JP4878119B2 - エナンチオマー純粋な(4S,8S)−及び(4R,8R)−4−p−ニトロベンジル−8−メチル−3,6,9−トリアザ−3N,6N,9N−トリカルボキシメチル−1,11−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 - Google Patents
エナンチオマー純粋な(4S,8S)−及び(4R,8R)−4−p−ニトロベンジル−8−メチル−3,6,9−トリアザ−3N,6N,9N−トリカルボキシメチル−1,11−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
Zは水素原子又は原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、46、47、49、58〜71、75、77、82又は83の元素の金属イオン当量分を表し、
Aは基−COO−を表し、
Rはニトロ基、アミノ基、又は生体分子と結合できる別の官能基を表すか、又は直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和の、場合により1〜6個のO原子もしくはフェニレン、−NHCO−、−CONH−、
− オキサリルクロリド:J. Org. Chem., 29 : 843 (1964)
− チオニルクロリド:Helv., 42 : 1653 (1959)
− カルボジイミド:Helv. 46 : 1550 (1963)
− カルボジイミド/ヒドロキシスクシンイミド:J. Am. Chem. Soc. 86 : 1839 (1964)並びにJ. Org. Chem. 53 : 3583 (1988) ; Synthesis 453 (1972)
− 無水物法;2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン:J. Am. Chem. Soc. 90 : 1651 (1986) ;Int. J. Pept. Prot. Res., 26 : 493 (1985) ; Am. Soc. 73 : 3547 (1951)
− イミダゾリド法:Am. Soc. 91 : 2691 (1969)
J. Med. Chem. 1996,392596 ; Tetrahedron Letters 1994,35, 5981 ; Bioorg. Med. Letters 1996,6, 55 ; J. Chem. Soc. Commun. 1994,201
による酸活性化に従って、商業的に入手可能な酸5及び一カ所保護されたアミン6
から行われる。
1. 原子番号21〜29、42、44及び58〜70を有する元素の常磁性イオンとのその錯体の形でNMR診断のために使用される。適当なイオンは、例えばクロム(III)イオン、鉄(II)イオン、コバルト(II)イオン、ニッケル(II)イオン、銅(II)イオン、プラセオジム(III)イオン、ネオジム(III)イオン、サマリウム(III)イオン及びイッテルビウム(III)イオンである。その強い磁気モーメントのため、ガドリニウム(III)イオン、テルビウム(III)イオン、ジスプロシウム(III)イオン、ホルミウム(III)イオン、エルビウム(III)イオン、マンガン(II)イオン及び鉄(III)イオンがNMR診断のために特に有利である。
実施例10、12〜15、18、19、20、21、28〜31は抗体との結合体を記載している。別の生体分子との結合体は以下の一般的な作業手順に従って製造できる:
そこでは“AAV”は一般的な作業手順を表し、“RP−18”は“逆相”クロマトグラフィー固定相を示す。1生体分子あたりの錯体の数はシンチグラフィー又はICP(誘導結合プラズマ原子放出分光法)によって測定した。
3ミリモルの酸を15mLのDMF中に溶解させ、氷冷下に380mg(3.3ミリモル)のN−ヒドロキシスクシンイミド及び681mgのジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ1時間氷中で前活性化させる。活性化エステル混合物を150mLのリン酸緩衝液(pH7.4)中の16.75g(0.25ミリモル)のウシ血清アルブミン(BSA)の溶液に30分以内で滴加し、かつ室温で2時間撹拌する。配合溶液を濾過し、該濾液をAMICON(R)YM30(カットオフ30000Da)上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス(R)G50カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させる。
1mLのDMF中の0.0438ミリモルのマレイミドを15mLのリン酸緩衝液(pH7.4)中に溶解された0.84g(0.0125ミリモル)のウシ血清アルブミン(BSA)に添加し、かつ室温で1時間撹拌する。配合溶液を濾過し、該濾液をAMICON(R)YM30(カットオフ30000Da)上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス(R)G50カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させる。
3ミリモルの酸を15mLのDMF中に溶解させ、氷冷下に380mg(3.3ミリモル)のN−ヒドロキシスクシンイミド及び681mgのジシクロヘキシルカルボジイミドと混合し、かつ1時間氷中で前活性化させる。活性化エステル混合物を15〜150mLのDMF中の2.5ミリモルのアミン成分の溶液に滴加し、かつ室温で一晩撹拌する。配合溶液を濾過し、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーする。
15mLのDMF中の3ミリモルのマレイミドを15〜150mLのDMF中の2.5ミリモルSH−成分に滴加し、かつ室温で1時間撹拌する。配合溶液を濾過し、該濾液をAMICON(R)YM30(カットオフ30000Da)上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス(R)G50カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させる。
