una respuesta diferente. Un examen general revela un sitio del implante en el que las fibras individuales son claramente visibles. Era evidente que la respuesta fibrótica y celular que cubría las fibras de PP de control se redujo. Histológicamente, era evidente una respuesta fibrótica reducida, observándose en las secciones coloreadas con Tricrómico únicamente una fina envoltura de matriz. Adicionalmente, la respuesta inflamatoria en fibras individuales que contenían SODm se redujo notablemente. Típicamente, las fibras modificadas quedaron cubiertas por una capa delgada de matriz y unos pocos fibroblastos y únicamente una cubrición parcial por parte de macrófagos, Figura 4B. En las fibras modificadas se observaron raramente células gigantes del cuerpo extraño. Se realizó un recuento de células gigantes del cuerpo extraño por fibra sobre el control y el Compuesto 54 que contenía fibras de PP. Los recuentos FBGC de las fibras de control fueron de 2,63 \pm 1,34 por fibra, n = 20 mientras que las fibras modificadas presentaban un FBGC de 1,28 \pm 1,04 por fibra, n = 40.
A pesar de la marcada diferencia en la respuesta inflamatoria, el número o densidad de capilares finos parecía ser muy similar entre el control y las fibras modificadas. Esta condición se evaluó visualmente en los espacios de los tejidos entre las fibras dentro de la madeja y el tejido que rodeaba al implante de la madeja.
Ejemplo 23 Análisis por luminol de polímeros y metales modificados para determinar la actividad de dismutación del superóxido
El ensayo de Michelson usa oxidasa de xantina e hipoxantina para producir el anión radical superóxido in situ en condiciones de estado estable. A continuación, si no se elimina de la disolución con un antioxidante, el superóxido reacciona con luminol para producir una cantidad de luz medible. Esta reacción es estequiométrica y proporciona una respuesta lineal bajo condiciones de reacción de seudoprimer orden (es decir, [luminol]>>[O2-]). La emisión de luz se mide durante varios minutos (a medida que la disolución del sustrato enzimático produce superóxido a una velocidad específica) y se toma nota de la integración de unidades durante ese tiempo. A continuación debería resultar posible tomar muestras de antioxidantes y determinar la presencia de catalizador, la velocidad de dismutación, y/o si el compuesto es realmente catalítico o estequiométrico en su capacidad de dismutación del superóxido.
Usando este método, hemos tomado películas^{1} de muestra (polímero de glicolida/lactida) dopadas con el Compuesto 38, un catalizador conocido para la dismutación del superóxido y el compuesto matriz en nuestro SAR actual, y las hemos analizado en un Luminómetro TD-20/20 de Turner Designs^{2}. 400 uL de una oxidasa de xantina 0,05 unidad/mL, EDTA 0,1 mM y Luminol 0,1 mM en un tampón de glicina 0,1 M con un pH 9; 200 uL de una disolución de xantina 250 uM se añadieron a través de autoinyector a una muestra de 2 milímetros cuadrados de cada película en el pozo de muestra. A continuación la muestra se somete al Luminómetro, y la lectura se traduce en una integración. Se probaron muestras de PEUU conjugado de forma covalente superficial con el Compuesto 43 y se observó que las mismas poseían actividad de dismutación del superóxido.
Ejemplo 24 Análisis cinético de flujo detenido
El análisis cinético de flujo detenido se ha utilizado para determinar si un compuesto puede catalizar la dismutación del superóxido ("Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems", Anal. Biochem, 196: 344-349 1991, de Riley, D. P., Rivers, W. J. y Weiss, R. H.). Para obtener unas mediciones consistentes y precisas, todos los reactivos estaban biológicamente limpios y exentos de metales. Para alcanzar esta condición, todos los tampones (Calbiochem) eran tampones exentos de metales, de calidad biológica, y se manipularon con utensilios que se habían lavado en primer lugar con HCl 0,1N, a continuación con agua purificada, seguida por un enjuague en un baño de EDTA 10^{-4} M con un pH 8, seguido por un enjuague con agua purificada, y los mismos se secaron a 65ºC durante varias horas. En una atmósfera inerte, seca, de argón, en una caja de guantes seca de Vacuum Atmospheres usando cristalería secada se prepararon disoluciones de DMSO secas de superóxido potásico (Aldrich). Las disoluciones de DMSO se prepararon inmediatamente antes de cada experimento de flujo detenido. Para moler el superóxido potásico sólido amarillo (aproximadamente 100 mg) se usaron un mortero y una mano de mortero. A continuación, el polvo se molió con unas pocas gotas de DMSO y la lechada se transfirió a un matraz que contenía 25 ml adicionales de DMSO. La lechada resultante se agitó durante 1/2 h y a continuación se filtró. Este procedimiento dio como resultado de forma reproducible concentraciones de aproximadamente 2 mM de superóxido en DMSO. Estas disoluciones se transfirieron a una bolsa guante bajo nitrógeno en viales cerrados herméticamente antes de cargar la jeringa bajo nitrógeno. Debería observarse que las disoluciones de DMSO/superóxido son extremadamente sensibles al agua, al calor, al aire, y a metales extraños. Una disolución nueva, pura, presenta un tono amarillento muy
ligero.
Desde un sistema de agua desionizada interno se suministró agua para disoluciones tampón a un sistema de agua Barnstead Nanopure Ultrapure Series 550 y a continuación dicha agua se destiló por dos veces, en primer lugar a partir de permanganato potásico alcalino y a continuación a partir de una disolución diluida de EDTA. Por ejemplo, en un matraz de 2 litros equipado con una cabeza de destilación de disolventes se añadió una disolución que contenía 1,0 g de permanganato potásico, 2 litros de agua y el hidróxido de sodio adicional necesario para llevar el pH a 9,0. Esta destilación oxidará cualquier traza de compuestos orgánicos en el agua. La destilación final se llevó a cabo bajo nitrógeno en un matraz de 2,5 litros que contenía 1500 ml de agua del primer alambique y EDTA 1,0 x 10^{-6} M. Esta etapa eliminará del agua ultrapura los metales traza que queden. Para evitar que el vapor de EDTA se volatilizase a través del brazo de reflujo hacia la cabeza del alambique, el brazo vertical de 40 cm se llenó con perlas de vidrio y se envolvió en aislante. Este sistema produce agua desoxigenada que se puede medir de manera que presenta una conductividad menor que 2,0 nanohomios/cm^{2}.
