JPH11511168A - 窒素含有大環状リガンドの金属錯体の生体分子結合体を使用する診断造影検査方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、診断撮影において造影剤として使用するための下記式（Ｉ）により表わされる錯体の生体分子結合体に関する： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉、Ｒ′₉、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは明細書に定義されているとおりである。

Description

【発明の詳細な説明】 窒素含有大環状リガンドの金属錯体の生体分子結合体を使用する 診断造影検査方法発明の背景 本発明は診断造影（diagnostic imaging）における造影剤として有効な化合物 に関する。一態様において、本発明は標的生体分子に抱合される置換窒素含有１ ５員大環状リガンドを造影剤として使用するヒトまたはヒト以外の動物の磁気共 鳴撮影法（ＭＲＩ）に関する。もう一つの態様において、本発明はＭＲＩ造影剤 として標的生体分子に結合される置換窒素含有１５員大環状リガンドのマンガン （II）錯体に関する。 Ｘ−線はヒトまたはヒト以外の動物の組織、例えば患者の内臓の像の発現に長 く使用されている。この撮影では、患者はＸ−線供給源とＸ−線に対して感受性 のフィルムとの間に位置させる。臓器がＸ−線の通過を妨害した場合には、この フィルムはほとんど露光されず、生成する現像フィルムは臓器の状態を示す。 さらに最近になって、核磁気共鳴（ＮＭＲ）が造影技術として、すなわちＭＲ Ｉとして開発された。ＭＲＩはＸ−線露光に時に付随する有害な作用を回避させ る。Ｘ−線による造影を改良するために、撮影の前に患者には経口または非経口 経路で増強剤が投与される。この増強剤を患者に分布させるための既定の時間の 後に、撮影を行う。良好な像を得るために、この増強剤を摂取した後の時間は最 低に維持することが望ましい。他方、時間経過に従い効果は減少するから、撮影 をすることができる間に実質的な時間が得られるように、その減衰時間は比較的 遅いことが望ましい。 ＮＭＲ造影法では、身体の水分中のプロトンが２つのメカニズムにより緩和す る。各緩和時間（relaxation time）はＴ₁およびＴ₂で表わされる。この緩和プ ロセスが生じる速度はノルム（norm）と対比する数値を付与することによって若 干の水分子について変えることができる。 ＮＭＲ撮影像を増強する化合物は造影剤と称され、一般に常磁性物性を有する 。 これらの化合物は１〜７個の対でない電子を有する有機フリーラジカルまたは遷 移／ランタニド金属であることができる。 金属と結合して造影剤を形成するすべてのリガンドに必須の先要条件には、生 成する造影剤が身体内でその金属を失い、引き続き蓄積するのを防止するような 安定性を有することがある。別の考慮条件には、可逆的に水と結合する能力が包 含され、この能力は造影剤のコントラスト特性(contrastability)を増大させ、 かつまた必要な投与量を減少させる。空間を通過するいずれか２つの核スピン間 の相互作用は、その距離の逆数の６乗に等しい速度で減少することから、この能 力は明らかに重要である。 米国特許第４，６４７，４４７号には、錯体形成性酸のアニオンおよび常磁性 金属アニオンの塩からなるＮＭＲ造影増強剤の使用が開示されている。好適態様 はジエチレントリアミンペンタ酢酸（Ｇｄ ＤＴＰＡ）のガドリニウムキレート にあり、この化合物は現在、Nycomed Salutar，Inc．からマグネビスト(Magnevi st)の登録商標名でＮＭＲ造影剤として使用するために市販されている。この特 許に示されているデータから、これらの化合物は充分に前もって形成しておける ものと見做される。しかしながら、この化合物は腎臓により急速に排泄され、注 入の時機を格別に臨界的なものとする。さらにまた、心臓、膵臓または肝臓など のいずれか固形の臓器によってはほとんど取り込まれない。 しかしながら、多くのガドリニウム造影剤が公知であるにもかかわらず、この 造影剤の分解によって少量の遊離ランタニドを身体に放出する可能性を残してい る。ランタニドは身体に自然に存在する金属ではなく、長期間作用性については ほとんど知られていない。 別の窒素含有大環状リガンドがＮＭＲ造影剤として使用するために示唆されて いる。Jackels，S．C.等による“Aqueous Proton ＮＭＲ Relaxation Enhance ments by Manganese（II）Macrocyclic Complexes：Structure-Relaxivity Rela tionship”，Inorg．Chem.，３１，２３４〜２３９（１９９２）は、１５員窒素 含有環状錯体を開示している。しかしながら、これらの化合物は、不十分な安定 性および（または）着色という欠点を有し、従ってＭＲＩ造影剤としての用途に は適していない。 従って、上記欠点の一つまたは二つ以上を回避することができる別種の造影剤 の開発が格別に望まれている。作用に最適に濃縮することができる身体内の所望 の標的に造影剤を向けることができることがまた望まれる。化合物を「標的に向 ける」(targeting)方法とは別に、対象部位に有効濃度を得るには、時には投与 量の増加が必要である。このような量の増加は時には、患者に望ましくない副作 用をもたらす。 ここに、増大した動力学的、熱力学的および酸化に対する安定性を有し、かつ また親油性、すなわち生体分布性(biodistriburion)を制御するために置換する ことができる置換窒素含有大環状リガンドの金属錯体が良好なコントラスト特性 を提供しながら、前記造影剤の問題点を回避することができることが見出された 。さらにまた、本発明による大環状化合物または金属錯体はリンカー基を経て１ つまたは２つ以上の標的生体分子に結合することができる、すなわち抱合される ことができ、標的指向性生体分子−大環状体もしくは標的指向性生体分子−金属 錯体結合体を生成させることができることがここに見出された。発明の要旨 本発明の目的は、動力学的安定性を有する、すなわち本発明による金属錯体か ら常磁性金属が解離する速度安定性を有する、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）造影剤を 提供することにある。本発明のもう一つの目的は、ＭＲＩ造影剤として有用であ り、当該造影剤の生体分布を制御することができる窒素含有１５員大環状リガン ドの金属錯体の生体分子結合体(bioconjugates)を提供することにある。本発明 のさらにもう一つの目的は、酸化に対する安定性および水素結合性を有するＭＲ Ｉ造影剤を提供することにある。本発明のさらにもう一つの目的は、Ｘ−線また は超音波造影剤として有用であり、かつまたシンチグラフィおよび放射線療法に おいて使用することができる金属錯体を提供することにある。 本発明に従い、窒素含有１５員大環状リガンドの金属錯体の生体分子結合体が 提供され、この錯体では、（１）１〜５個の“Ｒ”基がリンカー基を経て生体分 子に結合されるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つがリンカー基を経て生体分子に 結合されるか、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つ がリンカー基を経て生体分子に結合される；この生体分子は、ステロイド類、炭 水化物類、脂肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類 、脂質類、リン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類 、酵素インヒビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択 され、かつまたこのリンカー基は生体分子と反応性である“Ｒ”基またはＸ、Ｙ およびＺに結合した置換基から誘導され、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ、−Ｏ Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯ Ｘ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレート、トレシレ ート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択される（ここで、Ｒ₁₀ はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″はハライドで ある）。 さらにまた、本発明に従い磁気共鳴造影方法が提供され、この方法は本発明に よる生理学的に適合性の常磁性金属錯体および無毒性の医薬上で許容される担体 、助剤またはベヒクルからなる造影剤をヒトまたはヒト以外の動物対象に投与し 、これらの対象の少なくとも一部の磁気共鳴像を発現させることからなる。 さらにまた、本発明に従い診断造影方法が提供され、この方法は本発明による 生理学的に適合性の重金属錯体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤ま たはベヒクルからなる造影剤をヒトまたはヒト以外の動物対象に投与し、これら の対象の少なくとも一部のＸ−線、超音波またはシンチグラフィ像を発現させる ことからなる。 さらにまた、本発明に従いヒトまたはヒト以外の動物対象で行われる放射線療 法が提供され、この方法は本発明による生理学的に適合性の放射性金属錯体およ び無毒性の医薬上で許容される担体、助剤またはベヒクルからなる放射性剤を、 これらの対象に投与することからなる。発明の詳細な説明 ＭＲＩ造影剤として、Ｘ−線、超音波またシンチグラフィ像検査（image anal ysis）における診断剤(diagnostic agents)として、あるいは放射線治療剤(radi otherapy agents)として使用される本発明による金属錯体は下記式により表わさ れる： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、水 素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルア ルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロ アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよび アラルキル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合した基を表わし；あるいは Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅また はＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉または Ｒ′₉とＲまたはＲ′はこれらが結合している炭素原子と一緒になって独立して 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃ 、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、および Ｒ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉はこれらが結合している炭素原子と一緒になっ て独立して、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成して おり；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有してい ない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた、大環状基内に存 在する上記式中の窒素に結合した水素および大環状体の同一炭素原子に結合した Ｒ基は存在していない；およびその組合わせであり；さらにまた、（１）１〜５ 個の“Ｒ”基がリンカー基を経て生体分子に結合されるか、（２）Ｘ、Ｙおよび Ｚの１つがリンカー基を経て生体分子に結合されるか、あるいは（３）１〜５個 の“Ｒ”基およびＸ、Ｙお よびＺの１つがリンカー基を経て生体分子に結合され；そしてこの生体分子は、 ステロイド類、炭水化物類、脂肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗 体類、ビタミン類、脂質類、リン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核 酸類、酵素基質類、酵素インヒビター類および酵素レセプター基質類からなる群 から独立して選択され、ここでリンカー基は生体分子と反応性であり、かつまた “Ｒ”基またはＸ、ＹおよびＺに結合した置換基から誘導される下記群から選択 され：−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、− ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハ ライド、トシレート、メシレート、トレシレート、トリフレートおよびフェノー ル（ここで、Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そして Ｘ″はハライドである）。 Ｘ、ＹおよびＺは一配座または多配座のリガンドあるいはリガンド系あるいは その対応するアニオン（例えば、安息香酸またはベンゾエートアニオン、フェノ ールまたはフェノキシドアニオン、アルコールまたはアルコキシドアニオン）の いずれかから誘導される適当なリガンドまたは電荷中和性アニオンを表わす。Ｘ 、ＹおよびＺは、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ、アルコール 、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオ キソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘ テロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ、アミンオキ シド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シア ニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、ア ルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニト リル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホ ン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホ キシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸 、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカル ボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、 アルキルカルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸）、アリール カルボン酸（例えば、安息香酸、フタル酸）、尿素、アルキル尿素、アリール尿 素、 アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アル キルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフィト、ビスルフェート、ビスルフ ィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、アルキルホスフ ィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィン オキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィ ド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、 アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホ スフィン酸、アルキルホスフィナス酸（phosphinous acid）、アリールホスフィ ナス酸、ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、 トリホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジ ノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート 、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバ メート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アル キルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチ オカルバメート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレート 、クロライト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、 ハイポブロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサ フルオロホスフェート、ヘキサフルオロアンチモネート、ハイポホスファイト、 ヨウデート、ペルヨウデート、メタボレート、テトラアリールボレート、テトラ アルキルボレート、タートレート、サリチレート、スクシネート、チトレート、 アスコルベート、サッカリネート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート 、およびイオン交換樹脂のアニオン、あるいはＸ、ＹおよびＺの１つまたは２つ 以上が独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合している系からなる群か ら独立して選択され、そしてｎは０〜３の整数である。Ｘ、ＹおよびＺが選択さ れる好適リガンドは、ハライド、有機酸、ニトレートおよびビカーボネートアニ オンを包含する。 ＭＲＩ造影剤として本発明による錯体に使用するのに適する金属原子またはア ニオンＭは、原子番号２１〜２９、４２〜４４および５７〜７１を有する常磁性 金属である。ＭＲＩ造影剤として使用するための錯体は、好適金属がＥｕ、Ｇｄ 、 Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎまたはＦｅ、さらに好ましくはＧｄ(III)またはＭｎ（I I）、最も好ましくはＭｎ（II）である錯体である。 Ｘ−線または超音波造影剤として本発明による錯体に使用するのに適する金属 原子またはアニオンＭは、原子番号２０〜３２、４２〜４４、４９および５７〜 ８３を有する重金属である。Ｘ−線または超音波造影剤として使用するための錯 体は、好適金属が原子番号４２〜４４、４９および５７〜８３を有する非放射性 金属、最も好ましくはＧｄ、ＤｙまたはＹｂである錯体である。 シンチグラフィまたは放射線治療に使用するのに適する本発明の錯体の金属原 子またはアニオンＭは、すべての慣用の錯体形成性放射性金属同位元素、好まし くは原子番号２０〜３２、４２〜４４、４９および５７〜８３を有する金属であ る。シンチグラフィにおいて、最も好適な金属は^99mＴｃまたは¹¹¹Ｉｎである。 放射線療法において、最も好適な金属は¹⁵³Ｓｍ、⁶⁷Ｃｕまたは⁹⁰Ｙである。 本明細書において、「リンカー」の用語でも表わされているリンカー基は“Ｒ ”基またはＸ、ＹおよびＺに結合した特定の官能性基から誘導される基であり、 “Ｒ”基またはＸ、ＹおよびＺを生体分子に結合させる機能を果たす。この官能 性基は、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、 −ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、 ハライド、トシレート、メシレート、トレシレート、トリフレートおよびフェノ ールからなる群から選択される（ここで、Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアル キルアリールであり、そしてＸ″はハライドである）。一般に、好適なアルケニ ル基はエテニルであり、そして好適なアルキニル基はエチニルである。“Ｒ”基 またはＸ、ＹおよびＺ上の官能性基を生体分子と反応させる、すなわちこの官能 性基は、対象のステロイド類、炭水化物類、脂肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類 、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質類、リン脂質類、ホスフェート類、ホス ホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素インヒビター類、酵素レセプター基質類 およびその他の標的生体分子と反応性である。“Ｒ”基またはＸ、ＹおよびＺに 結合した官能性基が生体分子と反応すると、この官能性基は修飾され、これによ りリンカーである官能性基が誘導される。例えば、“Ｒ”基に結合した−ＮＨ₂ 官能性基を例１におけるようにステロイドと反応させると、このリンカ ーは−ＮＨ−である。特定のリンカー基の正確な構造は当業者にとって容易に認 識され、選択される特定の官能性基および生体分子に依存して変わる。“Ｒ”基 またはＸ、ＹおよびＺに結合した官能性基を生体分子と反応させるための特定の 反応条件は、当業者にとって容易に認識できるものと見做される。 本明細書において、「リンカー先駆体」として表わされているリンカーの形成 に有用な官能性基は、大環状化合物が製造される時点で“Ｒ”基上に存在してい てもよく、あるいは大環状化合物またはその金属錯体の製造後に付加するかまた は修飾させてもよい。同様に、金属錯体が製造されるか、あるいはアキシャルリ ガンド（axial ligand）の交換反応が行われて、金属錯体中に存在するアキャシ ャルリガンドの交換反応が行われる場合には、リンカー先駆体はアキシャルリガ ンド、すなちわ、Ｘ、ＹまたはＺに存在しうる。 本発明による大環状化合物は、利用される特定の生体分子に依存して、標的生 体分子に抱合される前または後に、金属により錯体化することができる。本明細 書において、この大環状錯体と標的生体分子との結合体を、生体分子結合体（bi oconjugate）の用語で表わす。 医薬の標的への誘導(targeting)は当業者に周知である。例えば、J．A．Katze nellenbogen等による Journal of Nuclear Medicine，Vol.３３，No．４，１９ ９２，５５８および J．A．Katzenellenbogen 等による Bioconjugate Chemistr y,１９９１，２，３５３を参照することができる。標的誘導剤は代表的に、生体 分子である。本発明の生体分子は部位特異性である生物学的に活性な分子である 、すなわち対象の特定の臓器または組織で濃縮することが知られている生物学的 活性分子である。この生体分子はレセプター結合性、膜会合性、膜溶解性などを 経て生物分子結合体を組織に分布させるように選択する。これらの生体分子には 、例えばステロイド類、炭水化物類（単糖類、二糖類および多糖類を包含する） 、脂肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類（ポリクローナルおよ びモノクローナルならびにその断片を包含する）、ビタミン類、脂質類、リン脂 質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素インヒビタ ー類および酵素レセプター基質類が包含される。この生体分子はまた、上記生体 分子の組合わせである生体分子、例えばステロイドと炭水化物との組合わ せ、例えばジギトニン、を包含する。 所望の臓器または組織標的への誘導に利用することができる特定の生体分子は 当業者にとって公知であるか、または当業者に容易に認識できるものである。本 発明の生体分子は市販されているか、あるいは慣用の方法を使用して当業者が容 易に製造することができる。 