15mLのDMF中の3ミリモルのハロゲンアセトアミドを15〜150mLのDMF中の2.5ミリモルSH−成分に滴加し、かつ室温で8時間撹拌する。配合溶液を濾過し、該濾液をAMICON(R)YM30(カットオフ30000Da)上で限外濾過し、濃縮物をセファデックス(R)G50カラム上でクロマトグラフィーし、かつ生成物フラクションを凍結乾燥させる。
a)(S)−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
10.50g(140ミリモル)の(S)−(+)−2−アミノ−1−プロパノールを110mlのTHF中に溶解させ、そして0℃で冷却した。この撹拌された溶液に、30.2(139ミリモル)のジ−t−ブチルジカーボネートを45mlのTHF中に溶かした溶液を滴加した。反応混合物を25℃で90分間撹拌し、そして回転蒸発器上で濃縮した。残留物を300mlのジエチルエーテル中に取り、引き続き90mlの0.01MのHCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして回転蒸発器とオイルポンプで濃縮させた。粗生成物(20.4g)は更なる精製をせずに後続の反応のために使用された。
20.3g(116ミリモル)の1aを125mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして17.7g(175ミリモル)のトリエチルアミンと混合した。0℃で、14.7g(128ミリモル)のメタンスルホン酸塩化物を30mlのジクロロメタン中に溶かした溶液を滴加した。反応溶液を0℃で2時間撹拌し、引き続き300mlの水を混合した。有機相を分離した。水相を150mlのジクロロメタンで2回抽出した。合した有機相を150mlの0.1MのHCl溶液で1回、それぞれ150mlの5%の炭酸水素ナトリウム溶液で2回、引き続き50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を濃縮し、そして冷却室中で晶出させた。その結晶を冷ヘキサンで洗浄した。
c)(S)−(2−アジド−1−メチルエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
20.3g(100ミリモル)の1bを155mlのDMSO中に溶かした溶液を7.8g(120ミリモル)のナトリウムアジドと混合し、そして45℃で24時間撹拌した。250mlの氷水を添加した。該混合物を200mlのジクロロメタンで複数回抽出した。合した有機相を50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を濃縮した。11.4gの粗生成物が得られた。粗生成物は更なる精製をせずに後続の反応のために使用された。
d)(S)−(2−アミノ−1−メチルエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
11.4g(57ミリモル)の1cを165mlの酢酸エチルエステル中に溶かした撹拌された溶液を1.8gPd/C(10%)と混合し、そして4バールの水素雰囲気に15時間さらした。触媒を濾過(いわゆるG4フリット)を介して分離した。濾液を回転蒸発器で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した(SiO2−ジクロロメタン→ジクロロメタン:メタノール1:1)。所望の生成物が73%の収率(7.25g;42ミリモル)で得られた。
e)(S,S)−{2−[2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピオニルアミノ]−1−メチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル
7.2g(41ミリモル)の1d、245mlの水及び245mlのジクロロメタンの撹拌された溶液を商業的に入手可能な12.9g(42ミリモル)の(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸(Bachem社)及び6.4g(42ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−H2O(HOBT)と混合した。該溶液を0℃に冷却し、そして8.8g(46ミリモル)の1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)と混合した。該反応溶液を0℃で7時間、室温で12時間、そして60℃で24時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。水相を分離し、そしてジクロロメタンで複数回抽出した。合した有機相を5%の炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして回転蒸発器で濃縮させた。残留物をヘキサンと混合し、磨砕し、吸引し、そして次いで冷ヘキサンで洗浄した。固体を真空中で30℃において乾燥させた。所望の生成物1eが77%の収率(14.9g;32ミリモル)で得られた。
f)(S,S)−N−(2−アミノプロピル)−3−(4−ニトロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
14.9g(32ミリモル)の1eを180mlのジクロロメタン中に懸濁した。引き続き54.2g(475ミリモル)のトリフルオロ酢酸を滴加した。該溶液を1時間撹拌し、そして回転蒸発器で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、そしてもう一度濃縮した。ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を分離し、そして冷ジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空中で35℃において乾燥させた。この固体(17.7g)を225mlの無水THF中に溶かした撹拌された溶液に、225ml(1M)のボラン−テトラヒドロフラン錯体を滴加した。該反応溶液を還流下に6時間加熱し、引き続き室温で一晩撹拌した。慎重に60mlのメタノールを滴加し、そして更に2時間撹拌した。該溶液を回転蒸発器で濃縮し、そして150mlのエタノールと混合した。HClガスを導通させると、固体が沈殿した。それを濃縮させ、そして無水ジエチルエーテルと混合した。固体を分離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で40℃において乾燥させた。9.61g(〜26.6ミリモル)の所望の生成物1fが三塩酸塩として得られた。