El sistema del espectrómetro de flujo detenido fue diseñado y fabricado por Kinetic Instruments Inc. (Ann Arbor, Mich.) y se comunicó mediante interfaz con un ordenador personal MAC IICX. El software para el análisis de flujo detenido fue proporcionado por Kinetic Instrument Inc. y fue escrito en QuickBasic con controladores MacAdios. Los volúmenes típicos del inyector (0,10 ml de tampón y 0,006 ml de DMSO) se calibraron de manera que se mezclaron conjuntamente un exceso considerable de agua sobre la disolución de DMSO. La relación real fue aproximadamente 19/1 de manera que la concentración inicial de superóxido en la disolución acuosa estaba comprendida en el intervalo de 60 a 120 \muM. Como el coeficiente de extinción publicado del superóxido en H_{2}O a 245 nm es aproximadamente 2250M^{-1} cm^{-1} (1), para una célula con una longitud del camino de 2 cm se esperaría un valor inicial de absorbancia de aproximadamente entre 0,3 y 0,5, y el mismo fue observado experimentalmente. Se prepararon disoluciones acuosas a mezclar con la disolución de DMSO del superóxido usando concentraciones 80 mM del tampón Hepes, pH 8,1 (forma ácido libre+Na). Una de las jeringas de depósito se llenó con 5 ml de la disolución de DMSO mientras que la otra se llenó con 5 ml de la disolución tampón acuosa. Todo el bloque de inyección, el mezclador, y la célula del espectómetro se sumergieron en un baño termostático de agua en circulación con una temperatura de 21ºC \pm 0,5ºC. Antes de iniciar la recogida de datos correspondientes a una reducción del superóxido, se obtuvo un promedio de la línea base inyectando varias descargas del tampón y disoluciones de DMSO en la cámara de mezcla. Estas descargas se promediaron y se almacenaron como línea base. Las primeras descargas a recoger durante una serie de pasadas fueron con disoluciones acuosas que no contenían catalizador. Esto garantiza que todas las series de ensayos estaban libres de contaminación capaz de generar perfiles de reducción del superóxido de primer orden. Si las reducciones observadas para varias descargas de la disolución tampón fueran de segundo orden, se podrían utilizar disoluciones de complejos de manganeso (II). En general, se clasificó el catalizador SOD potencial sobre una amplia gama de concentraciones. Como la concentración inicial del superóxido al realizar la mezcla del DMSO con el tampón acuoso era aproximadamente 1,2 por 10^{-4} M, quisimos usar una concentración del complejo de manganeso (II) que era por lo menos 20 veces menor que el superóxido del sustrato. Consecuentemente, en general clasificamos compuestos para la actividad de dismutación del superóxido usando concentraciones comprendidas entre 5 x 10^{-7} y 8 x 10^{-6} M. Los datos adquiridos a partir del experimento se importaron a un programa matemático adecuado (por ejemplo, Cricket Graph) de manera que se pudieran realizar análisis cinéticos normalizados de datos. Las constantes de la velocidad catalítica para la dismutación del superóxido por complejos de manganeso (II) se determinaron a partir de representaciones lineales de constantes de velocidad observadas (k_{obs}) con respecto a la concentración de los complejos de manganeso (II). Se obtuvieron valores de k_{obs} a partir de representaciones lineales de ln absorbancia a 245 nm con respecto al tiempo para la dismutación del superóxido por los complejos de manganeso (II).
Ejemplo 25 Uso de ésteres de ácido hialurónico conjugados de forma covalente superficial con el compuesto 43 para producir un dispositivo de canal guía de crecimiento neural
Por medio del siguiente procedimiento se obtiene un canal guía con una estructura compuesta de matriz polimérica/hebras en la que la hebra comprende HYAFF 11 (éster bencílico total del HY, 100% esterificado) y la matriz está compuesta por HYAFF 11p75 (éster bencílico del HY 75% esterificado).
A. Preparación de los ésteres
Preparación del Éster Bencílico del Ácido Hialurónico (HY): en 200 ml de dimetilsulfóxido se suspenden 3 g de la sal potásica del HY con un peso molecular de 162.000; se añaden 120 mg de yoduro de tetrabutilamonio y 2,4 g de bromuro de bencilo. La suspensión se mantiene en agitación durante 48 horas a 30ºC. La mezcla resultante se vierte lentamente en 1.000 ml de acetato de etilo bajo agitación constante. Se forma un precipitado el cual se filtra y se lava cuatro veces con 150 ml de acetato de etilo y finalmente se seca al vacío durante veinticuatro horas a 30ºC. Se obtienen 3,1 g del producto de éster bencílico del título. La determinación cuantitativa de los grupos de los ésteres se lleva a cabo según el método descrito en las páginas 169 a 172 de la publicación "Quantitative organic Analysis Via Functional Groups", 4ª Edición, John Wiley and Sons, de Siggia S. y Hanna J. G.
Preparación del Éster Bencílico (Parcial) del Ácido Hialurónico (HY) -Grupos Carboxílicos Esterificados 75%, -Grupos Carboxílicos Salificados 25% (Na): 12,4 g de sal de tetrabutilamonio del HY con un peso molecular de 170.000, correspondiente a 20 m. Eq. de una unidad monomérica, se solubilizan en 620 ml de dimetilsulfóxido a 25ºC. Se añaden 120 mg de yoduro de tetrabutilamonio y 15,0 m. Eq. de bromuro de bencilo y la solución resultante se mantiene a una temperatura de 30º durante 12 horas. Se añade una disolución que contenía 62 ml de agua y 9 g de cloruro de sodio y la mezcla resultante se vierte lentamente en 3.500 ml de acetona bajo agitación constante. Se forma un precipitado el cual se filtra y se lava tres veces con 500 ml de acetona/agua, 5:1, y tres veces con acetona, y finalmente se seca al vacío durante ocho horas a 30ºC.
A continuación, el producto se disuelve en 550 ml de agua que contenía un 1% de cloruro de sodio y la disolución se vierte lentamente en 3.000 ml de acetona bajo agitación constante. Se forma un precipitado el cual se filtra y se lava dos veces con 500 ml de acetona/agua, 5:1, tres veces con 500 ml de acetona, y finalmente se seca al vacío durante 24 horas a 30ºC. Se obtienen 7,9 g del compuesto de éster propílico parcial del título. La determinación cuantitativa de los grupos de los ésteres se lleva a cabo usando el método de R. H. Cundiff y P. C. Markunas, Anal. Chem. 33, 1028-1030, (1961).
A continuación los ésteres del HYAFP se conjugan de forma covalente superficial con el Compuesto 43 tal como en el Ejemplo 14.
B. Producción del dispositivo
Una hebra de ésteres totales de HYAFP 11, denier 250, con una resistencia mínima a la tracción hasta la rotura de 1,5 g/denier y un alargamiento del 19% se retuerce alrededor de una barra de acero AISI 316 electropulida con un diámetro externo de 1,5 mm, el cual es el diámetro interno deseado del canal guía compuesto. El producto tejido se obtiene usando una máquina con 16 cargadores por parte operativa.
Se coloca en posición un sistema típico de tejido tubular (como el mostrado en la patente U.S. n.º 5.879.359) que comprende la barra de acero con un tubo roscado montado sobre la misma. El aparato se hace girar a una velocidad de 115 rpm. Sobre el sistema rotatorio se esparce una cantidad de disolución de HYAFF 11p75/dimetilsulfóxido a una concentración de 135 mg/ml. La disolución en exceso se retira con una espátula, y el sistema se retira del aparato y se sumerge en etanol absoluto. Después de la coagulación, el canal guía se extrae de la barra de acero y se corta al tamaño deseado.