大環状化合物中の窒素原子間に位置している炭素原子に結合している最多で１ 個の“Ｒ”基がリンカーを経て結合した生体分子を有すると一般に好ましい。さ らに、好適化合物は、生体分子に結合した１〜５個、最も好ましくは１〜２個の “Ｒ”基を有し、かつまた生体分子に結合したＸ、ＹおよびＺが存在していない 化合物、あるいは生体分子に結合した１個のＸ、ＹおよびＺを有し、かつまた生 体分子に結合した“Ｒ”基が存在していない化合物である。 一般に、好適化合物は、生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくと も１個、さらに好ましくは少なくとも２個の“Ｒ”基がアルキル、シクロアルキ ル、アルキルおよびアラルキル基を表わし、かつまた生体分子に結合していない 残りの“Ｒ”基が水素を表わすか、あるいは飽和、部分的飽和または不飽和の環 または窒素含有ヘテロサイクリル基である化合物である。別の好適な化合物群に は、Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅ またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉ま たはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも１つ、好ましくは２つが、これらが結合 している炭素原子と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽 和または不飽和の環を形成しており、かつまたリンカーを経て生体分子に結合さ れる“Ｒ”基に加えて、残りの“Ｒ”基が水素であるか、あるいは窒素含有ヘテ ロサイクリル基またはアルキル基である化合物、およびまたＲまたはＲ′とＲ₁ またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、およびＲ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉ の少なくとも１つ、好ましくは２つが、これらが結合している炭素原子と一緒 になって、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成してお り、かつまた生体分子にリンカーを経て結合される“Ｒ”基に加えて、残りの“ Ｒ”基が水素、飽和、部分的飽和また は不飽和の環またはアルキル基から独立して選択される化合物である。 本明細書で使用されているものとして、“Ｒ”基は、大環状環の炭素原子に結 合しているＲ基の全部、すなわちＲ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およ びＲ′₉を意味する。 本明細書で使用されているものとして、単独でまたは組み合わされて、「アル キル」の用語は、炭素原子１個〜約２２個、好ましくは炭素原子約１個〜約１８ 個、最も好ましくは炭素原子約１個〜約１２個を有する直鎖状または分枝鎖状ア ルキル基を意味し、この基は下記の基から選択される１個または２個以上の置換 基を有していてもよい： （１）−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（ここで、Ｒ₃₀およびＲ₃₁は独立して、水素、アルキル、 アリールまたはアラルキルから選択され；あるいはＲ₃₀は水素、アルキル、アリ ールまたはアラルキルであり、そしてＲ₃₁は−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃、−ＯＨ、−ＯＲ₃₄、 から選択され、Ｒ₃₂およびＲ₃₃は独立して、水素、アルキル、アリールまたはア シルであり、Ｒ₃₄はアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｚ′は水素、 アルキル、アリール、アラルキル、−ＯＲ₃₄、−ＳＲ₃₄または−ＮＲ₄₀Ｒ₄₁であ り、Ｒ₄₀およびＲ₄₁は独立して、水素、アルキル、アリールまたはアルカリール から選択され、Ｚ″はアルキル、アリール、アルカリール、−ＯＲ₃₄、−ＳＲ₃₄ または−ＮＲ₄₀Ｒ₄₁であり、Ｒ₃₅はアルキル、アリール、−ＯＲ₃₄または−ＮＲ₄₀ Ｒ₄₁であり、Ｒ₃₆はアルキル、アリールまたは−ＮＲ₄₀Ｒ₄₁であり、Ｒ₃₇はア ルキル、アリールまたはアルカリールであり、Ｘ′は酸素または硫黄であり、そ してＲ₃₈およびＲ₃₉は独立して、水素、アルキルまたはアリールから選択される ）； （２）−ＳＲ₄₂（ここで、Ｒ₄₂は水素、アルキル、アリール、アルカリール、 −ＳＲ₃₄、−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃、 であり、Ｒ₄₃は−ＯＨ、−ＯＲ₃₄または−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃であり、そしてＡおよびＢ は独立して、−ＯＲ₃₄、−ＳＲ₃₄または−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃である）； （３） （ここで、ｘは１または２であり、そしてＲ₄₄はハライド、アルキル、アリール 、アルカリール、−ＯＨ、−ＯＲ₃₄、−ＳＲ₃₄または−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃である）； （４）−ＯＲ₄₅（ここで、Ｒ₄₅は水素、アルキル、アリール、アルカリール、 −ＮＲ₃₂Ｒ₃₃、 であり、ＤおよびＥは独立して、−ＯＲ₃₄または−ＮＲ₃₂Ｒ₃₃である）； （５） （ここで、Ｒ₄₆はハライド、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ₃₄、−ＳＲ₃₄または−ＮＲ₃₂ Ｒ₃₃である）；あるいは （６）下記式で表わされるアミンオキシド： （ただし、Ｒ₃₀およびＲ₃₁は水素ではない）；あるいは （７） （ここで、ＦおよびＧは独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ₃₄、−ＳＲ₃₄または −ＮＲ₃₂Ｒ₃₃である）；あるいは （８）−Ｏ−（−（ＣＨ₂）_a−Ｏ）_b−Ｒ₁₀（ここで、Ｒ₁₀は水素またはアル キルであり、そしてａおよびｂは独立して、１〜６から選択される整数である） ；あるいは （９）ハロゲン、シアノ、ニトルまたはアジド。 上記定義のアルキル基の置換基上に存在するアルキル、アリールおよびアルカ リール基は、追加の置換基を有することができるが、好ましくは未置換である。 このような基の例には、これらに制限されないものとして、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ チル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル 、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシルがある。単独で または組み合わされて、「アルケニル」の用語は、１個または２個以上の二重結 合を有するアルキル基を意味する。このようなアルケニル基の例には、これらに 制限されないものとして、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、シス−２−ブ テニル、トランス−２−ブテニル、イソ−ブチレニル、シス−２−ペンテニル、 トランス−２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２ −ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−オクテニル、デセニル、ド デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、シス−およびトランス−９−オク タデセニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、２，３−ペン タジエニル、１，３−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、５，８，１１ ，１４−エイコサテトラエニル、および９，１２，１５−オクタデカトリエニル がある。単独でまたは組み合わされて、「アルキニル」の用語は、１個または２ 個以上の三重結合を有するアルキル基を意味する。このようなアルキニル基の例 には、これらに制限されないものとして、エチニル、プロピニル（プロパルギル ）、１−ブチニル、１−オクチニル、９−オクタデシニル、１，３−ペンタジニ ル、２，４−ペンタジニル、１，３−ヘキサジニルおよび２，４−ヘキサジニル がある。単独でまたは組み合わされて、「シクロアルキル」の用語は、炭素原子 ３個〜約１０個、好ましくは３個〜約８個、最も好ましくは３個〜約６個を有す る環状アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例には、これらに 制限 されないものとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびペルヒドロナフチルが包含 される。「シクロアルキルアルキル」の用語は、上記定義のとおりのシクロアル キル基により置換されている上記定義のとおりのアルキル基を意味する。シクロ アルキルアルキル基の例には、これらに制限されないものとして、シクロヘキシ ルメチル、シクロペンチルメチル、（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチル 、（４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル）メチル、３−シクロヘキシルプロピル、 ２−シクロヘキシルメチルペンチル、３−シクロペンチルメチルヘキシル、１− （４−ネオペンチルシクロヘキシル）メチルヘキシル、および１−（４−イソプ ロピルシクロヘキシル）メチルヘプチルが包含される。「シクロアルキルシクロ アルキル」の用語は、上記定義のとおりのもう一つのシクロアルキル基により置 換されている上記定義のとおりのシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル シクロアルキル基の例には、これらに制限されないものとして、シクロヘキシル シクロペンチルおよびシクロヘキシルシクロヘキシルが包含される。単独でまた は組み合わされて、「シクロアルケニル」の用語は、１個または２個以上の二重 結合を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニルの例には、これら に制限されないものとして、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオク テニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロオクタジエ ニルが包含される。「シクロアルケニルアルキル」の用語は、上記定義のとおり のシクロアルケニル基により置換されている上記定義のとおりのアルキル基を意 味する。シクロアルケニルアルキル基の例には、これらに制限されないものとし て、２−シクロヘキセン−１−イルメチル、１−シクロペンテン−１−イルメチ ル、２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチル、３−（１−シクロペンテン −１−イル）プロピル、１−（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）ペンチル 、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ヘキシル、６−（１−シクロヘキセン −１−イル）ヘキシル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ノニルおよび１ −（１−シクロヘキセン−１−イル）ノニルが包含される。「アルキルシクロア ルキル」および「アルケニルシクロアルキル」の用語は、上記定義のとおりのア ルキルまたはアルケニル基により置換されている上記定義のとおりのシクロアル キ ル基を意味する。アルキルシクロアルキル基およびアルケニルシクロアルキル基 の例には、これらに制限されないものとして、２−エチルシクロブチル、１−メ チルシクロペンチル、１−ヘキシルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル 、１−（９−オクタデセニル）シクロペンチルおよび１−（９−オクタデセニル ）シクロヘキシルが包含される。「アルキルシクロアルケニル」および「アルケ ニルシクロアルケニル」の用語は、上記定義のとおりのアルキルまたはアルケニ ル基により置換されている上記定義のとおりのシクロアルケニル基を意味する。 アルキルシクロアルケニル基およびアルケニルシクロアルケニル基の例には、こ れらに制限されないものとして、１−メチル−２−シクロペンテニル、１−ヘキ シル−２−シクロペンテニル、１−エチル−２−シクロヘキセニル、１−ブチル −２−シクロヘキセニル、１−（９−オクタデセニル）−２−シクロヘキセニル および１−（２−ペンテニル）−２−シクロヘキセニルが包含される。 単独でまたは組み合わされて、「アリール」の用語はフェニルまたはナフチル 基を意味し、これらの基は１個または２個以上のアルキル、シクロアルキル、シ クロアルケニル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシアリール、アルカリ ール、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、シアノ、ニトロ、アルキル チオ、フェノキシ、エーテル、トリフルオロメチルなどから選択される置換基を 有していてもよく、例えばフェニル、ｐ−トリル、４−メチキシフェニル、４− （tert−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４ −ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが包含される。単独で または組み合わされて、「アラルキル」の用語は、その水素原子の１個が上記定 義のとおりのアリール基により置換されている上記定義のとおりのアルキル基ま たはシクロアルキル基、例えばベンジル、２−フェニルエチルなどを意味する。 「ヘテロサイクリル」の用語は、その環内に炭素に加えて、少なくとも１個の別 種の原子を含有する環構造を意味する。最も普通の別種の原子には、窒素、酸素 および硫黄が包含される。ヘテロサイクリルの例には、これらに制限されないも のとして、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル 、テトラヒドロチエニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリ ル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ アゾ リル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル 、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が包含される。「飽和、部分的飽和または 不飽和の環」の用語は、その環の２個の炭素原子がまた１５員大環状リガンドの 一部である縮合環構造を意味する。この環構造は炭素原子３〜２０個、好ましく は炭素原子５〜１０個を含有することができ、かつまた炭素に加えて、１個また は２個以上の別種の原子を含有することもできる。最も普通の別種の原子には、 窒素、酸素および硫黄が包含される。この環構造はまた１個よりも多くの環をま た含有することができる。「飽和、部分的飽和または不飽和の環構造」の用語は 、その環の１個の炭素原子がまた１５員大環状リガンドの一部である環構造を意 味する。この環構造は炭素原子３〜２０個、好ましくは５〜１０個を含有するこ とができ、そしてまた炭素に加えて、窒素、酸素および（または）硫黄原子を含 有することもできる。「窒素含有ヘテロサイクリル」の用語は、その環の２個の 炭素および１個の窒素がまた１５員大環状リガンドの一部である環構造を意味す る。この環構造は炭素原子２〜２０個、好ましくは４〜１０個を含有することが でき、部分的にまたは完全に不飽和または飽和されていてもよく、そしてまた１ ５員大環状リガンドの一部ではない環の位置に、窒素、酸素および（または）硫 黄原子を含有することもできる。「有機酸アニオン」の用語は、炭素原子約１個 〜約１８個を有するカルボン酸アニオンを表わす。「ハライド」の用語は、クロ ライドまたはブロマイドを意味する。 本錯体の総電荷型は大環状フレーム上の相当して帯電している基の炭素置換に よって負から正に変えることができる。本発明によるマンガン（II）錯体はメタ ノール溶液中でモノカチオンとして存在するが、そのアキシャルアニオン(axial anions)は不安定であって、インビボで内因の帯電したまたは無帯電のリガンド と容易に交換することができる。マンガン（II）金属中心の沈着性物性を考慮す ることによって、この錯体の総電荷は浸透圧、組織分散性および無標的クリアラ ンス（non-target clearance）などの望ましい医薬としての性質の増強の必要性 に応じて変えることができる。例えば、錯体がＣ−アルキル置換基などの電気的 に中性の官能性基のみを有する場合には、この錯体の総電荷はマンガン中心によ り決定され、正であることができる。複数の正電荷を有する錯体はプロトン付 与されたアミノアルキル基などの側鎖カチオンを組み入れることによって入手で きる。この種の錯体は内生アニオン、アニオン性蛋白質、細胞膜などに結合する ことができる。２個の側鎖アニオン基、例えば２個のカルボキシレート、フェノ レート、ホスホネート、スルホネートなどが結合されている場合には、この錯体 の総電荷はゼロであると見做すことができる。別の態様として、３個または４個 以上の側鎖アニオン基が結合されている場合には、アニオン性錯体が得られるも のと見做される。これらの側鎖基はアキシャルキレートにデザインすることがで き、アキシャルアニオンを形式的に置き換えることができ、あるいはこれらの側 鎖基はキレートとしてではないが、電荷タイプを保有するように明確にデザイン することができる。 本発明による錯体上の置換基、すなわち水素以外の“Ｒ”基およびリンカー基 を経て生体分子に結合している基は、当該錯体に改善された安定性、制御された 親油性、改善された水素結合性および大環状リガンドのより大きい剛性をもたら す。 大環状リガンドの剛性（rigidity）に関して、大環を剛性にする基は代表的に 、改善された安定性および改善された内部−および外部−スフェアー リラキシ ゼーション（inner- and outer-sphere relaxation）をもたらす。大環状環の剛 性を改善する基の例には、これらに制限されないものとして、シクロアルキル基 、例えばトランス−シクロヘキサノ基、および複数のアルキル基または置換アル キル基が包含される。 水素結合性に関して、水素結合性を改善する基は、別の結合部位を提供するこ とによって当該金属錯体に対する水の滞在時間の改善をもたらす。水素結合性を 改善する基の例には、これらに制限されないものとして、ヒドロキシアルキルま たはアミノアルキル、例えばヒドロキシメチルまたはアミノプロピルが包含され る。 これらの置換基、例えば水素以外の“Ｒ”基の種類および数を変えることによ って、錯体の親油性を制御することができる。すなわち、親水性から親油性に変 化する化合物を生成させることによって、本発明による錯体の生体分散性を制御 することができる。従って、本発明による錯体は、置換基の種類および数を制御 することによって、身体の各種組織または臓器に目標を定めることができる。 本金属錯体の動力学的安定性は、充分に動力学的に安定ではない錯体が解離し 、身体に遊離の金属を放出することから、重要である。動力学的安定性、Ｋ_diss （Ｍ^-1sec^-1）は、水素以外の置換基の種類および数を変えることによって制御 することができる。本金属錯体の酸化に対する安定性はＭｎ錯体の場合に特に問 題であり、酸化に対する安定性が不十分である錯体はＭｎ（II）からＭｎ(III) になることから重要である。Ｍｎ(III)錯体は着色していることから、適当な造 影剤を得るためには、当該錯体をＭｎ（II）形態に維持する必要がある。置換基 の種類および数を変えることによって、この酸化に対する安定性、Ｅ_1/2（ｖ） を制御する。Ｅ_1/2が約０．７ｖよりも大きくなるような置換基の種類および数 を選択することが一般に望ましい。 本発明の第一の態様は、磁気共鳴造影方法に関し、この方法は、（ａ）本発明 による生理学的に適合する錯体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤ま たはベヒクルからなる造影剤をヒトまたはヒト以外の動物に投与し、次いで（ｂ ）ヒトまたはヒト以外の動物対象の少なくとも１部の磁気共鳴像を発現させるこ とからなる。 本発明の第二の態様は、診断造影方法に関し、この方法は、（ａ）本発明によ る生理学的に適合する錯体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤または ベヒクルからなる診断剤をヒトまたはヒト以外の動物に投与し、次いで（ｂ）ヒ トまたはヒト以外の動物対象の少なくとも１部のＸ−線、超音波またはシンチグ ラフィ像を発現させることからなる。 本発明の第三の態様は、ヒトまたはヒト以外の動物に対して行われる放射線療 法に関し、この方法は、本発明による生理学的に適合し、そのＭが放射性金属で ある錯体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤またはベヒクルからなる 放射性剤をヒトまたはヒト以外の動物対象に投与することからなる。 本発明の第四の態様は、その金属が原子番号２１〜２４、２６〜２９、４２〜 ４４、４９または５７〜８３を有する金属から選択される本発明による窒素含有 １５員大環状リガンドの金属錯体の生体分子結合体に関する。 本発明による錯体に有用な大環状リガンドは、下記経路Ａに示されている一般 方法に従い製造することができる。すなわち、天然または非天然産生α−アミノ 酸の対応するアミド誘導体であるアミノ酸アミド化合物を還元し、対応する置換 エチレンジアミンを生成させる。このようなアミノ酸アミド化合物は、多くの周 知のアミノ酸のいずれか１種のアミド誘導体であることができる。好適アミノ酸 アミド化合物は、下記式により表わされる化合物である： 式中、ＲはＤまたはＬ型のアミノ酸、アラニン、アスパラギン酸、アルギニン 、アスパラギン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニ ン、セリン、トリプトファン、スレオニン、チロシン、バリンおよび（または） 非天然α−アミノ酸のＲ基、例えばアルキル、エチル、ブチル、tert−ブチル、 シクロアルキル、フェニル、アルケニル、アリル、アルキニル、アリール、ヘテ ロアリール、ポリシクロアルキル、ポリシクロアリール、ポリシクロヘテロアリ ール、イミン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、フェノー ル、アミンオキサイド、チオアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボン酸 およびそれらの誘導体、ケト、エーテル、アルデヒド、アミン、ニトリル、ハロ 、チオール、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィド、ジスルフィド 、リン酸、亜リン酸、ホスフィンオキサイド、スルホンアミド、アミド、アミノ 酸、ペプチド、蛋白質、炭水化物、核酸、脂肪酸、脂質、ニトロ、ヒドロキシル アミン、ヒドロキサミン酸、チオカルボニル、ボレート、ボラン、ボラザ、シリ ル、シロキシ、シラザ、およびその組合わせから誘導される。そのＲが水素、ア ルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表わす化合物は最も好ま しい。このジアミン化合物を次いで、トシレート化し、生成されるジ−Ｎ−トシ ル誘導体をジ−Ｏ−トシレート化トリ−Ｎ−トシレート化トリアザアルカンジオ ールと反応させ、対応する置換Ｎ−ペンタトシルペンタアザシクロアルカンを生 成させる。このトシル基を次いで、分離し、生成する化合物を、実質的に無水で あって、かつまた空気が存在しない条件下に、金属化合物［例えば、マンガン（ II）化合 物］と反応させ、対応する置換金属［例えば、マンガン（II）］ペンタアザシク ロアルカン錯体を生成させる。