g)(S,S)−{[2−{[2−(ビス−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ)プロピル]−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ}−1−(4−ニトロベンジル)エチル]−t−ブトキシカルボニルメチル−アミノ酢酸t−ブチルエステル
9.6g(27ミリモル)の1fを290mlのアセトニトリル及び60mlの水に溶かした撹拌された溶液に、43.8g(317ミリモル)の炭酸カリウム及び39g(200ミリモル)のブロモ酢酸−t−ブチルエステルを添加した。該溶液を70℃で7時間まで加熱した。更に13.1g(94ミリモル)の炭酸カリウム及び8.8ml(60ミリモル)のブロモ酢酸−t−ブチルエステルを添加した。該溶液を70℃で7時間まで撹拌した。4.3g(26ミリモル)のヨウ化カリウムを添加した。該溶液を70℃で7時間まで撹拌した。反応溶液を回転蒸発器で濃縮し、水と混合し、そして酢酸エステルで3回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(SiO2−ジクロロメタン→ジクロロメタン:メタノール98:2)。所望の生成物1gが54%の収率(23.2g;42ミリモル)で得られた。
h)(S,S)−{[2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}−1−(4−ニトロベンジル)エチル]−カルボキシメチル−アミノ}酢酸
14.8g(130ミリモル)のトリフルオロ酢酸、25.5g(300ミリモル)のジクロロメタン及び2.9g(25ミリモル)のトリエチルシランの撹拌された溶液に、1.65g(2ミリモル)の1gを添加した。該反応混合物を1時間撹拌し、そして回転蒸発器とオイルポンプで濃縮した。残留物をジエチルエーテルと混合した。該固体を濾過によって分離し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。所望の生成物1hが99%の収率(1.0g;1.99ミリモル)で得られた。
実施例2
(S,S)−{[2−(4−アミノフェニル)−1−({[2−(ビス−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ)プロピル]−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ}メチル)エチル]−t−ブトキシカルボニルメチル−アミノ}酢酸t−ブチルエステル
0.5g(0.6ミリモル)の1gを10mlのイソプロパノール中に溶かした溶液に0.2gのPd/C(10%)を添加した。反応溶液上の雰囲気は水素を有した。該溶液を5時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。所望の生成物2が81%(397mg、0.5ミリモル)で得られた。
実施例3
(S,S)−[(1−(4−アミノベンジル)−2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}エチル]−カルボキシメチル−アミノ]酢酸
方法A:0.5g(0.9ミリモル)の1hを10mlのイソプロパノール中に溶かした溶液に0.2gのPd/C(10%)を添加した。反応溶液上の雰囲気は水素を有した。該溶液を5時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。所望の生成物3が87%(410mg、0.78ミリモル)で得られた。
方法B:3.64g(32ミリモル)のトリフルオロ酢酸、6.38g(75ミリモル)のジクロロメタン及び0.7g(6ミリモル)のトリエチルシランの撹拌された溶液に、397mg(0.5ミリモル)の2を添加した。該反応混合物を1時間撹拌し、そして回転蒸発器とオイルポンプで濃縮した。残留物をジエチルエーテルと混合した。該固体を濾過によって分離し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。所望の生成物3が99%の収率(253mg;0.5ミリモル)で得られた。
実施例4
(S,S)−[(2−{[2−(ビスカルボキシメチルアミノ)プロピル]カルボキシメチルアミノ}−1−{4−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ベンジル}エチル)カルボキシメチルアミノ]酢酸
1.02g(2ミリモル)の3及び774mg(6ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンを20mlのDMF中に溶かした撹拌された溶液に0℃で800mg(3ミリモル)の3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(Aldrich社)を添加した。該反応溶液を室温で4時間撹拌した。その溶液を120mlの激しく撹拌されたジエチルエーテルに滴加した。その懸濁液を30分間撹拌し、そして濾過した。残留物をオイルポンプで乾燥させた。残留物の一部をセミ分取RP−HPLCによって精製した。
実施例5
(S,S)−[(1−(4−イソチオシアナトベンジル)−2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}エチル)−カルボキシメチル−アミノ]酢酸
0.51g(1ミリモル)の3、3mlの水、605mg(6ミリモル)のトリエチルアミン及び3mlのクロロホルムからなる激しく撹拌された2相系に、0℃で少量のクロロホルム中の114mg(1ミリモル)のチオホスゲンを滴加した。該溶液を3時間撹拌した。有機相を分離した。有機相を水で2回抽出した。合した水相をジクロロメタンで洗浄し、水で希釈し、そして凍結乾燥させた。該物質をHPLCを介して純度について調べた:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸勾配(3:96.9:0.1→99.9:0:0.1)によるHyPurity C18(50μm、150×3.0mm)。所望の生成物5が91%の収率(505mg、910ミリモル)で得られた。