El canal realizado por medio de la técnica anterior tiene 20 mm de largo, 300 \mum de grosor, un diámetro interno de 1,5 mm, y un peso de 40 mg, igual a 20 mg/cm.
Ejemplo 26 Uso de metales conjugados de forma covalente superficial con el compuesto 43 para producir un stent
Un stent se puede formar a partir de alambre de aleación quirúrgica de acero inoxidable el cual se dobla formando una configuración de zigzag, y a continuación se enrolla alrededor de un eje central en una configuración helicoidal.
A continuación, haciendo referencia más particularmente a las Figuras 11 a 17, en la Fig. 11 se ilustra una etapa intermedia en la construcción del stent el cual comprende la forma de realización preferida de la presente invención. La Fig. 11 muestra un alambre doblado para obtener una configuración alargada 5 de zigzag que tiene una pluralidad de secciones 9 a 15 de alambre sustancialmente rectas de varias longitudes separadas por una pluralidad de dobleces 8. El alambre tiene un primer y un segundo extremos designados con las referencias 6 y 7, respectivamente. La configuración 5 en zigzag se forma preferentemente a partir de una única hebra de alambre de acero inoxidable que tiene un diámetro comprendido en el intervalo de entre 0,127 mm y 0,635 mm (0,005 y 0,025 pulgadas).
La Fig. 13 muestra un stent completado 30. La construcción del stent se completa enrollando helicoidalmente la configuración alargada 5 en zigzag sobre un eje central 31. La configuración 5 en zigzag se enrolla de tal manera que una gran mayoría de los dobleces 8 se distribuyen en una hélice a todo lo largo del stent 30. Preferentemente, se dispone aproximadamente de doce dobleces interconectados en cada revolución de la hélice, o seis dobleces contiguos de la configuración en zigzag en cada revolución. La construcción del stent 30 se completa interconectando dobleces contiguos de la hélice con un filamento 32, preferentemente una sutura de monofilamento de nylon. El filamento 32 actúa como medios limitadores para evitar que el stent se dilate radialmente de forma adicional más allá de la forma tubular mostrada en las Figs. 13 y 14. La forma tubular tiene un eje central 31, un primer extremo 33 y un segundo extremo 35. Cada extremo del stent 30 está definido por una pluralidad de dobleces extremos 36, los cuales están interconectados con un filamento 34. Se contemplan otras formas de realización de la presente invención en las que los dobleces extremos 36 se dejan sin conectar en el stent acabado. La Fig. 14 muestra una vista extrema del stent 30 revelando además su forma tubular. La Fig. 15 muestra el stent 30 de la Fig. 13 cuando se comprime radialmente con respecto al eje central 31 de tal manera que las secciones rectas de alambre y los dobleces se juntan de forma ajustada con respecto al eje central 31.
Haciendo referencia nuevamente a la Fig. 11, la configuración en zigzag está constituida por secciones rectas de alambre que tienen varias longitudes las cuales están distribuidas con una cierta configuración para facilitar más adecuadamente la estructura helicoidal de la construcción final del stent. Por ejemplo, en una de las formas de realización, se podrían realizar secciones extremas 9 de alambre hasta una longitud de 9 mm seguidas por dos secciones 11 de alambre, cada una de ellas de 11 mm de longitud. A continuación de las secciones 11 de alambre vienen dos secciones 13 de alambre de 13 mm, a continuación de las cuales a su vez vienen dos secciones 15 de alambre que tienen una longitud de 15 mm. A continuación de las secciones 15 viene una única sección 17 de alambre que tiene una longitud de 17 mm. Estas secciones de alambre que aumentan gradualmente en cada uno de los extremos de la configuración en zizgzag permiten que el stent final disponga de unos extremos cuadrados bien definidos. En otras palabras, las secciones de alambre de longitud que aumenta gradualmente en cada uno de los extremos de la configuración en zigzag permiten que el stent final tenga una forma tubular en la que los extremos del tubo son sustancialmente perpendiculares al eje central del stent. Después de la sección 17 de alambre, se dispone de una pluralidad de secciones 13 y 15 de longitud alternada. Las secciones cortas 13 son de 13 mm de longitud y las secciones largas 15 son de 15 mm de longitud. Esta secuencia alternada prosigue a cualquier distancia que se desee en correspondencia con la longitud deseada del stent final. La diferencia de longitud entre las secciones cortas 13 y las secciones largas 15 depende principalmente de la inclinación deseada de la hélice (ver \beta en la Fig. 16) y del número deseado de dobleces en cada revolución de la hélice.
La Fig. 16 es una vista ampliada de una parte del stent mostrado en la Fig. 13. El cuerpo del stent 30 incluye una serie de secciones alternadas cortas y largas, 13 y 15, respectivamente. Un doblez 8 conecta cada par de secciones cortas y largas 13 y 15. Cada doblez 8 define un ángulo 2\alpha el cual se puede bisecar por medio de un bisector 40. Estas secciones cortas y largas están dispuestas de tal manera que el bisector 40 es paralelo al eje central 31 del stent. Esto permite comprimir radialmente el stent sin provocar ninguna distorsión innecesaria.
La Fig. 12 muestra una vista ampliada de un extremo de la configuración en zigzag. El extremo 6 del alambre está doblado para formar una parte cerrada 20 a modo de ojo. El ojo 20 se mantiene preferentemente cerrado mediante la aplicación de la pequeña cantidad de soldadura al extremo 6 del alambre después de que este se haya doblado formando un pequeño bucle. Cada uno de los dobleces 8 de la configuración en zigzag se dobla de manera que incluye una pequeña parte a modo de ojo designada con las referencias 21 y 23 en la Fig. 12, respectivamente. El ojo 21 incluye una pequeña cantidad de soldadura 22 la cual hace que dicho ojo 21 quede cerrado. El ojo 23 no incluye ninguna soldadura y se deja abierto. Los dobleces 8 que definen la hélice pueden presentarse bien en forma de un ojo cerrado, como con el ojo 21, o bien abierto como con el ojo 23.
Después de formar el stent, a continuación dicho stent se modifica mediante conjugación covalente superficial con un sililo de unión, como en el Ejemplo 13. Por medio de un tratamiento con mezclas ácidas bien conocidas en la técnica, la superficie del acero inoxidable se puede oxidar para presentar una capa de hidróxido. A continuación se prosigue con la conjugación tal como en el Ejemplo 13.