このリガンドまたは電荷中和性アニオン、すなわ ちＸ、ＹおよびＺが金属化合物（例えば、マンガン化合物）から直接に導入する ことができない場合には、このようなアニオンまたはリガンドを有する錯体は、 既に製造されている錯体との交換反応を行うことによって、すなわちこの大環状 化合物を金属化合物［例えば、マンガン化合物］と反応させることによって生成 させることができる。 本発明による錯体において、Ｒ₉およびＲ₂がアルキルであり、そしてＲ₃、Ｒ ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈およびＲ′₈がア ルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルであることができ、そ してＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁とが、これらが結合している炭素原子と一緒 になって、窒素含有ヘテロサイクリルを形成している錯体はまた、下記経路Ｂに 示されている一般方法に従い、金属［例えば、マンガン（II）］ペンタアザビシ クロ［１２．３．１］オクタデカペンタエン錯体先駆体の製造にかかわり公知の 方法を使用して製造することができる。例えば、Alexander 等による Inorg．Nu cl．Chem．Lett．，６，４４５（１９７０）を参照できる。すなわち、２，６− ジケトピリジンを、金属化合物［例えば、マンガン（II）化合物］の存在の下に トリエチレンテトラアミンと縮合させ、金属［例えば、マンガン（II）］ペンタ アザビシクロ［１２．３．１］オクタデカペンタエン錯体を生成させる。この金 属［例えば、マンガン（II）］ペンタアザビシクロ［１２．３．１］オクタデカ ペンタエン錯体を、１０〜１０００psi の加圧下に酸化白金により水素添加し、 対応する金属［例えば、マンガン（II）］ペンタアザビシクロ［１２．３．１］ オクタデカトリエン錯体を生成させる。 本発明による錯体に有用な大環状リガンドはまた、下記経路Ｃに示されている ジ酸ジクロライド経路によって製造することもできる。すなわち、トリアザアル カンを適当な溶媒系中でトシレート化し、対応するトリス（Ｎ−トシル）誘導体 を生成させる。このような誘導体を適当な塩基で処理し、対応するジスルホンア ミドアニオンを生成させる。このジスルホンアミドアニオンを適当な求電子性反 応剤によりジアルキル化し、ジカルボン酸の誘導体を生成させる。このジカルボ ン酸の誘導体を処理して、ジカルボン酸を生成させ、この生成物を次いで、適当 な試薬で処理し、ジ酸ジクロライドを生成させる。数種の方法のいずれかによっ て、所望のビシナル（隣接）ジアミンが得られる。有用な方法の一つでは、塩化 アンモニウムの存在下に、シアニドと反応させ、次いで酸で処理して、アルファ −アンモニウムニトリルを生成させることによって、アルデヒドから製造する。 この生成化合物を酸の存在下に還元し、次いで適当な塩基で処理し、ビシナルジ アミンを生成させる。このジ酸ジクロライドを適当な塩基の存在下にビシナルジ アミンと縮合させ、トリス（トシル）ジアミド大環状体を生成させる。このトシ ル基を分離し、このアミド化合物を還元し、次いで生成する化合物を実質的に無 水であって、空気が存在しない条件下に、金属化合物［例えば、マンガン（II） 化合物］と反応させ、対応する置換ペンタアザシクロアルカン金属［例えば、マ ンガン（II）］錯体を生成させる。 このビシナルジアミン化合物は公知の経路によって［この経路はストレッカー （Strecker）合成として知られている］製造されており、このビシナルジアミン 化合物はまた市販されている場合には購入することができる。すべてのビシナル ジアミン製造方法を使用することができる。 本発明による錯体に有用な大環状リガンドはまた、下記経路Ｄに示されている ピリジンジアミド経路によって製造することもできる。すなわち、２個の一級ア ミンを含有するポリアミン化合物、例えばテトラアザ化合物を、適当な溶媒中で 、例えばメタノール中で加熱することによってジメチル２，６−ピリジンジカル ボキシレートと縮合させ、そのピリジン環が２，６−ジカルボキシアミドとして 組み込まれている大環状環を生成させる。この大環状環内のピリジン環を大環状 環内の対応するピペリジン環に還元し、次いでこのジアミド化合物を還元し、生 成する化合物を、実質的に無水であって、空気が存在しない条件下に、金属化合 物［例えば、マンガン（II）化合物］と反応させ、対応する置換ペンタアザシク ロアルカン金属錯体［例えば、マンガン（II）錯体］を生成させる。 本発明による錯体に有用な大環状リガンドはまた、下記経路Ｅに示されている ビス（ハロアセトアミド）経路によって製造することもできる。すなわち、トリ アザアルカンを適当な溶媒系中でトシレート化し、対応するトリス（Ｎ−トシ ル）誘導体を生成させる。このような誘導体を適当な塩基で処理し、対応するジ スルホンアミドアニオンを生成させる。ビシナルジアミンのビス（ハロアセトア ミド）、例えばビス（クロロアセトアミド）は、当該ジアミンを塩基の存在下に 、過剰量のハロアセチルハライド、例えばクロロアセチルクロライドと反応させ ることによって製造される。このトリス（Ｎ−トシル）トリアザアルカンのジス ルホンアミドアニオンを次いで、当該ジアミンのビス（クロロアセトアミド）と 反応させ、置換トリス（Ｎ−トシル）ジアミン大環状環を生成させる。このトシ ル基を分離し、次いでこのアミド化合物を還元し、生成する化合物を、実質的に 無水であって、空気が存在しない条件下に、金属化合物［例えば、マンガン（II ）化合物］と反応させ、対応する置換ペンタアザシクロアルカン金属錯体［例え ば、マンガン（II）錯体］を生成させる。 本発明による錯体に有用な大環状リガンドにおいて、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂ がジアミン出発物質に由来する基であり、かつまたＲ₅、Ｒ′₅、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₉ およびＲ′₉がＨあるいは前記のいずれかの官能性基であるリガンドは、下記経 路Ｆに示されているプソイドペプチド方法に従い製造することができる。この方 法では、下記式により表わされる置換１，２−ジアミンエタン化合物をいずれか のアミノ酸と組合わせて使用することができる： 式中、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂およびＲ′₂は上記生成大環状リガンド中の隣接炭素原 子上の置換基である。このジアミン化合物は、当業者に公知の慣用の方法のいず れかによって製造することができる。α−アミノ酸のα−炭素上の置換基から誘 導される大環状環中のＲ基、すなわちＲ₅、Ｒ′₅、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₉およびＲ′₉ は、ＤまたはＬ型のアミノ酸、アラニン、アスパラギン酸、アルギニン、アスパ ラギン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソ ロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリ ン、トリプトファン、スレオニン、チロシン、バリンおよび（または）非天然α −アミノ酸のＲ基、例えばアルキル、エチル、ブチル、tert−ブチ ル、シクロアルキル、フェニル、アルケニル、アリル、アルキニル、アリール、 ヘテロアリール、ポリシクロアルキル、ポリシクロアリール、ポリシクロヘテロ アリール、イミン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、フェ ノール、アミンオキサイド、チオアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボ ン酸およびそれらの誘導体、ケト、エーテル、アルデヒド、アミン、ニトリル、 ハロ、チオール、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフイド、ジスルフ ィド、リン酸、亜リン酸、ホスフィンオキサイド、スルホンアミド、アミド、ア ミノ酸、ペプチド、蛋白質、炭水化物、核酸、脂肪酸、脂質、ニトロ、ヒドロキ シルアミン、ヒドロキサミン酸、チオカルボニル、ボレート、ボラン、ボラザ、 シリル、シロキシ、シラザ、およびその組合わせから誘導することができる。例 えば１，８−ジヒドロキシの場合に、４，５−ジアミノオクタンをモノトシレー ト化し、次いで無水Ｂｏｃと反応させ、種々のＮ−Ｂｏｃ−、Ｎ−トシル誘導体 を得る。このスルホンアミドを、塩基として水素化ナトリウムを使用してメチル ブロモアセテートによりアルキル化し、次いで遊離酸にケン化する。Ｎ−トシル グリシンを含有するジアミンは、標準溶液相ペプチド合成におけるジペプチド代 用物質としての役目を果たす。すなわち、官能性化したアミノ酸エステルとのカ プリングによって、対応するプソイド−トリペプチドが得られる。２回の引続く ＴＦＡ分裂−カプリングによって、ＨＣｌ／ＡｃＯＨを使用する１工程で脱保護 化されるＮ−およびＣ−末端を有することができるプソイド−ペンタペプチドが 得られる。ＤＰＰＡ媒介環形成、引続くＬｉＡｌＨ₄またはボラン還元によって 、対応する大環状リガンドが得られる。このリガンド系を実質的に空気が存在し ない条件下に、金属化合物［例えば、塩化マンガン（II）化合物］と反応させ、 対応する官能性化したマンガン（II）ペンタアザシクロアルカン錯体を生成させ る。このリガンドまたは電荷−中和性アニオン、すなわちＸ、ＹおよびＺが金属 化合物［例えば、マンガン化合物］から直接導入することができないアニオンま たはリガンドである場合には、このようなアニオンまたはリガンドを含有する錯 体は、既に製造されている錯体の大環状環を金属化合物［例えば、マンガン化合 物］と反応させることによる錯体との交換反応を行うことによって生成させるこ とができる。 本発明による錯体に有用な大環状リガンドにおいて、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₃、Ｒ′₃ 、Ｒ₅、Ｒ′₅、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₉およびＲ′₉がＨあるいは前記のいずれかの官能 性基であるリガンドは、下記経路Ｇに示されている一般的ペプチド方法に従い製 造することができる。大環状環中のα−アミノ酸のα−炭素上の置換基から誘導 されるＲ基、すなわちＲ₁、Ｒ′₁、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₅、Ｒ′₅、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₉ およびＲ′₉は経路Ｆについて前記に定義されている。対応する線状ペプチドか らの環状ペプチド先駆化合物の製造方法は、当技術で公知の方法と同一であるか 、または相当な変法である。例えば、Veber，D．F.等によるJ．Org．Chem．，４ ４ ，３１０１（１９７９）を参照できる。以下で経路Ｇに概述されている一般的 方法は、Ｎ−末端からＣ−末端まで官能性化した線状ペンタペプチドの一連の溶 液相製造に利用される例である。別法として、この線状ペンタペプチドを製造す るための一連の反応は、当技術で公知の方法を用いる固体相製造方法によって行 うことができる。この一連の反応はＣ−末端からＮ−末端まで、必要に応じて、 ジ−およびトリ−ペプチドのカプリングなどの集中的方法によって行うことがで きる。すなわち、Ｂｏｃ−保護アミノ酸を、標準的ペプチドカプリング試薬を用 いてアミノ酸エステルとカプリングさせる。この新規Ｂｏｃ−ジペプチドエステ ルを次いで、遊離酸にケン化し、この遊離酸を別種のアミノ酸に再カプリングさ せる。生成するＢｏｃ−トリ−ペプチドエステルを再度、ケン化し、この方法を Ｂｏｃ−保護ペンタペプチド遊離酸が生成されるまで継続する。このＢｏｃ−保 護基を標準的条件下に分離し、生成するペンタペプチドまたはその塩を環状ペン タペプチドに変換する。この環状ペンタペプチドを次いで、水素化リチウムアル ミニウムまたはボランを用いてペンタアザシクロペンタデカンに還元する。この 最終的リガンドを次いで、実質的に空気が存在しない条件下に、金属化合物［例 えば、マンガン化合物］と反応させ、対応する金属［例えば、マンガン］ペンタ アザシクロペンタデカン錯体を生成させる。このリガンドまたは電荷−中和性ア ニオン、すなわちＸ、ＹおよびＺが金属化合物［例えば、マンガン化合物］から 直接導入することができないアニオンまたはリガンドである場合には、このよう なアニオンまたはリガンドを含有する錯体は、既に製造されている錯体の大環状 環を金属化合物［例えば、マンガン化合物］と反応させること による錯体との交換反応を行うことによって生成させることができる。 経路 Ａ 経路 Ｂ 経路 Ｃ 経路 Ｄ 経路 Ｅ 経路 Ｆ 経路 Ｆ（つづき） 経路 Ｇ 経路 Ｇ（つづき） 本発明によるペンタアザ大環状化合物は１個または２個以上の不斉炭素原子を 有することができ、従って光学異性体の形態で、およびまたそのラセミまたは非 ラセミ混合物の形態で存在することができる。この光学異性体は慣用の方法によ って、例えば光学活性酸で処理することによってジアステレオイソマー塩を生成 させることにより得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒 石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が ある。次いで、このジアステレオイソマー混合物を結晶化することによって分離 し、次いでこれらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の各種分離方 法には、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されるカイラルク ロマトグラフィカラムの使用が包含される。もう一つの利用できる方法には、本 発明による化合物の１個または２個以上の二級アミン基と活性化形態の光学的に 純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートとの反応による共有ジアステレオ イソマー分子の合成が包含される。このように合成されたジアステレオイソマー は、クロマトグラフイ、蒸留、結晶化または昇華などの慣用の方法によって分離 することができ、次いで加水分解し、エナンチオマーとして純粋なリガンドを生 成させる。本発明による光学活性化合物はまた、光学活性出発物質、例えば天然 アミノ酸などを使用することによって得ることができる。 本発明による診断検査方法は、本発明による錯体、すなわちコントラスト増強 剤を所望のコントラスト［または変移(Shift)］を得るのに充分な量でヒトまた はヒト以外の動物対象またはホストに投与し、次いでこのホストを診断検査に付 すことを包含する。好ましい診断検査法はＮＭＲ検査である；包含され、特に好 ましいＮＭＲ検査はＮＭＲ造影検査法（あるいはＭＲＩ）である。さらにまた、 本発明による錯体はＸ−線造影検査法、超音波検査法またはシンチグラフイ検査 法に有用である。主としてコントラスト増強剤(contrast enhancing agents)と して説明したが、本発明による錯体はＮＭＲ変移剤(shift reagents)として作用 することができ、本発明はまた、このような用途を検査方法として意図している 。 コントラスト増強剤として使用される本発明による錯体は所望のコントラスト を得るのに充分な量で投与する。ＮＭＲの場合に、この量は錯体のＮＭＲシグナ ル発生量、すなわちＮＭＲシグナルのスピン−ラティス（spin-lattice）、スピ ン−スピン(spin-spin)またはスピン−エコー(spin-echo)緩和時間を変える当該 錯体の量であり、あるいは変移剤の場合には、他の類似の核に対して共鳴核のス ペクトル位置を選択的に変移させる量である。この変更は、前記緩和時間を減少 させることによって、あるいは錯体が投与されたホストの領域またはホストそれ 自体に対して前記緩和時間を増加させることによって、被験対象から受け取るシ グナルを増強するような方法で行われる。もう一つの態様において、当該錯体の ＮＭＲシグナル発生量は、ホストにおけるＮＭＲシグナルの緩和時間を変更する ことに加えて、当該錯体を投与されたホストの部分と投与されていないホストの 部分との間に、より鋭い輪郭線が得られるか、あるいはより大きいコントラスト が得られるようにするのに充分に緩和時間を変える量である。 緩和時間Ｔ₁（これはスピン−ラティスと称される）は、磁気エネルギーがそ の共鳴核からその他の共鳴核を排除する自由なエネルギー度の全部を変移する速 度の測定値である。緩和時間Ｔ₂（これはスピン−スピンと称される）は、別の 共鳴核への磁化変移の速度の測定値である。 測定することができるもう一つのパラメーターは、造影剤中のプロトンの濃度 ρである。第一近似値として、これは試料中に含有される遊離の水の量を表わす 。 核磁気共鳴による像はこれらのパラメーターρ、Ｔ₁、Ｔ₂またはそれらの組合 わせの分布を表わす。指定の組織と隣接する組織との間のコントラストは、多小 の水または移動性プロトンを含有し、緩和時間が相違する組織の関数として増加 する。これらのパラメーターの１つまたは２つ以上を変えることによってコント ラストを修正することができる［実験的に、スピンのエコーはＴ₂の機能を補助 し、あるいは磁化のリバーサル−リカバリイ(reversal-recovery)はＴ₁の局所的 測定を可能にする］。達成することができる、例えば本発明により提供されるコ ントラスト増強剤によって達成することができる像のコントラストを改善するた めに緩和時間を修正することは格別に興味深いことが体験により示された。プロ トン（実際には水および脂質のプロトン）の濃度は、各臓器毎に僅かに変化し、 多くの場合に、正常な組織と病的組織との間ではほとんど無い。しかしながら、 リラキシビリテイはより可変性の多数の因子（分子の顕微鏡的動力学、化学的交 換、常磁性障害など）に依存する。ＮＭＲの詳細な説明および診断検査、例 えばＭＲＩにおける相当するパラメーターを選択するための理論的考察は、米国 特許第４，７４９，５６０号でなされており、この特許を引用して、ここに組み 入れる。本発明による錯体を使用するＸ−線造影検査、超音波診断、シンチグラ フイ造影検査および放射線療法はいずれも、当業者に公知の充分に確立されてい る技術に従い行う。 さらにまた、本発明による診断検査方法は組織または臓器特異性診断検査の達 成を可能にする。例えば、このコントラスト増強剤は、臓器および組織特異性、 すなわち生体差別（biodifferental）分布を示すことができ、本発明による錯体 が親油性性質を有する場合には、心筋組織などに対して特異性である。 本発明による錯体はコントラスト増強量で医薬組成物としてホストに投与する ことができる。この医薬組成物は、コントラスト増強量の本発明による造影剤を 無毒性の医薬上で許容される担体、助剤またはベヒクルとともに含有する。この 組成物は、経口、静脈内（可溶性の場合）、筋肉内、鼻内、皮内、皮下、非経口 、腸内などを包含する周知の経路により投与することができる。投与経路に依存 して、この医薬組成物は保護被膜を必要とすることがある。 注射による使用に適する調剤形態は、無菌の水性溶液または分散液および無菌 の注射用水性溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末を包含する。全部の場合 に、最終溶液剤型は無菌でなければならず、かつまた流体でなければならない。 代表的担体には、例えば水、緩衝水性溶液（すなわち、生体適合性緩衝液）、エ タノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレング リコールなど）、その適当な混合物、界面活性剤または植物油を含有する溶媒ま たは分散媒質が包含される。殺菌は当該技術として認識されている技術により達 成することができ、これらに制限されないものとして、抗菌剤または抗カビ剤、 例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサルなど の添加を包含する。さらにまた、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを対象 組成物に配合することができる。 対象造影剤を含有する無菌注射溶液は、これらの造影剤を必要量で、必要に応 じて前記各種成分とともに適当な溶剤中に配合し、次いで好ましくは濾過殺菌に よって殺菌することによって得られる。無菌粉末を得るためには、上記溶液を、 必要に応じて減圧乾燥させるか、または凍結乾燥させる。 経口投与用の固形剤型は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒およびゲルを包 含する。このような固形剤型では、活性化合物を少なくとも１種の不活性稀釈剤 、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合することができる。このような剤型 はまた、通常実施されるものとして、不活性稀釈剤以外の追加の物質、例えばス テアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含有することができる。カプセル、錠剤お よび丸剤の場合に、これらの剤型はまた、緩衝剤を含有することができる。錠剤 および丸剤はさらに、腸溶被膜を持って製造することもできる。 経口投与用の液体剤型は、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液 、シロップおよびエレキシルを包含し、これらは当技術で慣用の不活性稀釈剤、 例えば水を含有することができる。このような組成物はまた、助剤、例えば湿潤 剤、乳化および懸濁剤、甘味料、風味付与剤および付香剤を含有することができ る。 従って、医薬として有効な量で安楽に、かつまた効果的に投与するために、本 発明による造影剤はコントラストを増強する用量で、適当な医薬上で許容される 担体、助剤またはベヒクルとともに配合することができる。これらの量は好まし くは、造影剤約１μmol〜１mol／リットルであり、あるいは約０．００１〜５mm ol／体重kgの投与量で投与する。好適組成物は、ＮＭＲ診断の場合は、約０．０ ０１〜５mmol／kgの範囲、好ましくは約０．００５〜０．５mmol／kgの範囲で、 Ｘ−線診断の場合は、約０．１〜５mmol／kgの範囲で、そして超音波診断の場合 は、約０．１〜５mmol／kgの範囲で、有効用量の造影剤を供給する。シンチグラ フイ診断の場合に、この造影剤の用量は一般に、ＮＭＲ診断、例えばＭＲＩの場 合よりも少ない量であるべきである。放射線療法の場合には、当業者に公知の慣 用の用量を使用することができる。 本明細書で使用されているものとして、医薬上で許容される担体、助剤または ベヒクルはいずれか全部の溶剤、分散媒質、コーティング、抗菌剤および抗カビ 剤、等張剤などを包含する。このような媒質および助剤の使用は当技術で周知で ある。 化合物および誘導体ならびに中間体について上記されている一般式の意図する 同等物は、別段ではこれらの式に相当し、かつまた同一の一般的性質を有する化 合物、例えば当該化合物の互変異性体およびまた変化できる基Ｒの１個または２ 個以上が上記定義の置換基で単純に置き換えられている化合物、例えばＲが指示 されているアルキル基よりも高級のアルキル基である化合物、あるいはトシル基 が別種の窒素または酸素保護基である化合物、またはＯ−トシルがハライドであ る化合物などの化合物である。錯体の総合活性に対して有害に作用しないかぎり 、１以外の電荷を有するアニオン、例えばカーボネート、ホスフェートおよび水 素ホスフェートを、１の電荷を有するアニオンの代わりに使用することができる 。しかしながら、１以外の電荷を有するアニオンを使用すると、上記の錯体の一 般式に僅かな修正が必要である。さらに、置換基が選定されているか、または選 定できるか、または水素である場合に、その位置に存在する水素以外の置換基、 例えばヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノなどの官能性基の 正確な化学的性質は、これらが総合活性および（または）合成プロセスに対して 有害に作用しないかぎり、臨界的ではない。 上記化学反応は一般に、本発明の化合物の製造に関して、それらの最も広い適 用範囲の観点から記載されている。場合により、これらの反応は本発明の範囲内 に包含される各化合物の製造に記載のとおりには適用できないこともある。当業 者はこれが生じるような化合物を容易に認識することができるものと見做される 。