実施例6
(S,S)−({2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]カルボキシメチルアミノ}−1−[4−(2−ブロモアセチルアミノ)ベンジル]エチル}カルボキシメチルアミノ)酢酸
0.51g(1ミリモル)の3及び606mg(6ミリモル)のトリエチルアミンを10mlのDMF中に溶かした溶液に、−20℃で202mg(1.1ミリモル)のブロモ酢酸臭化物を添加した。該反応溶液を室温で1時間撹拌した。該溶液を激しく撹拌されたジエチルエーテルに注入した。沈殿物を濾過分離し、水中に取り、そして直ちに凍結乾燥させた。該物質をHPLCを介して純度について調べた:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸勾配(3:96.9:0.1→99.9:0:0.1)によるHyPurity C18(50μm、150×3.0mm)。所望の生成物6が82%の収率(520mg;820ミリモル)で得られた。
実施例7
(S,S)−({2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]カルボキシメチルアミノ}−1−[4−(2−ヨードアセチルアミノ)ベンジル]エチル}カルボキシメチルアミノ)酢酸
0.51g(1ミリモル)の3及び606mg(6ミリモル)のトリエチルアミンを10mlのDMF中に溶かした溶液に、−20℃で274mg(1.1ミリモル)のヨード酢酸臭化物を添加した。該反応溶液を室温で1時間撹拌した。該溶液を激しく撹拌されたジエチルエーテルに注入した。沈殿物を濾過分離し、水中に取り、そして直ちに凍結乾燥させた。該物質をHPLCを介して純度について調べた:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸勾配(3:96.9:0.1→99.9:0:0.1)によるHyPurity C18(50μm、150×3.0mm)。所望の生成物7が88%の収率(600mg;880マイクロモル)で得られた。
実施例8
(S,S)−({2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}−1−[4−(2−ヨードアセチルアミノ)ベンジル]エチル}カルボキシメチルアミノ)酢酸
0.51g(1ミリモル)の3及び606mg(6ミリモル)のトリエチルアミンを10mlのDMF中に溶かした溶液に、−20℃で125mg(1.1ミリモル)のクロロ酢酸塩化物を添加した。該反応溶液を室温で1時間撹拌した。該溶液を激しく撹拌されたジエチルエーテルに注入した。沈殿物を濾過分離し、水中に取り、そして直ちに凍結乾燥させた。該物質をHPLCを介して純度について調べた:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸勾配(3:96.9:0.1→99.9:0:0.1)によるHyPurity C18(50μm、150×3.0mm)。所望の生成物8が82%の収率(520mg;820マイクロモル)で得られた。
実施例9
(S,S)−({2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}−1−[4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)ベンジル]エチル}カルボキシメチルアミノ)酢酸
Tetrahedron Lett.; 38;46;1997;8089-8092に依拠:
約1gの乾燥されたシリカゲル、100mg(1.0ミリモル)の無水マレイン酸、512mg(1.0ミリモル)の3及び35.6mg(0.1ミリモル)の塩化タンタル(V)からなる混合物をマイクロ波(300W)中で5分間加熱した。残留物をフリットを介してメタノールで溶出させた。濾液を濃縮した。残留物を水中に取った。該溶液を凍結乾燥させた。残留物の一部をセミ分取RP−HPLCによって精製した。アセトニトリル−水混合物(20:80)。該物質をHPLCを介して純度について調べた:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸勾配(3:96.9:0.1→99.9:0:0.1)によるHyPurity C18(50μm、150×3.0mm)。所望の生成物9が94mg(0.16ミリモル)で96%の純度で得られた。
実施例10
実施例4、すなわち(S,S)−[{2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}−1−{4−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ベンジル}エチル)カルボキシメチルアミノ]酢酸の抗体結合体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例4からの生成物159μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(S,S)−{[2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}−1−(4−{3−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)エチル]チオウレイド}ベンジル)エチル]カルボキシメチルアミノ}酢酸
555mg(1ミリモル)の5を5mlのDMF中に溶かした撹拌された溶液に、154mg(1.1ミリモル)の1−(2−アミノエチル)ピロール−2,5−ジオンを2mlのジオキサンに溶かした溶液を滴加した。該反応溶液を一晩撹拌し、そして80mlの激しく撹拌されたジエチルエーテルに滴加した。沈殿物を濾過分離し、そして水中に取った。該溶液を凍結乾燥させた。残留物の一部をセミ分取RP−HPLCによって精製した。アセトニトリル−水混合物(20:80)。該物質をHPLCを介して純度について調べた:アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸勾配(3:96.9:0.1→99.9:0:0.1)によるHyPurity C18(50μm、150×3.0mm)。所望の生成物11が0.104g(0.15ミリモル)で高純度で得られた。
実施例12