Ejemplo 27 Uso de fibras de PET conjugadas de forma covalente superficial para producir un injerto vascular tejido
Las fibras de PET se conjugan de forma covalente superficial con el Compuesto 43 según el Ejemplo 7. El género del injerto vascular se forma a partir de hilos de tereftalato de polietileno (PET), de alto encogimiento (por encima de aproximadamente el 15%), de 47 filamentos (1/50/47) texturizados previamente, de denier 50, y de un solo cabo, tejidos en un patrón tejido de tipo tafetán con 83 hilos/pulgada y 132 pasadas/pulgada (antes del procesado). El género del injerto vascular, antes del procesado, tiene un tamaño de pared doble menor que 0,508 mm (0,02 pulgadas) y preferentemente tiene un grosor de pared doble de aproximadamente 0,254 mm (0,01 pulgadas). Los hilos se pueden retorcer antes de tejerlos y un injerto con 8 torsiones por pulgada ha proporcionado propiedades aceptables. Se contemplan también otros patrones de tejido, otros tamaños de los hilos (incluyendo un microdenier) y otros recuentos de hebras siempre que el género resultante presente la delgadez deseada, deformación radial y resistencia a la dilatación longitudinal y dilatación radial a largo plazo.
El género tejido se lava a una temperatura adecuada, por ejemplo entre 60 y 90ºC, y a continuación se fija con vapor sobre un mandril para proporcionar la configuración tubular deseada. A continuación, el injerto se seca en un horno o en una secadora convencional a aproximadamente 65,5ºC (150ºF). Cualquiera de las temperaturas de lavado, del vapor y de secado se pueden ajustar para influir en la magnitud del encogimiento de los hilos del género. De esta manera, el dispositivo protésico es deformable radialmente al nivel necesario para que los extremos del injerto se adapten a las secciones de anclaje ligeramente mayores de la aorta, aunque resiste la dilatación radial que de otro modo podría llevar a la rotura del aneurisma y a una extensión axial que podría bloquear la entrada a una arteria iliaca. Se considera que la dilatación radial se produce cuando un injerto se dilata un 5% adicional después de la deformación radial. La ventana del 5% permite una dilatación radial ligera debido a la elasticidad inherente de los hilos del género.
El género del injerto vascular tejido, de paredes delgadas, se forma obteniendo una configuración tubular y se aplasta produciendo un perfil reducido con vistas a una administración percutánea del dispositivo protésico en el sitio de aplicación. El implante es suficientemente elástico de manera que volverá a su forma normal, expandida, al desplegarse bien de forma natural o bien bajo la influencia de anclajes elásticos que aseguran el implante a la pared del vaso, y o, alternativamente, puntales que evitan la compresión y la torsión del implante. La estructura de paredes delgadas permite utilizar instrumentos de aplicación pequeños (18 Fr o menores) cuando el injerto se coloca percutáneamente. También se cree que el grosor delgado de las paredes facilita el proceso de curación. El injerto, cuando se usa para la reparación de un aneurisma aórtico abdominal, se puede proporcionar en una variedad de diámetros exteriores y longitudes de manera que se corresponda con el intervalo normal de las dimensiones aórticas.
El género protésico biológicamente compatible fomenta el crecimiento tisular y la formación de un recubrimiento de la neoíntima a lo largo de la superficie interior del injerto, evitando la coagulación de sangre dentro del lumen dentro del dispositivo protésico la cual podría ocluir el injerto. El injerto tiene la suficiente resistencia mecánica para mantener abierto el lumen del vaso y la suficiente resistencia a la presión como para conducir el flujo sanguíneo a las presiones que se encuentran en la aorta sin que se produzcan roturas. Normalmente, el injerto se coagula previamente bien con la propia sangre del paciente o bien recubriendo el género con un material impermeable tal como alúmina, colágeno o gelatina para evitar hemorragias cuando la sangre fluye inicialmente a través del injerto. Aunque se prefiere un injerto de diámetro constante, también se contempla un dispositivo protésico con dimensiones variables. Normalmente, el injerto también está provisto de una o más tiras radioopacas para facilitar la observación fluoroscópica o por rayos X del injerto.
Ejemplo 28 Uso de poliuretano copolimerizado para aislar hilos metálicos conductores de simuladores cardíacos
Se realiza un conductor compuesto recubierto por matriz con un núcleo altamente conductor y una capa de recubrimiento. Para el material del núcleo del conductor compuesto resultan particularmente adecuados el cobre y aleaciones de cobre. Es preferible el cobre puro, aunque se pueden usar aleaciones tales como Cu0.15Zr, Cu4Ti, Cu2Be, Cu1.7Be, Cu0.7Be, Cu28Zn, Cu37Zn, Cu6Sn, Cu8Sn y Cu2Fe. Como capa de recubrimiento, al núcleo conductor se le aplica mediante embutición a través de una matriz un metal seleccionado de entre el grupo consistente en tantalio, titanio, circonio, niobio, aleaciones basadas en titanio, platino, aleaciones de platino-iridio, aleaciones de platino-paladio y aleaciones de platino-rodio. El grosor de la capa de recubrimiento está comprendido entre 0,0025 y 0,035 mm, mientras que el diámetro del núcleo está comprendido entre 0,04 y 0,03 mm. Aunque se podría usar un conductor de un único hilo, si se usa un conductor de varios hilos se reducen los riesgos de rotura y se aumenta la conductividad sin superar los intervalos preferidos descritos anteriormente para el diámetro del núcleo y el recubrimiento. Además, un conductor de varios hilos proporciona una flexibilidad aumentada. De este modo, se prefiere que el conductor del cable esté compuesto por dos o más hilos más delgados trenzados entre sí.
El conductor de hilo metálico recubierto se encierra en un tubo elástico de cubrición, el cual consta de un elastómero sintético tal como poliuretano flexible. Debería usarse un poliuretano que haya sido copolimerizado con un catalizador PACPeD, tal como el poliuretano del Ejemplo 12. El mismo es suficientemente elástico y flexible como para posibilitar su introducción en la cámara cardíaca simplemente llevándolo a través de la corriente sanguínea. La biocompatibilidad del conductor de hilo metálico recubierto del cable se mejora oxidando la superficie del hilo metálico recubierto y conjugando de forma covalente un catalizador PACPeD con el hilo metálico, tal como en el Ejemplo 13.

Claims (197)

1. Biomaterial modificado mediante la integración de por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido en el que se mantiene la capacidad de dismutación del superóxido de dicho catalizador integrado.
2. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
3. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
38
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
4. Biomaterial según la reivindicación 1, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo de los siguientes compuestos 1 a 54:
39
40
41
42
43
44
45
46
5. Biomaterial según la reivindicación 1, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
6. Biomaterial según la reivindicación 2, 3, 4, o 5 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
7. Biomaterial según la reivindicación 2, 3, 4, o 5 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
8. Biomaterial según la reivindicación 2, 3, 4, o 5 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
9. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado se selecciona de entre el grupo consistente en: metales, cerámicas, polímeros, biopolímeros, y compuestos de los mismos.
10. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado es un metal seleccionado de entre el grupo consistente en: acero inoxidable, tantalio, titanio, nitinol, oro, platino, inconel, iridio, plata, tungsteno, níquel, cromo, vanadio y aleaciones que comprenden cualquiera de los metales y aleaciones anteriores.