このような場合の全部において、これらの反応は当業者に公知の慣用の修正に より、例えば干渉性基を適当に保護することにより、別の慣用の試薬に変えるこ とにより、反応条件を慣例に従い修正することによるなどによって、順次行うこ とができ、あるいは本明細書に記載の別の反応または別段では慣用の反応を本発 明による対応する化合物の製造に適用することができるものとする。製造方法の 全部において、出発物質の全部は公知であるか、または公知出発物質として容易 に製造することができる。 さらに説明しなくても、当業者は前記記述を使用して、本発明をその最大範囲 にまで利用できるものと信じる。従って、下記の好適な特定の態様は単に説明し ようとするものであって、如何なる方法でも記述の残りの部分について制限しよ うとするものではない。 実施例 別段の記載がないかぎり、反応剤はいずれも精製することなく入手したままで 使用した。ＮＭＲスペクトルの全部は、バリアン（Varian）ＶＸＲ−３００また はＶＸＲ−４００核磁気共鳴分光計で得た。定量および定性質量分析は、フィニ ガン(Finigan)４５００およびＶＧ４０−２５０Ｔにおいて、ｍ−ニトロベンジ ルアルコール（ＮＢＡ）、ｍ−ニトロベンジルアルコール／ＬｉＣｌ（ＮＢＡ− Ｌｉ）を用いて行った。融点（ｍｐ）は未補正である。 アミノ酸およびそれらの保護基に関する下記の略語は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commission on Biochemical Nomenclature（Biochemistry １９７２，１１，１ ７２６）による認識および慣用に従うものである。 Ａａｌ Ｌ−アラニン ＤＡａｌ Ｄ−アラニン Ｇｌｙ グリシン Ｓｅｒ Ｌ−セリン ＤＳｅｒ Ｄ−セリン Ｂｚｌ ベンジル Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル Ｅｔ エチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ １−ヒドロキシ−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール １水和 物 ＥＤＣ・ＨＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド ＊略語Ｃｙｃは１，２−シクロヘキサンジアミンを表わす（分光分析、すなわ ちＲ，ＲまたはＳ，Ｓはそのとおりに示されている）。これは１，２−シクロヘ キサンジアミン「残基」を含むプソイドペプチドにおいて、３文字コードペプチ ド命名法の使用を可能にする。 例１Ａ．Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘ キサンの合成 −１０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（５．００リットル）中の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミ ノシクロヘキサン（３００ｇ，２．６３モル）の撹拌溶液に、温度を−５〜−１ ０℃に維持しながら、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５．００リットル）中のｐ−トルエンスルホ ニルクロライド（２０９ｇ，１．１０モル）の溶液を７時間かけて滴下して添加 した。この混合物を一夜かけて撹拌しながら室温まで温めた。この混合物を減圧 で３リットルの容積まで濃縮し、この白色固形物を濾別した。この溶液を次いで 、Ｈ₂Ｏ（１０×１リットル）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒 を減圧で除去し、生成物２８６ｇ（収率９７．５％）を黄色結晶固形物として得 た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９８−１．２７（ｍ，４Ｈ），１.５４ −１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ， Ｊ＝４．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｔ， Ｊ＝４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７ ．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ−ＤＴＴ−ＤＴＥ）ｍ ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］⁺．Ｂ．Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｎ′−（Ｂｏｃ）−（Ｒ，Ｒ）−１，２ −ジアミノシクロヘキサンの合成 ＴＨＦ（１．１５リットル）中の例１Ａと同様に製造されたＮ−（ｐ−トルエ ンスルホニル）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２５６ｇ，０ ．９５５モル）の撹拌溶液に、水性ＮａＯＨの１Ｎ溶液（１．１５リットル，１ ．１５モル）を添加した。次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２９ｇ， １．０５モル）を添加し、生成する混合物を一夜にわたり撹拌した。層を分離さ せ、その水性層のpHを１Ｎ ＨＣｌにより２に調整し、次いでＮａＣｌにより飽 和した。この水性溶液を次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５００ml）で抽出し、この抽 出液およびＴＨＦ層を一緒に合わせ、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を 減 圧で除去し、黄色固形物を得た。この粗製生成物を、ＴＨＦ−エーテル−ヘキサ ン混合物からの結晶化により精製し、生成物３１０ｇ（収率８８．１％）を白色 結晶固形物として得た：ｍｐ：１３７−１３９℃； ¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ １．０４−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６９ （ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２． ８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３ ７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｌｉ］⁺ .Ｃ．Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅの合成 無水ＤＭＦ（３．１１リットル）中の例１Ｂと同様に製造されたＮ−（ｐ−ト ルエンスルホニル）−Ｎ′−（Ｂｏｃ）−（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノシクロ ヘキサン（３１０ｇ，０．８４１モル）の撹拌溶液に、０℃において、ＮａＨ（ ３７．４ｇ−油中６０％、０．９３４モル）を少しづつ添加し、生成する混合物 を３０分間撹拌した。メチルブロモアセテート（１４２ｇ，０．９２５モル）を 次いで、４５分かけて滴下して添加し、この混合物を撹拌しながら一夜かけて室 温まで温めた。１７時間撹拌した後に、溶媒を減圧で除去し、この残留物を酢酸 エチル（３リットル）およびＨ₂Ｏ（１リットル）に溶解した。この酢酸エチル 溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（１リットル）、飽和ＮａＣｌ（５００ml）で洗浄し、 次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、生成する油状物をエー テルに溶解した。ヘキサンの添加により結晶化させ、生成物３６４ｇ（収率９８ ％）を無色針状物として得た（ＴＬＣ（９８：２ ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ／シリ カゲル／ＵＶ測定）は、この生成物が約５％の出発物質を含有することを示した ）：純粋な試料のｍｐ：１５１〜２℃； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１ １−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ， ３Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３４− ３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝１８． ５Ｈｚ，Δυ＝１５５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ （ＬＲＦＡＢ，ＤＴＴ−ＤＴＥ）ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］⁺．Ｄ．Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成 ＭｅＯＨ（１．０５リットル）中の例１Ｃと同様に製造された粗製Ｂｏｃ−（ Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（２１７ｇ，０．４９２モル）の撹 拌溶液に、水性ＮａＯＨの２．５Ｎ溶液（２９５ml，０．７３７モル）をゆっく り添加し、生成する溶液を２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、この残留物を Ｈ₂Ｏ（１．５リットル）に溶解した。この溶液を濾過し、少量の固形物を除去 し、次いでエーテル（７×１リットル）で洗浄し、夾雑物（化合物１Ｂ）を除去 し、洗浄液を集め、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧で除去し、８． ３７ｇを採取した。この水性溶液のpHを次いで、１Ｎ ＨＣｌにより２に調整し 、生成物を酢酸エチル（３×１リットル）により抽出した。この抽出液を集め、 飽和ＮａＣｌ（５００ml）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を 減圧で除去し、次いで残留する酢酸エチルをエーテル（５００ml）との、次いで ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ml）との共蒸発によって除去し、生成物２０５ｇ（収率９７ ．６％）を白色泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１５− １．２２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，３Ｈ ），２．１２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３． ４９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，Δυ＝６９．６Ｈｚ ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ−Ｌｉ）ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｌｉ］⁺．Ｅ．Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔの合成 ＤＭＦ（４８０ml）中のＢｏｃ−（Ｒ，Ｒ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−ＯＨ （１８．１ｇ，４３．１ミリモル）に、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（７．９２ｇ，５１． ７ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（９．９１ｇ，５１．７ミリモル）を添加し 、生成する混合物を室温で２０分間撹拌した。この溶液に、ＧｌｙＯＥｔ・ＨＣ ｌ（６．０ｇ，４３．１ミリモル）およびＴＥＡ（７．２ml，５１．７ミリモル ）を添加し、その後、生成する混合物を１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、 この残留物を水（２５０ml）とＥｔＯＡｃ（４００ml）とに分配した。このＥｔ Ｏ Ａｃ層を分離し、１Ｎ ＫＨＳＯ₄（２５０ml）、水（２５０ml）、飽和ＮａＨ ＣＯ₃（２５０ml）およびブライン（２５０ml）で洗浄し、次いで乾燥させた（ Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過し、次いで濃縮し、純粋な生成物２１．９ｇ（収率９９％） を白色泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．００−１． １０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９ Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，１Ｈ），２ ．３８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．７５−４．０１ （complex ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｂ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８． ０Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ） ｍ／ｚ ５１８．２５５１（Ｍ＋Ｌｉ）⁺；５１８．２５１２（Ｃ₂₄Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₇ ＳＬｉに対する計算値）Ｆ．Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ ＴＦＡ塩の合成 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１８０ml）中のＢｏｃ−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥ ｔ（２１．２ｇ，４１．４ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（４４ml）を添加し、生 成する混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、残留物をエーテル （５０ml）に溶解し、次いでヘキサン（５００ml）で沈殿させた。溶媒をデカン テーションにより分離し、この残留物を１０：１ヘキサン／エーテル（５００ml ）で洗浄した。この最終残留物を高減圧で充分に乾燥させ、生成物２０．７ｇ（ 収率９５％）を黄褐色泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０ ．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．３１（complex ｍ，７Ｈ），１ ．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ， ３Ｈ），３．０２（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．０５ （ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｂｓ，３Ｈ ），９．０９（ｔ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＨＲＦＡＢ）ｍ／ｚ４１ ８．１９９０（Ｍ−ＴＦＡ＋Ｌｉ）⁺ ；４１８．１９８８（Ｃ₁₉Ｈ₂₉Ｎ₃、Ｏ₅ Ｓに対する計算値）Ｇ．Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔの合成 ＤＭＦ（２００ml）中のＢｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ（８．３７ｇ，２２．８ ミリモル）に、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（４．２９ｇ，２７．４ミリモル）およびＥＤ Ｃ・ＨＣｌ（５．２５ｇ，２７．４ミリモル）を添加し、生成する溶液を室温で ２０分間撹拌した。この溶液に、Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ Ｔ ＦＡ塩（１２．０ｇ，２２．８ミリモル）およびＴＥＡ（３．８２ml，２７．４ ミリモル）を添加し、その後、撹拌を１６時間継続した。ＤＭＦを蒸発させ、こ の残留物を水（２００ml）とＥｔＯＡｃ（２５０ml）とに分配した。このＥｔＯ Ａｃ層を分離し、１Ｎ ＫＨＳＯ₄（１５０ml）、水（１５０ml）、飽和ＮａＨ ＣＯ₃（１５０ml）およびブライン（１５０ml）で洗浄し、次いで乾燥させた（ ＭｇＳＯ₄）。濾過し、次いで濃縮し、生成物１５．１ｇ（収率８７％）を白色 泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．００−１．９４（c omplex ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ ，３Ｈ），２．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７ ０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．９０ ４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），７． １７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ）， ８．３０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ＋ＨＣｌ）ｍ／ｚ７６０（ Ｍ＋Ｈ）⁺．Ｈ．Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ ＴＦＡ塩の合成 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ml）中のＢｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ −Ｇｌｙ−ＯＥｔ（１４．５ｇ，１９．１ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（３０ml ）を添加し、生成する溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液を蒸発させ、残 留物をエーテル（１００ml）とすり混ぜた。エーテルをデカンテーションにより 分離し、残留物を高減圧で充分に乾燥させ、生成物１５．５ｇ（収率＞１００％ 、ＴＦＡ含有）をオレンジ色泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ ０．９７−１．９３（complex ｍ，１２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．３１−３ ．５０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．０４（ ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）， ７．２３−７．３９（ｍ，８Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．１８ （ｂｓ，３Ｈ），８．４１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ＋ＨＣｌ ）ｍ／ｚ ６６０（Ｍ−ＴＦＡ）⁺．Ｉ．Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ の合成 ＤＭＦ（２２０ml）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（３．３６ｇ，１９．２ミリモ ル）の溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（３．５２ｇ，２３．０ミリモル）およびＥＤ Ｃ・ＨＣｌ（４．４１ｇ，２３．０ミリモル）を添加し、生成する溶液を室温で ２０分間撹拌した。この溶液に、Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌ ｙ−ＯＥｔ ＴＦＡ塩（１４．８ｇ，１９．２ミリモル）およびＴＥＡ（３．２ ０ml，２３．０ミリモル）を添加し、その後、撹拌を１２時間継続した。ＤＭＦ を蒸発させ、残留物を水（２００ml）とＥｔＯＡｃ（３５０ml）とに分配した。 層を分離させ、ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＫＨＳＯ₄（１５０ml）、水（１５０ml） 、飽和ＮａＨＣＯ₃（１５０ml）およびブライン（１５０ml）で洗浄し、次いで 乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濾過し、次いで濃縮し、生成物１３．７ｇ（収率８ ７％）を白色泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ０．９６ −１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ ｓ，９Ｈ），１．３５−２．００（complex ｍ，１０Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．６７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９３−４ ．０３（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｓ ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｓ，１Ｈ ）．ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ＋Ｌｉ）⁺ ｍ／ｚ ８２３（Ｍ＋Ｌｉ）⁺．Ｊ．Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨの 合成 メタノール（１００ml）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ） −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（１３．３ｇ，１６．３ミリモル）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ml）を添加した。生成する混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣにより 監視した。２時間後に、反応は完了した。メタノールを蒸発させ、この残留物に 水（５０ml）を添加した。この水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で洗浄し、 このＥｔＯＡｃ層をデカンテーションに付した。そのpHを１Ｎ ＫＨＳＯ₄によ り３．５に低下させ、そして水性層はＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。 集めたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで濃縮し、生成物 １１．７ｇ（収率９１％）を白色泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) δ ０．９８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４０−１． ９２（ｍ，１０Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．６２ （ｂｓ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ， ２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ ），７．