実施例4、すなわち(S,S)−[{2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}−1−{4−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ベンジル}エチル)カルボキシメチルアミノ]酢酸の抗体結合体のインジウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる(例えばEP0607222号B1))を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例11からの生成物159μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。該溶液を80μl(0.05MのHCl)の[111In]InCl3(27.88MBq)と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1′R,2R,5S)−5−({[2−({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチル}カルボキシメチルアミノ)エチル]カルボキシメチルアミノ}メチル)−1−カルボキシメチルピロリジン−2−カルボン酸の抗体結合体のイットリウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例11からの生成物159μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[90Y]YCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1′R,2R,5S)−5−({[2−({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチル}カルボキシメチルアミノ)エチル]カルボキシメチルアミノ}メチル)−1−カルボキシメチルピロリジン−2−カルボン酸の抗体結合体のスカンジウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例11からの生成物159μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[47Sc]ScCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1′R,2R,5S)−5−({[2−({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチル}カルボキシメチルアミノ)エチル]カルボキシメチルアミノ}メチル)−1−カルボキシメチルピロリジン−2−カルボン酸の抗体結合体のルテチウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例11からの生成物159μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[177Lu]LuCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
a)(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)ヘキサン酸ベンジルエステル
2.15g(12.28ミリモル)のBoc−Gly−OH及び4.08ml(29.5ミリモル)のトリエチルアミンを50mlのジクロロメタン中に溶かした撹拌された溶液に、1.55g(13.5ミリモル)のN−ヒドロキシスクシンイミドを添加した。20分後に、5g(12.3ミリモル)のH−Lys−(Z)−OBzl塩酸を幾らかのジクロロメタン中に溶かしたものと2.78g(13.5ミリモル)のジクロロヘキシルカルボジイミドを幾らかのジクロロメタン中に溶かしたものを添加した。該溶液を3日間撹拌し、そして250mlの氷水に注入した。有機相を分離した。水相をジクロロメタンで複数回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(SiO2ヘキサン:酢酸エステル4:1→ヘキサン:酢酸エステル1:1)。所望の生成物16aが96%の収率(6.2g;11.7ミリモル)で得られた。
b)(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−{2−[2−(2−t−−ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)アセチルアミノ]アセチルアミノ}アセチルアミノ)ヘキサン酸ベンジルエステル
6.2g(11.7ミリモル)の16aを30mlのジクロロメタン中に溶かした溶液に、0℃で30mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。該溶液を室温で2時間撹拌し、そして回転蒸発器で濃縮した。50mlの水及び50mlのトルエンを添加し、そして再び回転蒸発器で濃縮した。最後の作業手順を3回繰り返した。引き続きオイルポンプで濃縮させた。
c)(S)−2−{2−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)アセチルアミノ]アセチルアミノ}−6−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ヘキサン酸
4.18g(6.5ミリモル)の16bを40mlのイソプロパノール中に溶かした溶液に、1gのPd/C(10%)を添加した。撹拌された溶液上の雰囲気を水素で飽和させた。該反応溶液を90分間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。
d)(1S,1′S,4S)−1−[4−{3−[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]チオウレイド}]ベンジル−4−メチル−DTPA
570mg(1ミリモル)の16cを5mlのジクロロメタン中に溶かした撹拌された溶液に、0℃で5mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。該溶液を室温で2時間撹拌し、そして回転蒸発器で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌した。引き続きオイルポンプで濃縮させた。