11. Biomaterial según la reivindicación 10 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
12. Biomaterial según la reivindicación 10 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
47
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
13. Biomaterial según la reivindicación 10, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
14. Biomaterial según la reivindicación 10, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
15. Biomaterial según la reivindicación 11, 12, 13, 14 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
16. Biomaterial según la reivindicación 11, 12, 13, 14 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
17. Biomaterial según la reivindicación 11, 12, 13, 14 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
18. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado es una cerámica seleccionada de entre el grupo consistente en: hidroxiapatita, fosfato tricálcico, y óxido de aluminio-calcio-fósforo.
19. Biomaterial según la reivindicación 18 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
20. Biomaterial según la reivindicación 18 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
48
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
21. Biomaterial según la reivindicación 18, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
22. Biomaterial según la reivindicación 18, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
23. Biomaterial según la reivindicación 19, 20, 21, o 22 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
24. Biomaterial según la reivindicación 19, 20, 21, o 22 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
25. Biomaterial según la reivindicación 19, 20, 21, 22 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
26. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado es un polímero seleccionado de entre el grupo consistente en: poliuretano, poliurearetano, polialquilénglicoles, teraftalato de polietileno, polietileno de peso molecular ultra alto, polipropileno, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, poliortoésteres, poliesteramidas, polisiloxano, poliolefinas, politetrafluoroetileno, polisulfonas, polianhídridos, óxidos de polialquileno, haluros de polivinilo, haluros de poliviniledeno, acrílico, metacrílico, poliacrilonitrilo, polivinilo, polifosfaceno, polietilen-co-ácido acrílico, silicona, copolímero de bloque de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros al azar de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros de injerto de cualquiera de los polímeros anteriores, polímeros reticulados de cualquiera de los polímeros anteriores, hidrogeles, y mezclas de cualquiera de los polímeros anteriores.
27. Biomaterial según la reivindicación 26 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
28. Biomaterial según la reivindicación 26 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
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49
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
29. Biomaterial según la reivindicación 26, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación
4.
30. Biomaterial según la reivindicación 26, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
31. Biomaterial según la reivindicación 27, 28, 29, o 30 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
32. Biomaterial según la reivindicación 27, 28, 29, o 30 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
33. Biomaterial según la reivindicación 27, 28, 29, o 30 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
34. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado es un polietilen glicol.
35. Biomaterial según la reivindicación 34 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
36. Biomaterial según la reivindicación 34 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
50
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
37. Biomaterial según la reivindicación 34, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
38. Biomaterial según la reivindicación 34, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
39. Biomaterial según la reivindicación 35, 36, 37, o 38 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
40. Biomaterial según la reivindicación 35, 36, 37, o 38 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
41. Biomaterial según la reivindicación 35, 36, 37, o 38 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
42. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado en un biopolímero seleccionado de entre el grupo consistente en: quitina, quitosán, celulosa, metilcelulosa, queratina, fibroína, colágeno, elastina y polímeros de sacáridos.
43. Biomaterial según la reivindicación 42 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
44. Biomaterial según la reivindicación 42 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
51
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
45. Biomaterial según la reivindicación 42, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación
4.
46. Biomaterial según la reivindicación 42, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
47. Biomaterial según la reivindicación 43, 44, 45, o 46 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
48. Biomaterial según la reivindicación 43, 44, 45, o 46 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
49. Biomaterial según la reivindicación 43, 44, 45, o 46 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
50. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado es un material compuesto que comprende una fase relativamente inelástica seleccionada de entre el grupo consistente en: carbono, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, silicatos, cerámica, y metales, y una fase relativamente elástica seleccionada de entre el grupo consistente en: polímeros y biopolímeros.
51. Biomaterial según la reivindicación 50 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
52. Biomaterial según la reivindicación 50 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
52
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
53. Biomaterial según la reivindicación 50, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
54. Biomaterial según la reivindicación 50, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
55. Biomaterial según la reivindicación 51, 52, 53, o 54 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
56. Biomaterial según la reivindicación 51, 52, 53, o 54 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
57. Biomaterial según la reivindicación 51, 52, 53, o 54 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
58. Biomaterial según la reivindicación 1 que comprende el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido unido de forma covalente a la superficie del biomaterial.
59. Biomaterial según la reivindicación 1 que comprende un copolímero del catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido y el monómero del biomaterial.
60. Biomaterial según la reivindicación 1 que comprende una mezcla del catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido y el biomaterial.
61. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que, al exponerse a un fluido biológico, se evita la disociación del catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor con respecto al biomaterial mediante po lo menos un enlace covalente entre el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor y el biomaterial.
62. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que, al exponerse a un fluido biológico, se evita la disociación del catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor con respecto al biomaterial mediante interacciones iónicas entre el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor y el biomaterial.
63. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que, al exponerse a un fluido biológico, se evita la disociación del catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor con respecto al biomaterial mediante interacciones hidrófobas entre el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido y el biomaterial.
64. Proceso para producir un biomaterial modificado por conjugación covalente superficial con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido en el que se mantiene la capacidad de dismutación del superóxido de dicho catalizador integrado, comprendiendo el proceso:
a.
obtención de por lo menos un grupo funcional reactivo en una superficie del biomaterial a modificar;
b.
obtención de por lo menos un grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación de superóxido o en el ligando precursor; y
c.
conjugación del catalizador no proteínico para la dismutación de superóxido o el ligando precursor con la superficie del biomaterial a través de por lo menos un enlace covalente.
65. Proceso según la reivindicación 64 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se conjuga con la superficie del biomaterial mediante una reacción fotoquímica.
66. Proceso según la reivindicación 64 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor se une por enlace covalente directamente a la superficie del biomaterial.
67. Proceso según la reivindicación 64 que comprende además la obtención de por lo menos un elemento de unión capaz de reaccionar tanto con el grupo funcional reactivo en una superficie del biomaterial a modificar como con el grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor, en el que durante dicha conjugación por lo menos un grupo funcional reactivo en la superficie del artículo y por lo menos un grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor forman un enlace covalente con el elemento de unión.
68. Proceso según la reivindicación 67 en el que el elemento de unión se selecciona de entre el grupo consistente en: polisacáridos, polialquilénglicoles, hexametil diimidi-isocianato, cloruro de sililo, polipéptidos, y polialdehídos.
69. Proceso según la reivindicación 64 en el que el grupo funcional reactivo en la superficie del biomaterial se selecciona de entre el grupo consistente en: haluro de ácido (XCO- en el que X= Cl, F, Br, I), amino (H_{2}N-), isocianato (OCN-), mercapto (HS-), glicidilo (H_{2}COCH-), carboxilo (HOCO-), hidroxi (HO-), y clorometilo (ClH_{2}C-).
70. Proceso según la reivindicación 64 en el que el grupo funcional reactivo complementario en el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el ligando precursor se selecciona de entre el grupo consistente en: amino (-NH_{2}), carboxilo (-OCOH), isocianato (-NCO), mercapto (-SH), hidroxi (-OH), cloruro de sililo (-SiCl_{2}), haluro de ácido (-OCX en el que X= Cl, F, Br, I), haluro (-X en el que X= Cl, F, Br, I), y glicidilo (-HCOCH_{2}).