２５−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ，７．７８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ）．Ｋ．Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ ＴＦＡ塩 の合成 ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ） −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１１．２ｇ，１４．３ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（ ２４ml）を添加し、生成する溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し 、次いでエチルエーテル（５００ml）とすり混ぜた。濾過し、生成物１１．３ｇ （収率９９％）を白色粉末として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ０ ．９５−１．９８（complex ｍ，１２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５−４．１０（complex ｍ，７Ｈ） ，４．１８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．２４− ７．４０（ｍ，９Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｂｓ，３ Ｈ），８．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ （ＨＲＦＡＢ）６８９．２９５３（Ｍ−ＴＦＡ）⁺；６８９．２９６９（Ｃ₃₂Ｈ_{4 5} Ｎ₆Ｏ₉Ｓに対する計算値）Ｌ．シクロ−（Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−）の 合成 乾燥させ、脱気したＤＭＦ（１５２０ml）中のＧｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ （Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ ＴＦＡ塩 （５．０ｇ，６．２３ミリモル）の 溶液を、ＴＥＡ（１．７４ml，１２．５ミリモル）で処理し、次いで−４０℃に 冷却させた。ＤＰＰＡ（１．６４ml，７．６０ミリモル）を１０分間かけて滴下 して添加し、その後に、この反応混合物を−４０℃で３時間撹拌した。この時間 の後に、この反応混合物を−２℃の浴に入れ、その後に、この温度で１６時間放 置した。水（１５２０ml）を添加し、生成する溶液を混合床イオン交換樹脂（７ ５０ｇ）とともに室温で６時間撹拌した。この樹脂を濾別し、この溶液を−１０ ０ml（ＤＭＦ）の容積に濃縮した。エチルエーテル（５００ml）を添加し、生成 した固形残留物をメタノール（１００ml）中に再溶解し、次いでエチルエーテル （５００ml）の添加により再沈殿させた。濾過し、生成物３．２６ｇ（収率７８ ％）を白色粉末として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９６−２．１ ０（complex ｍ，１４Ｈ），２．３７（ｂｓ，３Ｈ），２．６８−３．０５（ｍ ，３Ｈ），３．４２−３．９０（complex ｍ，８Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ）， ４．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．０８（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７． ３９（ｍ，７Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ） ，９．２２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７１．２８４２（Ｍ ＋Ｈ）⁺；６７１．２８６３（Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₆Ｏ₈Ｓに対する計算値）Ｍ．シクロ−（Ｇｌｙ−Ｏｒｎ−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−）の合成 メタノール（４０ml）中のシクロ−（Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（Ｚ）−Ｃｙｃ（Ｔｓ） −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−）（３．９４ｇ，５．９０ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ブラ ック）（１．０ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．０ｇ）を添加した。この反応 混合物を２時間還流させ、次いで冷却させた。この混合物をアルゴン雰囲気下に 、セライトパットを通して濾過し、この濾液を濃縮し、生成物２．８６ｇ（収率 ８９％）を白色泡状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ０．９ ４−２．２２（complex ｍ，１２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２． ９５（ｍ，７Ｈ），３．４２−３．８９（complex ｍ，９Ｈ），４．１１（ｍ， １Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７． ２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６ ４−７．８０（ｍ，２Ｈ），９．１２−９．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡ Ｂ）ｍ／ｚ ５３７．２５１１（Ｍ＋Ｈ）⁺；５３７．２４９５（Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₆Ｓ Ｏ₆に対する計算値）Ｎ．シクロ−（Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（リトコリル）−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌ ｙ−）の合成 ＣＨＣｌ₃（２５ml）中のシクロ−（Ｇｌｙ−Ｏｒｎ−Ｃｙｃ（Ｔｓ）−Ｇｌ ｙ−Ｇｌｙ−）（１．０ｇ，１．９ミリモル）の溶液に、リトコリン酸（lithoc holic acid）ＮＨＳ活性エステル（８８１mg，１．９ミリモル）を添加し、その 後に生成する混合物を１６時間撹拌した。エチルエーテル（５０ml）を添加し、 固形物を得た。濾過し、生成物９４６mg（収率５６％）を黄褐色粉末として得た ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．６６（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｂｓ，６ Ｈ），０．９４−２．３７（complex ｍ，４８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２ ．８０−４．６０（ｂｍ，１４Ｈ），７．３９（ｂｓ，２Ｈ），７．８０（ｂｓ ，２Ｈ）；ＭＳ（ＨＲＦＡＢ）ｍ／ｚ ８９５．５４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺；８９５ ．５３６７（Ｃ₄₈Ｈ₇₅Ｎ₆Ｏ₈Ｓに対する計算値）Ｏ．２，３−（Ｒ，Ｒ）−シクロヘキサノ−６−（Ｓ）−｛３−（リトコリルア ミノ）プロピル｝−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカンの 合成 ＴＨＦ（５０ml）中のシクロ−（Ｇｌｙ−Ｏｒｎ（リトコリル）−Ｃｙｃ（Ｔ ｓ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−）（２．７０ｇ，３．００ミリモル）の懸濁液に、水素 化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ溶液の５１．０ml）を添加した。その後、生 成する混合物を１６時間還流させた。この反応混合物を−２０℃に冷却させ、次 いで５％Ｎａ₂ＳＯ₄（３０ml）により、次いでメタノール（３０ml）により静め た（注意して）。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで乾燥した粉末に濃縮し た。この粉末をエチルエーテル（３×２００ml）とすり混ぜ、次いで濾過した。 このエーテルを濃縮し、油状物をアセトニトリルから再結晶させ、生成物８００ mg（収率４０％）を無色油状物として得た： ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ₆Ｄ₆）δ ０．６ ４（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ ），０．８４−２．６１（complex ｍ，５２Ｈ），２．３８−２．９５（comple x ｍ，１４Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ７１．４，６３．１，６２．６，６１．８，５８．２，５６．５，５６．１ ，５１．５，５０．４，５０．１，４８．３，４７．９，４６．１，４５．７， ４２．６，４２．１，４０．４，４０．１，３６．４，３５．８，３５．７，３ ５．６，３５．４，３４．５，３１．９，３１．７，３１．６，３０．８，３０ ．５，２９．４，２８．３，２７．２，２６．４，２６．２，２４．９，２４． ２，２３．４，２０．８，１８．６，１２．０；ＭＳ（ＬＲＦＡＢ，ＮＢＡ＋Ｌ ｉ）ｍ／ｚ ６７７（Ｍ＋Ｌｉ）⁺．Ｐ．［マンガン（II）ジクロロ ２，３−（Ｒ，Ｒ）−シクロヘキサノ−６−（ Ｓ）−｛３−（リトコリルアミノ）プロピル｝−１，４，７，１０，１３−ペン タ−アザシクロペンタデカン］の合成 例１０と同様に製造された２，３−（Ｒ，Ｒ）−シクロヘキサノ−６−（Ｓ） −｛３−（リトコリルアミノ）プロピル｝−１，４，７，１０，１３−ペンタア ザシクロペンタデカン（５４７mg，０．８１７ミリモル）を、乾燥窒素雰囲気下 で、塩化マンガン（II）（１０３mg，０．８１８ミリモル）を含有する熱い無水 メタノール溶液（５０ml）に添加した。２時間還流させた後に、この溶液を乾燥 するまで減量し、残留物をＴＨＦ（３５ml）とエチルエーテル（５ml）との溶剤 混合物中に溶解し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濃縮し、次いでエ チルエーテルとすり混ぜ、次いで濾過した後に、錯体５１２mg（収率７９％）を 白色固形物として得た：ＦＡＢ質量スペクトル（ＮＢＡ）ｍ／ｚ７６０［Ｍ−Ｃ ｌ］⁺：元素分析：Ｃ４１Ｈ７８Ｎ６ＯＭｎＣｌ２にかかわる計算値：Ｃ，６１ ．７９；Ｈ，９．８７；Ｎ，１０．５５；Ｃｌ，８．９０。実測値：Ｃ，６２． ６７；Ｈ，９．８４；Ｎ，８．０４；Ｃｌ，８．２９。 例２ 例１の錯体のリラキシビティ（relaxivity）を測定した。 １００mMヘペス(Hepes)緩衝液（pH＝７．４）中の試料のプロトン緩和時間（ Ｔ₁）を４０℃において、Bruker ＰＣ １２０／１２５／１０ＶＴｓ ＮＭＲ プロセスアナライザーを用いてインバージョン−リカバリイ パルス シークエ ンス（inversion-recovery pulse sequences）（１８０°−γ−９０°）から得 られた一次指数関数曲線適合（monoexpotential curve fit）から測定した。 ２０MHz システムオペレーション周波数にマッチさせるための適当な磁場強度お よび９０°〜１８０°無線周波パルス（radio frequency pulses）の正確な持続 を確実にするために、各試料について、分光計の数値を測定した。リラキシビテ イ（Ｒ₁）は常磁性化合物の濃度に対する１／Ｔ₁のグラフの傾斜から得た。 １００mMヘペス(Hepes)緩衝液（pH＝７．４）中の各試料の緩和時間（Ｔ₂）を ４０℃において、同一の Bruker 装置で Carr-Purcel-Meiboom-Gill パルス シ ークエンスを用いて測定した。リラキシビリテイ（Ｒ₂）は常磁性化合物の濃度 に対する１／Ｔ₂のグラフから得た。 例１の錯体のリラキシビテイは次のとおりである：Ｒ₁（ｍＭ^-1sec^-1）＝６． ０９およびＲ₂（ｍＭ^-1sec^-1）＝１８．５。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月６日 【補正内容】 請求の範囲 １．ヒトまたはヒト以外の動物対象の少なくとも一部の磁気共鳴像を発現させ るための造影剤を調製するための下記式により表わされる生理学的に適合性の錯 体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤またはベヒクルの使用： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅または Ｒ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉またはＲ ′₉とＲまたはＲ′は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃ 、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、および Ｒ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉、は独立して、これらが結合している炭素原子 と一緒になって、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成 しており；およびその組合わせであり；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが 窒素に結合した水素を含有し ていない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた大環状基内に 存在する、上記式中の窒素に結合した水素および大環状基の同一炭素原子に結合 したＲ基は存在していない； さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合される か、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー 基を経て生体分子に結合され；そしてこの生体分子は、ステロイド類、炭水化物 類、脂肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質 類、リン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素 インヒビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、 そして上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙ およびＺに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、 −ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣ Ｓ、−ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレー ト、トレシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（こ こで、Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″は ハライドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ 、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、ア ルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、ヘテロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ 、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸 化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシ アネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリ ールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、ア リールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルア リールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキル スルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリール チオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオ カ ルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、ア リール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチ オ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフィト、ビスルフェー ト、ビスルフィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、ア ルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリー ルホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフ ィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィン スルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸 、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸（phosphinous acid）、アリ ールホスフィナス酸、ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホ スファイト、トリホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アル キルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキル カルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキ ルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバ メート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキル アリールジチオカルバメート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート 、クロレート、クロライト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、 ブロマイト、ハイポブロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレ ート、ヘキサフルオロアンチモネート、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペル ヨウデート、メタボレート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート 、タートレート、サリチレート、スクシネート、チトレート、アスコルベート、 サッカリネート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交 換樹脂のアニオン、あるいはその対応するアニオンからなる群から選択され、あ るいはＸ、ＹおよびＺは独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合してお り；そしてｎは０〜３の整数であり； Ｍは、原子番号２１〜２９、４２〜４４および５７〜７１を有する金属からな る群から選択される常磁性金属である。 ２．ＭがＭｎ（II）またはＧｄ(III)である、請求項１に記載の使用。 ３．ＭがＭｎ（II）である、請求項２に記載の使用。 ４．“Ｒ”基の１個または２個がリンカー基を経て生体分子に結合しており、 そしてリンカー基を経て生体分子に結合しているＸ、ＹおよびＺは存在していな い、請求項１に記載の使用。 ５．Ｘ、ＹおよびＺの一つがリンカー基を経て生体分子に結合しており、そし てリンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基は存在していない、請求項 １に記載の使用。 ６．大環状環の窒素間の炭素原子に結合している“Ｒ”基の最大１個がリンカ ー基を経て結合している生体分子を有する、請求項１に記載の使用。 ７．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合している基からなる群から選択され、そして残りの“Ｒ”基 が独立して、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環状または窒素含有ヘテロ サイクリルから選択される、請求項１に記載の使用。 ８．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも ２個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合している基からなる群から選択される、請求項７に記載の使 用。 ９．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基がアルキルであり、そして残りの“Ｒ”基が独立して、水素ある いは飽和、部分的飽和または不飽和の環から選択される、請求項７に記載の使用 。 10．Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅ またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉ 、またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも一つがこれらが結合している炭素原 子と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和 の環を形成しており、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結 合している“Ｒ”基に加えて、独立して、水素、窒素含有ヘテロサイクリルまた はアルキル基から選択される、請求項１に記載の使用。 11．Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅ またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉ またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも二つがこれらが結合している炭素原子 と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の 環を形成しており、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合 している“Ｒ”基に加えて、独立して水素、窒素含有ヘテロサイクリルまたはア ルキル基から選択される、請求項１０に記載の使用。 12．上記飽和、部分的飽和または不飽和の環がシクロヘキシルである、請求項 １０に記載の使用。 13．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、上記残りの “Ｒ”基が独立して、水素またはアルキル基から選択される、請求項１２に記載 の使用。 14．ＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃、Ｒ₄ またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、およびＲ₈ま たはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、 炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成していることが見 出され、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合している“ Ｒ”基に加えて、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環またはアルキル基か ら独立して選択される、請求項１に記載の使用。 15．Ｘ、ＹおよびＺが独立して、ハライド、有機酸、ニトレートおよびビカー ボネートアニオンからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。 16．ヒトまたはヒト以外の動物対象の少なくとも一部のＸ−線、超音波または シンチグラフイ像を発現させるための造影剤における下記式（Ｉ）により表わさ れる生理学的に適合性の錯体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤また はベヒクルの使用： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅または Ｒ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉またはＲ ′₉とＲまたはＲ′は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃ 、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、および Ｒ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉は独立して、これらが結合している炭素原子と 一緒になって、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成し ており；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有して いない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた、大環状環内に 存在する、上記式中の窒素に結合した水素および大環状環の同一炭素原子に結合 したＲ基は存在していない；およびその組合わせであり； さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合される か、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー 基を経て生体分子に結合され；この生体分子は、ステロイド類、炭水化物類、脂 肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質類、リ ン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素インヒ ビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、そして 上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙおよび Ｚに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ 、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、− ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレート、ト レシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（ここで、 Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″はハラ イドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ 、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、ア ルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、ヘテロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ 、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸 化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシ アネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリ ールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、ア リールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルア リールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキル スルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリール チオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオ カルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、 アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリール チオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフィト、ビスルフェ ート、ビスルフィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、 アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリ ー ルホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフ ィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィン スルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸 、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、 ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホス フェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリ ールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリー ルカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、 アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチ オカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバ メート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレート、クロラ イト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブ ロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロ アンチモネート、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペルヨウデート、メタボレ ート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリ チレート、スクシネート、チトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミ ノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオン、あ るいはその対応するアニオンからなる群から選択され、あるいはＸ、ＹおよびＺ は独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合しており；そしてｎは０〜３ の整数であり； Ｍは、¹⁵³Ｓｍ、⁶⁷Ｃｕおよび⁹⁰Ｙからなる群から選択される 放射性金属同位元素である。 17．Ｍが^99mＴｃおよび¹¹¹Ｉｎからなる群から選択される放射性金属同位元素 であり、そして上記像がシンチグラフイ像である、請求項１６に記載の使用。 18．ヒトまたは非ヒト動物対象に対して行われる放射線療法用放射性剤の製造 における下記式で表わされる生理学的に適合性の錯体および無毒性の医薬上で許 容される担体、助剤またはベヒクルの使用： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅または Ｒ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉またはＲ ′₉とＲまたはＲ′は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃ 、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、および Ｒ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉は独立して、これらが結合している炭素原子と 一緒になって、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成し ており；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有して いない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた、大環状環内に 存在する、上記式中の窒素に結合した水素および大環状環の同一炭素原子に結合 したＲ基は存在していない；およびその組合わせであり； さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合される か、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー 基を経て生体分子に結合され；この生体分子は、ステロイド類、炭水化物類、脂 肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質類、リ ン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素インヒ ビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、そして 上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙおよび Ｚに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ 、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、− ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレート、ト レシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（ここで、 Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″はハライ ドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ 、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、ア ルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、ヘテロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ 、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸 化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシ アネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリ ールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、ア リールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルア リールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキル スルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリール チオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオ カルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、 アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリール チオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフィト、ビスルフェ ート、ビスルフィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、 アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリ ー ルホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフ ィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィン スルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸 、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、 ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホス フェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリ ールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリー ルカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、 アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチ オカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバ メート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレート、クロラ イト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブ ロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロ アンチモネート、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペルヨウデート、メタボレ ート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリ チレート、スクシネート、チトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミ ノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオン、あ るいはその対応するアニオンからなる群から選択され、あるいはＸ、ＹおよびＺ は独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合しており；そしてｎは０〜３ の整数であり； Ｍは、¹⁵³Ｓｍ、⁶⁷Ｃｕおよび⁹⁰Ｙからなる群から選択される放射性金属同位 元素である。 19．下記式で表わされる錯体である化合物： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅または Ｒ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉またはＲ ′₉とＲまたはＲ′は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃ 、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、および Ｒ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉は独立して、これらが結合している炭素原子と 一緒になって、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成し ており；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有して いない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた、大環状環内に 存在する、上記式中の窒素に結合した水素および大環状環の同一炭素原子に結合 したＲ基は存在していない；およびその組合わせであり； さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合される か、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー 基を経て生体分子に結合され；この生体分子は、ステロイド類、炭水化物類、脂 肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質類、リ ン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素インヒ ビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、そして 上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙおよび Ｚに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ 、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、− ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレート、ト レシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（ここで、 Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″はハラ イドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ 、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、ア ルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、ヘテロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ 、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸 化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシ アネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリ ールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、ア リールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルア リールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキル スルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリール チオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオ カルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、 アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリール チオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフイト、ビスルフェ ート、ビスルフィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、 アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリ ー ルホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフ ィンスルフイド、アリールホスフィンスルフイド、アルキルアリールホスフィン スルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸 、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、 ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホス フェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリ ールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリー ルカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、 アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチ オカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバ メート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレート、クロラ イト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブ ロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロ アンチモネート、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペルヨウデート、メタボレ ート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリ チレート、スクシネート、チトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミ ノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオン、あ るいはその対応するアニオンからなる群から選択され、あるいはＸ、ＹおよびＺ は独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合しており；そしてｎは０〜３ の整数であり； Ｍは、原子番号２１〜２４、２６〜２９、４２〜４４、４９および５７〜８３ を有する金属からなる群から選択される常磁性金属である。 