71. Proceso según la reivindicación 64 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en: complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
72. Proceso según la reivindicación 64 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
53
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
73. Proceso según la reivindicación 64, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
74. Proceso según la reivindicación 64, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
75. Proceso según la reivindicación 71, 72, 73, o 74 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
76. Proceso según la reivindicación 71, 72, 73, o 74 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
77. Proceso según la reivindicación 71, 72, 73, o 74 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
78. Proceso según la reivindicación 64, en el que el biomaterial no modificado se selecciona de entre el grupo consistente en: metales, cerámicas, polímeros, biopolímeros, y compuestos de los mismos.
79. Proceso según la reivindicación 64 en el que el biomaterial no modificado es un metal seleccionado de entre el grupo consistente en: acero inoxidable, tantalio, titanio, nitinol, oro, platino, inconel, iridio, plata, tungsteno, níquel, cromo, vanadio y aleaciones que comprenden cualquiera de los metales y aleaciones anteriores.
80. Proceso según la reivindicación 79 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en: complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
81. Proceso según la reivindicación 79 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
54
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
82. Proceso según la reivindicación 79 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 de la Tabla 1.
83. Proceso según la reivindicación 79 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53, y 54 de la Tabla 1.
84. Biomaterial según la reivindicación 80, 81, 82, o 83 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
85. Biomaterial según la reivindicación 80, 81, 82, o 83 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
86. Biomaterial según la reivindicación 80, 81, 82, o 83 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
87. Proceso según la reivindicación 64 en el que el biomaterial no modificado es una cerámica seleccionada de entre el grupo consistente en: hidroxiapatita, fosfato tricálcico, y óxido de aluminio-calcio-fósforo.
88. Proceso según la reivindicación 87 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente: en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
89. Proceso según la reivindicación 87 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
55
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7},y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
90. Proceso según la reivindicación 87, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
91. Proceso según la reivindicación 87, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
92. Proceso según la reivindicación 88, 89, 90, o 91 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
93. Proceso según la reivindicación 88, 89, 90, o 91 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
94. Proceso según la reivindicación 88, 89, 90, o 91 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
95. Proceso según la reivindicación 64 en el que el biomaterial no modificado es un polímero seleccionado de entre el grupo consistente en: poliuretano, poliureauretano, polialquilénglicoles, teraftalato de polietileno, polietileno de peso molecular ultra alto, polipropileno, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, poliortoésteres, poliesteramidas, polisiloxano, poliolefinas, politetrafluoroetileno, polisulfonas, polianhídridos, óxidos de polialquileno, haluros de polivinilo, haluros de poliviniledeno, acrílico, metacrílico, poliacrilonitrilo, polivinilo, polifosfaceno, polietilen-co-ácido acrílico, silicona, copolímero de bloque de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros al azar de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros de injerto de cualquiera de los polímeros anteriores, polímeros reticulados de cualquiera de los polímeros anteriores, hidrogeles, y mezclas de cualquiera de los polímeros anteriores.
96. Proceso según la reivindicación 95 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en: complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
97. Proceso según la reivindicación 95 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
56
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
98. Proceso según la reivindicación 95, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
99. Proceso según la reivindicación 95, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
100. Proceso según la reivindicación 96, 97, 98, o 99 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
101. Proceso según la reivindicación 96, 97, 98, o 99 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
102. Proceso según la reivindicación 96, 97, 98, o 99 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
103. Proceso según la reivindicación 64 en el que el biomaterial no modificado en un biopolímero seleccionado de entre el grupo consistente en: quitina, quitosán, celulosa, metilcelulosa, queratina, fibroína, colágeno, elastina y polímeros de sacáridos.
104. Proceso según la reivindicación 103 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente: en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
105. Proceso según la reivindicación 103 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
57
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
106. Proceso según la reivindicación 103, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
107. Proceso según la reivindicación 103, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
108. Proceso según la reivindicación 104, 105, 106 o 107 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
109. Proceso según la reivindicación 104, 105, 106 o 107 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
110. Proceso según la reivindicación 104, 105, 106 o 107 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
111. Proceso según la reivindicación 64 en el que el biomaterial no modificado es un material compuesto consistente esencialmente en una fase relativamente inelástica seleccionada de entre el grupo consistente en: carbono, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, silicatos, cerámica, y metales, y una fase relativamente elástica seleccionada de entre el grupo consistente en polímeros y biopolímeros.
112. Proceso según la reivindicación 111 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente: en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
113. Proceso según la reivindicación 111 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
58
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
114. Proceso según la reivindicación 111, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
115. Proceso según la reivindicación 111, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
116. Proceso según la reivindicación 112, 113, 114, o 115 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
117. Proceso según la reivindicación 112, 113, 114, o 115 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
118. Proceso según la reivindicación 112, 113, 114, o 115 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
119. Proceso según la reivindicación 64 en el que el biomaterial se conjuga con un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo además el proceso la inserción de un catión en el ligando precursor haciendo reaccionar el biomaterial modificado con el ligando precursor con un compuesto que contiene un metal de transición seleccionado de entre el grupo consistente en: manganeso, y hierro; produciendo dicha reacción un biomaterial conjugado con un catalizador no proteínico activo para la dismutación del superóxi-
do.
120. Proceso para producir un biomaterial modificado por copolimerización con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo el proceso:
a.
obtención de por lo menos un monómero;
b.
obtención de por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido que contiene por lo menos un grupo funcional capaz de reaccionar con el monómero y que contiene también por lo menos un grupo funcional capaz de propagar la reacción de polimerización;
c.
copolimerización de los monómeros y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando en una reacción de polimerización.
121. Proceso según la reivindicación 120 en el que el grupo funcional capaz de reaccionar con el monómero y el grupo funcional capaz de propagar la reacción de polimerización son el mismo grupo funcional.
122. Proceso según la reivindicación 120 en el que el grupo funcional capaz de reaccionar con el monómero se selecciona de entre el grupo consistente en: amino (-NH_{2}), carboxilo (-OCOH), isocianato (-NCO), mercapto (-SH), hidroxi (-OH), cloruro de sililo (-SiCl_{2}), alqueno (-C=CH_{2}), y haluro de alquenilo (-C=CHX en el que X= Cl, F, Br, I).
123. Proceso según la reivindicación 120 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en: complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
124. Proceso según la reivindicación 120 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
59
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
125. Proceso según la reivindicación 120, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
126. Proceso según la reivindicación 120, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
127. Proceso según la reivindicación 123, 124, 125, o 126 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
128. Proceso según la reivindicación 123, 124, 125, o 126 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
129. Proceso según la reivindicación 123, 124, 125, o 126 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
130. Proceso según la reivindicación 120 en el que los monómeros se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilenos, vinilos, haluros de vinilo, viniledenos, diácidos, aminas de ácidos, dioles, ácidos alcoholes, aminas de alcoholes, diaminas, ureas, uretanos, ftalatos, ácidos carbónicos, ortoésteres, esteraminas, siloxanos, fosfacenos, olefinas, haluros de alquileno, óxidos de alquileno, ácidos acrílicos, sulfonas, anhídridos, acrilonitrilos, sacáridos, y aminoácidos.