20．ＭがＧｄ(III)である、請求項１９に記載の化合物。 21．“Ｒ”基の１個または２個がリンカー基を経て生体分子に結合しており、 そしてリンカー基を経て生体分子に結合しているＸ、ＹおよびＺは存在していな い、請求項１９に記載の化合物。 22．Ｘ、ＹおよびＺの一つがリンカー基を経て生体分子に結合しており、そし てリンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基は存在していない、請求項 １９に記載の化合物。 23．大環状環の窒素間に位置する炭素原子に結合している“Ｒ”基の最大１個 がリンカー基を経て結合している生体分子を有する、請求項１９に記載の化合物 。 24．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合している基からなる群から選択され、そして残りの“Ｒ”基 が独立して、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環状または窒素含有ヘテロ サイクリルから選択される、請求項１９に記載の化合物。 25．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも ２個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合している基からなる群から選択される、請求項２４に記載の 化合物。 26．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基がアルキルであり、そして残りの“Ｒ”基が独立して、水素ある いは飽和、部分的飽和または不飽和の環から選択される、請求項２４に記載の化 合物。 27．上記Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄ 、Ｒ₅またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、および Ｒ₉またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも一つが、これらが結合している炭素 原子と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽 和の環を表わし、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合し ている“Ｒ”基に加えて、水素、窒素含有ヘテロサイクリルまたはアルキル基か ら独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。 28．上記Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃、またはＲ′₃、とＲ₄または Ｒ′₄、Ｒ₅またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、 およびＲ₉またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも２個が、これらが結合してい る炭素原子と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和また は不飽和の環を表わし、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経 て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、独立して水素、窒素含有ヘテロサ イクリルまたはアルキル基から選択される、請求項２７に記載の化合物。 29．上記飽和、部分的飽和または不飽和の環がシクロヘキシルである、請求項 ２７に記載の化合物。 30．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、上記残りの “Ｒ”基が独立して、水素またはアルキル基から選択される、請求項２９に記載 の化合物。 31．上記ＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃、 Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、およびＲ₈ またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉が、これらが結合している炭素原子と一緒になっ て、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成していること が見出され、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合してい る“Ｒ”基に加えて、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環またはアルキル 基から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。 32．Ｘ、ＹおよびＺが独立して、ハライド、有機酸、ニトレートおよびビカー ボネートアニオンからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウエイス，ランデイ，エイチ アメリカ合衆国63129 ミズーリ州セント ルイス，ウッドリッジ イーステイツ ド ライブ 3074 (72)発明者 ヘンケ，スーザン，エル アメリカ合衆国63119 ミズーリ州ウエブ スター グローブス，パーソンズ アベニ ュー 123 (72)発明者 レノン，パトリック，ジェイ アメリカ合衆国63105 ミズーリ州クレイ トン，ウイダウン ブールバード 7540 ナンバー ３ダブリュ (72)発明者 アストン，カール，ダブリュ アメリカ合衆国63069 ミズーリ州パシフ イック，サンフラワー リッジ レーン 19040

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．磁気共鳴造影方法であって、 （ａ）生理学的に適合性の錯体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤 またはベヒクルを含有する造影剤をヒトまたはヒト以外の動物対象に投与し、次 いで （ｂ）この対象の少なくとも一部の磁気共鳴像を発現させる、 ことからなり、上記錯体が下記式で表わされる錯体である磁気共鳴造影方法： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅または Ｒ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉またはＲ ′₉とＲまたはＲ′は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃、またはＲ ′₃、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、お よびＲ₈またはＲ′₈とＲ₉または Ｒ′₉は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子２ 〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成しており；ただしこの窒素含 有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有していない芳香族ヘテロサイク リルである場合には、その窒素がまた大環状基内に存在する、上記式中の窒素に 結合した水素および大環状基の同一炭素原子に結合したＲ基は存在していない； およびその組合わせであり さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合される か、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー 基を経て生体分子に結合され；そしてこの生体分子は、ステロイド類、炭水化物 類、脂肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質 類、リン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素 インヒビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、 そして上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙ およびＺに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、 −ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣ Ｓ、−ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレー ト、トレシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（こ こで、Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″は ハライドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ 、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、ア ルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、ヘテロサイクロアルキルアミノ、ヘテロサイクロアリールアミノ、ア ミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒 素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネ ート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリール イソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、アリー ルスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリー ルスル ホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン 酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカ ルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸 、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿 素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、 アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフィト、ビスルフェート、ビス ルフィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、アルキルホ スフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフ ィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスル フィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィ ド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリー ルホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸（phosphinous acid）、アリールホス フィナス酸、ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイ ト、トリホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグア ニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメ ート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカ ルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、 アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリール ジチオカルバメート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレ ート、クロライト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイ ト、ハイポブロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘ キサフルオロアンチモネート、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペルヨウデー ト、メタボレート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タート レート、サリチレート、スクシネート、チトレート、アスコルベート、サッカリ ネート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂の アニオン、あるいはその対応するアニオンからなる群から選択され、あるいはＸ 、ＹおよびＺは独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合しており；そし てｎは０〜３の整数であり； Ｍは、原子番号２１〜２９、４２〜４４および５７〜７１を有する金属からな る群から選択される常磁性金属である。 ２．ＭがＭｎ（II）またはＧｄ(III)である、請求項１に記載の方法。 ３．ＭがＭｎ（II）である、請求項２に記載の方法。 ４．“Ｒ”基の１個または２個がリンカー基を経て生体分子に結合しており、 そしてリンカー基を経て生体分子に結合しているＸ、ＹおよびＺは存在していな い、請求項１に記載の方法。 ５．Ｘ、ＹおよびＺの一つがリンカー基を経て生体分子に結合しており、そし てリンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基は存在していない、請求項 １に記載の方法。 ６．大環状環の窒素原子間に位置している炭素原子に結合している“Ｒ”基の 最多で１個がリンカー基を経て結合した生体分子を有する、請求項１に記載の方 法。 ７．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合した基からなる群から選択され、そして残りの“Ｒ”基が独 立して、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環状または窒素含有ヘテロサイ クリルから選択される、請求項１に記載の方法。 ８．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも ２個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合した基からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。 ９．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基がアルキルであり、そして残りの“Ｒ”基が独立して、水素ある いは飽和、部分的飽和または不飽和の環から選択される、請求項７に記載の方法 。 10．Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅ またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉ またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも一つがこれらが結合している炭素原子 と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的 飽和または不飽和の環を表わし、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生 体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、水素、窒素含有ヘテロサイクルまたは アルキル基から独立して選択される、請求項１に記載の方法。 11．Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅ またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉ またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも二つがこれらが結合している炭素原子 と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の 環を表わし、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合してい る“Ｒ”基に加えて、水素、窒素含有ヘテロサイクルまたはアルキル基から独立 して選択される、請求項１０に記載の方法。 12．上記飽和、部分的飽和または不飽和の環がシクロヘキシルである、請求項 １０に記載の方法。 13．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、上記残りの “Ｒ”基が、水素またはアルキル基から独立して選択される、請求項１２に記載 の方法。 14．ＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃、Ｒ₄ またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、およびＲ₈ま たはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、 炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクルを形成していることが見出 され、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ ”基に加えて、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環またはアルキル基から 独立して選択される、請求項１に記載の方法。 15．Ｘ、ＹおよびＺが独立して、ハライド、有機酸、ニトレートおよびビカー ボネートアニオンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 16．診断造影方法であって、 （ａ）生理学的に適合性の錯体および無毒性の医薬上で許容される担体、助剤 またはベヒクルを含有する診断剤をヒトまたはヒト以外の動物対象に投与し、次 いで （ｂ）この対象の少なくとも一部のＸ−線、超音波またはシンチグラフイ像を 発現させる、 ことからなり、上記錯体が下記式により表わされる錯体である診断造影方法： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃、とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅また はＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉または Ｒ′₉とＲまたはＲ′は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立 して炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成して おり；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ ′₃、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、お よびＲ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉はこれらが結合している炭素原子と一緒に なって、独立して炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成 しており；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有し ていない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた、大環状環内 に存在する、上記式中の窒素に結合した水素および大環状環の同一炭素原子に結 合したＲ基は存在していない；およびその組合わせであり； さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合されるか 、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー基 を経て生体分子に結合され；そしてこの生体分子は、ステロイド類、炭水化物類 、脂肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質類 、リン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素イ ンヒビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、そ して上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙお よびＺに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、− ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ 、−ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレート 、トレシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（ここ で、Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″はハ ライドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコ ール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペ ルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ 、ヘテロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ、アミン オキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、 シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート 、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソ ニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、アリールス ルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールス ルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィ ン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオール カルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン 酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール 尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素 、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフィト、ビスルフェート、ビ スルフ ィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、アルキルホスフ ィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィン オキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィ ド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフイド、 アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホ スフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、ホスフェート 、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホスフェート、水 素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリールグアニジ ノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメー ト、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオ カルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメー ト、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、ビカ ーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレート、クロライト、ハイポ クロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブロマイト、テ トラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロアンチモネー ト、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペルヨウデート、メタボレート、テトラ アリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリチレート、ス クシネート、チトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミノ酸、ヒドロ キサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオン、あるいはその対 応するアニオンからなる群から選択され、あるいはＸ、ＹおよびＺは独立して、 “Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合しており；そしてｎは０〜３の整数であり ； Ｍは、原子番号２０〜３２、４２〜４４、４９および５７〜８３を有する金属 からなる群から選択される重金属である。 17．Ｍが^99mＴｃおよび¹¹¹Ｉｎからなる群から選択される放射性金属同位元素 であり、そして上記撮影がシンチグラフイ像である、請求項１６に記載の方法。 18．ヒトまたはヒト以外の動物対象に対して行われる放射線療法であって、 上記対象に、生理学的に適合性の錯体および無毒性の医薬上で許容される担体 、助剤またはベヒクルを含有する放射性剤を投与することからなり、上記錯体が 下 記式により表わされる錯体である放射線療法： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅または Ｒ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉またはＲ ′₉とＲまたはＲ′は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃ 、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、および Ｒ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉は独立して、これらが結合している炭素原子と 一緒になって、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成し ており；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有して いない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた、大環状環内に 存在する、上記式中の窒素に結合した水素および大環状環の同一炭素原子に結合 したＲ基は存在していない；およびその組合わせであり； さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合される か、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー 基を経て生体分子に結合され；この生体分子は、ステロイド類、炭水化物類、脂 肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質類、リ ン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素インヒ ビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、そして 上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙおよび Ｚに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ 、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、− ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレート、ト レシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（ここで、 Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″はハライ ドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ 、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、ア ルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、ヘテロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ 、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸 化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシ アネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリ ールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、ア リールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルア リールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキル スルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリール チオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオ カルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、 アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリール チオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフィト、ビスルフェ ート、ビスルフィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、 ア ルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリー ルホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフ ィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィン スルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸 、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、 ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホス フェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリ ールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリー ルカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、 アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチ オカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバ メート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレート、クロラ イト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブ ロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロ アンチモネート、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペルヨウデート、メタボレ ート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリ チレート、スクシネート、チトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミ ノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオン、あ るいはその対応するアニオンからなる群から選択され、あるいはＸ、ＹおよびＺ は独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合しており；そしてｎは０〜３ の整数であり； Ｍは、¹⁵³Ｓｍ、⁶⁷Ｃｕおよび⁹⁰Ｙからなる群から選択される 放射性金属同位元素である。 19．下記式により表わされる錯体である化合物： 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ₁、Ｒ′₁、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ′₃、Ｒ₄、Ｒ′₄、Ｒ₅、 Ｒ′₅、Ｒ₆、Ｒ′₆、Ｒ₇、Ｒ′₇、Ｒ₈、Ｒ′₈、Ｒ₉およびＲ′₉は独立して、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ アルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ ニル、アルケニルシクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびアラル キル基ならびにα−アミノ酸のα−炭素に結合している基を表わし；あるいはＲ₁ またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅または Ｒ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉またはＲ ′₉とＲまたはＲ′は独立して、これらが結合している炭素原子と一緒になって 、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和の環を形成してお り；あるいはＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃ 、Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、および Ｒ₈またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉は独立して、これらが結合している炭素原子と 一緒になって、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成し ており；ただしこの窒素含有ヘテロサイクリルが窒素に結合した水素を含有して いない芳香族ヘテロサイクリルである場合には、その窒素がまた、大環状環内に 存在する、上記式中の窒素に結合した水素および大環状環の同一炭素原子に結合 したＲ基は存在していない；およびその組合わせであり； さらにまた、（１）１〜５個の“Ｒ”基はリンカー基を経て生体分子に結合さ れるか、（２）Ｘ、ＹおよびＺの１つはリンカー基を経て生体分子に結合される か、あるいは（３）１〜５個の“Ｒ”基およびＸ、ＹおよびＺの１つはリンカー 基を経て生体分子に結合され；この生体分子は、ステロイド類、炭水化物類、脂 肪酸類、アミノ酸類、ペプチド類、蛋白質類、抗体類、ビタミン類、脂質類、リ ン脂質類、ホスフェート類、ホスホネート類、核酸類、酵素基質類、酵素インヒ ビター類および酵素レセプター基質類からなる群から独立して選択され、そして 上記リンカー基は生体分子と反応性である上記“Ｒ”基または上記Ｘ、Ｙおよび Ｚに結合した置換基から誘導される基であって、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀、−ＳＨ 、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ₁₀、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、− ＣＯＯＸ″、アルケニル、アルキニル、ハライド、トシレート、メシレート、ト レシレート、トリフレートおよびフェノールからなる群から選択され（ここで、 Ｒ₁₀はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、そしてＸ″はハライ ドである）；そして Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハライド、オキソ、アクオ（aquo）、ヒドロキソ 、アルコール、フェノール、ジオキシゲン、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、ア ルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリー ルアミノ、ヘテロサイクリロアルキルアミノ、ヘテロサイクリロアリールアミノ 、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸 化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシ アネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリ ールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、ア リールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルア リールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキル スルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリール チオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオ カルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、 アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリール チオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルフイト、ビスルフェ ート、ビスルフィト、チオスルフェート、チオスルフィト、ヒドロスルフィト、 アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリ ー ルホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフ ィンスルフイド、アリールホスフィンスルフイド、アルキルアリールホスフィン スルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸 、アリールホスフィン酸、アルキルホスフィナス酸、アリールホスフィナス酸、 ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホス フェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリ ールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリー ルカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、 アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチ オカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバ メート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロレート、クロレート、クロラ イト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブ ロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロ アンチモネート、ハイポホスファイト、ヨウデート、ペルヨウデート、メタボレ ート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリ チレート、スクシネート、チトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミ ノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレート、およびイオン交換樹脂のアニオン、あ るいはその対応するアニオンからなる群から選択され、あるいはＸ、ＹおよびＺ は独立して、“Ｒ”基の１つまたは２つ以上に結合しており；そしてｎは０〜３ の整数であり； Ｍは、原子番号２１〜２４、２６〜２９、４２〜４４、４９お よび５７〜８３を有する金属からなる群から選択される常磁性金属である。 （ｂ）上記対象の少なくとも一部の磁気共鳴像を発現させる。 20．ＭがＧｄ(III)である、請求項１９に記載の化合物。 21．“Ｒ”基の１個または２個がリンカー基を経て生体分子に結合しており、 そしてリンカー基を経て生体分子に結合しているＸ、ＹおよびＺは存在していな い、請求項１９に記載の化合物。 22．Ｘ、ＹおよびＺの一つがリンカー基を経て生体分子に結合しており、そし てリンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基は存在していない、請求項 １９に記載の化合物。 23．大環状環の窒素間に位置する炭素原子に結合している“Ｒ”基の最多で１ 個がリンカー基を経て結合している生体分子を有する、請求項１９に記載の化合 物。 24．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合している基からなる群から選択され、そして残りの“Ｒ”基 が独立して、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環または窒素含有ヘテロサ イクリルから選択される、請求項１９に記載の化合物。 25．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも ２個の“Ｒ”基が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アラルキル、アルカリール、アリール、ヘテロサイクリルおよびα−アミノ 酸のα−炭素に結合している基からなる群から選択される、請求項２４に記載の 化合物。 26．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、少なくとも １個の“Ｒ”基がアルキルであり、そして残りの“Ｒ”基が独立して、水素ある いは飽和、部分的飽和または不飽和の環から選択される、請求項２４に記載の化 合物。 27．Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃またはＲ′₃とＲ₄またはＲ′₄、Ｒ₅ またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、およびＲ₉ またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも１つが、これらが結合している炭素原 子と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分的飽和または不飽和 の環を表わし、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合して いる“Ｒ”基に加えて、水素、窒素含有ヘテロサイクリルまたはアルキル基から 独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。 28．Ｒ₁またはＲ′₁とＲ₂またはＲ′₂、Ｒ₃、またはＲ′₃、とＲ₄またはＲ′₄ 、Ｒ₅またはＲ′₅とＲ₆またはＲ′₆、Ｒ₇またはＲ′₇とＲ₈またはＲ′₈、および Ｒ₉またはＲ′₉とＲまたはＲ′の少なくとも２個が、これらが結合している炭素 原子と一緒になって、炭素原子３〜２０個を有する飽和、部分 的飽和または不飽和の環を表わし、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て 生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、水素、窒素含有ヘテロサイクリルま たはアルキル基から独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。 29．上記飽和、部分的飽和または不飽和の環がシクロヘキシルである、請求項 ２７に記載の化合物。 30．リンカー基を経て生体分子に結合している“Ｒ”基に加えて、上記残りの “Ｒ”基が、水素またはアルキル基から独立して選択される、請求項２９に記載 の化合物。 31．上記ＲまたはＲ′とＲ₁またはＲ′₁、Ｒ₂またはＲ′₂とＲ₃またはＲ′₃、 Ｒ₄またはＲ′₄とＲ₅またはＲ′₅、Ｒ₆またはＲ′₆とＲ₇またはＲ′₇、およびＲ₈ またはＲ′₈とＲ₉またはＲ′₉が、これらが結合している炭素原子と一緒になっ て、炭素原子２〜２０個を有する窒素含有ヘテロサイクリルを形成していること が見出され、そして残りの“Ｒ”基が、リンカー基を経て生体分子に結合してい る“Ｒ”基に加えて、水素、飽和、部分的飽和または不飽和の環あるいはアルキ ル基から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。 32．Ｘ、ＹおよびＺが独立して、ハライド、有機酸、ニトレートおよびビカー ボネートアニオンからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。