131. Proceso según la reivindicación 130 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en: complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
132. Proceso según la reivindicación 131 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
60
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
133. Proceso según la reivindicación 130, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
134. Proceso según la reivindicación 130, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
135. Proceso según la reivindicación 131, 132, 133, o 134 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
136. Proceso según la reivindicación 131, 132, 133, o 134 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
137. Proceso según la reivindicación 131, 132, 133, o 134 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
138. Proceso según la reivindicación 120 en el que el biomaterial se copolimeriza con un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo además el proceso la inserción de un catión en el ligando precursor haciendo reaccionar el biomaterial modificado con el ligando precursor con un compuesto que contiene un metal de transición seleccionado de entre el grupo consistente en: manganeso y hierro; produciendo dicha reacción un biomaterial copolimerizado con un catalizador no proteínico activo para la dismutación del superóxido.
139. Proceso para producir un biomaterial modificado por mezcla con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo el proceso:
a.
obtención de por lo menos un biomaterial no modificado;
b.
obtención de por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o por lo menos un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido; y
c.
mezcla del biomaterial no modificado y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando.
140. Proceso según la reivindicación 139 que comprende además el calentamiento de los componentes para fundir por lo menos un componente del biomaterial no modificado.
141. Proceso según la reivindicación 139 que comprende además el suministro, durante la mezcla, de un disolvente en el que son solubles por lo menos un biomaterial no modificado y el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o el precursor ligando.
142. Proceso según la reivindicación 141 que comprende además la eliminación del disolvente después de la mezcla.
143. Proceso según la reivindicación 142 en el que dicha eliminación del disolvente se efectúa a través de un método seleccionado de entre el grupo consistente en evaporación y filtración por membrana.
144. Proceso según la reivindicación 139 en el que el biomaterial se mezcla con un ligando precursor de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido, comprendiendo además el proceso la inserción de un catión en el ligando precursor haciendo reaccionar el biomaterial modificado con el ligando precursor con un compuesto que contiene un metal de transición seleccionado de entre el grupo consistente en: manganeso y hierro; produciendo dicha reacción un biomaterial mezclado con un catalizador no proteínico activo para la dismutación del superóxido.
145. Proceso según la reivindicación 139 en el que los componentes mezclados forman una disolución.
146. Proceso según la reivindicación 139 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
147. Proceso según la reivindicación 139 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
61
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
148. Proceso según la reivindicación 139, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
149. Proceso según la reivindicación 139, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
150. Proceso según la reivindicación 146, 147, 148, o 149 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
151. Proceso según la reivindicación 146, 147, 148, o 149 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
152. Proceso según la reivindicación 146, 147, 148, o 149 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
153. Proceso según la reivindicación 139 en el que el biomaterial no modificado se selecciona de entre el grupo consistente en: cerámicas, polímeros, biopolímeros, y compuestos de los mismos.
154. Proceso según la reivindicación 139 en el que el biomaterial no modificado es una cerámica seleccionada de entre el grupo consistente en: hidroxiapatita, fosfato tricálcico, y óxido de aluminio-calcio-fósforo.
155. Proceso según la reivindicación 154 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
156. Proceso según la reivindicación 154 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
62
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
157. Proceso según la reivindicación 154, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
158. Proceso según la reivindicación 154, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
159. Proceso según la reivindicación 155, 156, 157 o 158 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
160. Proceso según la reivindicación 155, 156, 157 o 158 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
161. Proceso según la reivindicación 155, 156, 157 o 158 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
162. Proceso según la reivindicación 139 en el que el biomaterial no modificado es un polímero seleccionado de entre el grupo consistente en: poliuretano, poliureauretano, polialquilénglicoles, teraftalato de polietileno, polietileno de peso molecular ultra alto, polipropileno, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, poliortoésteres, poliesteramidas, polisiloxano, poliolefinas, politetrafluoroetileno, polisulfonas, polianhídridos, óxidos de polialquileno, haluros de polivinilo, haluros de poliviniledeno, acrílico, metacrílico, poliacrilonitrilo, polivinilo, polifosfaceno, polietilen-co-ácido acrílico, silicona, copolímero de bloque de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros al azar de cualquiera de los polímeros anteriores, copolímeros de injerto de cualquiera de los polímeros anteriores, polímeros reticulados de cualquiera de los polímeros anteriores, hidrogeles, y mezclas de cualquiera de los polímeros anteriores.
163. Proceso según la reivindicación 162 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
164. Proceso según la reivindicación 162 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
63
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
165. Proceso según la reivindicación 162, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
166. Proceso según la reivindicación 162, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
167. Proceso según la reivindicación 163, 164, 165, o 166 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
168. Proceso según la reivindicación 163, 164, 165, o 166 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
169. Proceso según la reivindicación 163, 164, 165, o 166 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
170. Proceso según la reivindicación 139 en el que el biomaterial no modificado en un biopolímero seleccionado de entre el grupo consistente en: quitina, quitosán, celulosa, metilcelulosa, queratina, fibroína, colágeno, elastina y polímeros de sacáridos.
171. Proceso según la reivindicación 170 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
172. Proceso según la reivindicación 170 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
64
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
173. Proceso según la reivindicación 170, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
174. Proceso según la reivindicación 170, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
175. Proceso según la reivindicación 171, 172, 173 o 174 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
176. Proceso según la reivindicación 171, 172, 173 o 174 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
177. Proceso según la reivindicación 171, 172, 173 o 174 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
178. Proceso según la reivindicación 139 en el que el biomaterial no modificado es un material compuesto que comprende una fase relativamente inelástica seleccionada de entre el grupo consistente en: carbono, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, silicatos, cerámica, y metales, y una fase relativamente elástica seleccionada de entre el grupo consistente en: polímeros y biopolímeros.
179. Proceso según la reivindicación 178 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en complejos pentaaza de manganeso (II), complejos pentaaza de manganeso (III), complejos pentaaza de hierro (II), complejos pentaaza de hierro (III), complejos salen de manganeso (II), complejos salen de manganeso (III), complejos salen de hierro (II), complejos salen de hierro (III), complejos porfirina de manganeso (II), complejos porfirina de manganeso (III), complejos porfirina de hierro (II), y complejos porfirina de hierro (III).
180. Proceso según la reivindicación 178 en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en quelatos de manganeso y hierro de compuestos de pentaazaciclopentadecano, los cuales se representan por medio de la siguiente fórmula:
65
en la que M es un catión de un metal de transición, preferentemente de manganeso o hierro; en la que R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} representan de forma independiente hidrógeno, o radicales sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, heterocíclico, arilo y aralquilo; R_{1} o R'_{1} y R_{2} o R'_{2}, R_{3} o R'_{3} y R_{4} o R'_{4}, R_{5} o R'_{5} y R_{6} o R'_{6}, R_{7} o R'_{7} y R_{8} o R'_{8}, y R_{9} o R'_{9} y R o R' junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido, saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; R o R' y R_{1} o R'_{1}, R_{2} o R'_{2} y R_{3} o R'_{3}, R_{4} o R'_{4} y R_{5} o R'_{5}, R_{6} o R'_{6} y R_{7} o R'_{7}, y R_{8} o R'_{8} y R_{9} o R'_{9} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, que tiene entre 2 y 20 átomos de carbono, siempre que cuando el heterociclo que contiene nitrógeno sea un heterociclo aromático que no contiene un hidrógeno unido al nitrógeno, el hidrógeno unido al nitrógeno según se muestra en la formula anterior, estando también dicho nitrógeno en el ligando o complejo macrocíclico, y los grupos R unidos a los átomos de carbono incluidos del macrociclo estén ausentes; R y R', R_{1} y R'_{1}, R_{2} y R'_{2}, R_{3} y R'_{3}, R_{4} y R'_{4}, R_{5} y R'_{5}, R_{6} y R'_{6}, R_{7} y R'_{7}, R_{8} y R'_{8}, y R_{9} y R'_{9}, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman independientemente un cíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono; y uno de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} junto con otro diferente de entre R, R', R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R'_{4}, R_{5}, R'_{5}, R_{6}, R'_{6}, R_{7}, R'_{7}, R_{8}, R'_{8}, R_{9}, y R'_{9} el cual está unido a un átomo de carbono diferente en el ligando macrocíclico pueden estar unidos para formar una tira representada por la fórmula
-(CH_{2})_{x}-M-(CH_{2})_{w}-L-(CH_{2})_{z}-I-(CH_{2})_{y}-
en la que w, x, y y z son independientemente enteros entre 0 y 10 y M, L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcarilo, alqueteroarilo, aza, amida, amonio, oxa, tia, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamida, fosforilo, fosfinilo, fosfino, fosfonio, queto, éster, alcochol, carbamato, urea, tiocarbonilo, boratos, boranos, boraza, sililo, siloxi, silaza y combinaciones de los mismos; y combinaciones de los mismos;
y en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en haluro, oxo, acuo, hidroxo, alcohol, fenol, dioxígeno, peroxo, hidroperoxo, alquilperoxo, arilperoxo, amoniaco, alquilamino, arilamino, heterocicloalquil amino, heterocicloaril amino, óxidos de aminos, hidrázina, alquil hidrázina, aril hidrázina, óxido nítrico, cianuro, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, alquil nitrilo, aril nitrilo, alquil isonitrilo, aril isonitrilo, nitrato, nitrito, azido, ácido alquil sulfónico, ácido aril sulfónico, alquil sulfóxido, aril sulfóxido, alquil aril sulfóxido, ácido alquil sulfénico, ácido aril sulfénico, ácido alquil sulfínico, ácido aril sulfínico, ácido alquil tiol carboxílico, ácido aril tiol carboxílico, ácido alquil tiol tiocarboxílico, ácido aril tiol tiocarboxílico, ácido alquil carboxílico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico), ácido aril carboxílico (tal como ácido benzoico, ácido ftálico), urea, alquil urea, aril urea, alquil aril urea, tiourea, alquil tiourea, aril tiourea, alquil aril tiourea, sulfato, sulfito, bisulfato, bisulfito, tiosulfato, tiosulfito, hidrosulfito, alquil fosfina, aril fosfina, óxido de alquil fosfina, óxido de aril fosfina, óxido de alquil aril fosfina, sulfuro de alquil fosfina, sulfuro de aril fosfina, sulfuro de alquil aril fosfina, ácido alquil fosfónico, ácido aril fosfónico, ácido alquil fosfínico, ácido aril fosfínico, ácido alquil fosfinoso, ácido aril fosfinoso, fosfato, tiofosfato, fosfito, pirofosfito, trifosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, alquil guanidino, aril guanidino, alquil aril guanidino, alquil carbamato, aril carbamato, alquil aril carbamato, alquil tiocarbamato aril tiocarbamato, alquil aril tiocarbamato, alquil ditiocarbamato, aril ditiocarbamato, alquil aril ditiocarbamato, bicarbonato, carbonato, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, perbromato, bromato, bromito, hipobromito, tetrahalomanganato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, hipofosfito, yodato, peryodato, metaborato, tetraaril borato, tetra alquil borato, tartrato, salicilato, succinato, citrato, ascorbato, sacarinato, aminoácido, ácido hidroxámico, tiotosilato, y aniones de resinas de intercambio iónico.
181. Proceso según la reivindicación 178, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 1 a 54 según se muestra en la reivindicación 4.
182. Proceso según la reivindicación 178, en el que el catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido se selecciona de entre el grupo consistente en los Compuestos 16, 27, 38, 40, 42, 43, 51, 52, 53 y 54 según se muestra en la reivindicación 4.
183. Proceso según la reivindicación 179, 180, 181, o 182 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 25 por ciento en peso.
184. Proceso según la reivindicación 179, 180, 181, o 182 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 10 por ciento en peso.
185. Proceso según la reivindicación 179, 180, 181, o 182 en el que el catalizador no proteínico está presente en una concentración de entre aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 5 por ciento en peso.
186. Biomaterial modificado por una combinación de métodos seleccionados de entre el grupo consistente en el método de la reivindicación 64, el método de la reivindicación 120, y el método de la reivindicación 139.
187. Artículo biocompatible que comprende un biomaterial modificado integrando por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido en el que se mantiene la capacidad de dismutación del superóxido de dicho catalizador integrado y en el que dicho catalizador o precursor ligando está presente en una superficie de dicho artículo.
188. Artículo biocompatible según la reivindicación 187 en el que por lo menos una parte del artículo que comprende el biomaterial modificado se implanta dentro de un mamífero.
189. Artículo biocompatible según la reivindicación 187 en el que dicha superficie está expuesta a fluidos biológicos.
190. Artículo biocompatible según la reivindicación 187 que comprende además por lo menos otro biomaterial modificado con por lo menos un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido o un precursor ligando de un catalizador no proteínico para la dismutación del superóxido.
191. Artículo biocompatible según la reivindicación 187, en el que el artículo es un stent, y el biomaterial modificado es un metal.
192. Artículo biocompatible según la reivindicación 187, en el que el artículo es un canal de crecimiento nervioso, y el biomaterial modificado es un éster del ácido hialurónico.
193. Artículo biocompatible según la reivindicación 187, en el que el artículo es un injerto vascular tejido, y el biomaterial modificado es un polímero.
194. Artículo biocompatible según la reivindicación 190, en el que el artículo es un hilo metálico conductor de un estimulador cardíaco, y en el que un biomaterial modificado es un metal y otro biomaterial modificado es un polímero.
195. Biomaterial según la reivindicación 1 en el que el biomaterial no modificado es ácido hialurónico.
196. Proceso según la reivindicación 64 en el que el biomaterial no modificado es ácido hialurónico.
197. Proceso según la reivindicación 139 en el que el biomaterial no modificado es ácido hialurónico.
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