実施例17
(S,S)−[(1−(4−アミノベンジル)−2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}エチル)−カルボキシメチル−アミノ]酢酸のガドリニウム錯体
128.1mg(0.25ミリモル)の3を4mlの蒸留水中に懸濁させ、80℃に加温し、そして溶解させた。45.3mg(0.125ミリモル)のGd2O3を少しずつ混合した。該懸濁液を80℃に加温し、そして1時間撹拌した。該溶液を室温に冷却し、そして水酸化ナトリウム溶液(1M)を用いてpH=7に調整した。凍結乾燥によって水を除去した。所望の生成物が166.6mg(0.25ミリモル、99.8%)で得られた。
実施例18
d)(1S,1′S,4S)−1−[4−{3−[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]チオウレイド}]ベンジル−4−メチル−DTPAの抗体結合体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例16dからの生成物243μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1S,1′S,4S)−1−[4−{3−[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]チオウレイド}]ベンジル−4−メチル−DTPAの抗体結合体のイットリウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例16dからの生成物243μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[90Y]YCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1S,1′S,4S)−1−[4−{3−[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]チオウレイド}]ベンジル−4−メチル−DTPAの抗体結合体のスカンジウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例16dからの生成物243μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[47Sc]ScCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1S,1′S,4S)−1−[4−{3−[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]チオウレイド}]ベンジル−4−メチル−DTPAの抗体結合体のルテチウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例16dからの生成物243μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[177Lu]LuCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(R,R)−{[2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}−1−(4−ニトロベンジル)エチル]−カルボキシメチル−アミノ}酢酸
実施例22の合成を実施例1と同様に行ったが、(S)−2−アミノ−1−プロパノールではなく(R)−2−アミノ−1−プロパノールを使用することと、(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸ではなく(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸を構成成分として使用することが異なる。所望の生成物22が高純度(>96%、RP−HPLC)で得られた。
実施例23
(R,R)−[(1−(4−アミノベンジル)−2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}エチル]−カルボキシメチル−アミノ]酢酸
実施例23の合成を実施例3の方法Aと同様に実施したが、出発材料として1hではなく22を使用したことが異なる。所望の生成物23が96%の収率で得られた。
実施例24
(R,R)−{[2−(4−アミノフェニル)−1−({[2−(ビス−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ)プロピル]−t−ブトキシカルボニルメチルアミノ}メチル)エチル]−t−ブトキシカルボニルメチル−アミノ}酢酸t−ブチルエステル
実施例24の合成を実施例2と同様に実施したが、出発材料として1gではなく、22の合成での相応の前駆体を使用したことが異なる。所望の生成物24が86%の収率で得られた。
実施例25
(R,R)−[(1−(4−イソチオシアナトベンジル)−2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]−カルボキシメチルアミノ}エチル]−カルボキシメチル−アミノ]酢酸
実施例25の合成を実施例5と同様に実施したが、出発材料として3ではなく23を使用したことが異なる。所望の生成物25が74%の収率で得られた。
実施例26
(R,R)−({2−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]カルボキシメチルアミノ}−1−[4−(2−ブロモアセチルアミノ)ベンジル]エチル}カルボキシメチルアミノ)酢酸
実施例26の合成を実施例6と同様に実施したが、出発材料として3ではなく23を使用したことが異なる。所望の生成物23が71%の収率で得られた。
実施例27
a)N−[4−(2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)−3−{[2−(ビス−カルボキシメチルアミノ)プロピル]カルボキシメチルアミノ}プロピル)フェニル]スクシンアミン酸
793mg(1ミリモル)の24及び0.28ml(2ミリモルまで)のジイソプロピルエチルアミンを20mlのTHF中に溶かした溶液に、200mg(2ミリモル)の無水コハク酸を添加した。該溶液を室温で2時間撹拌した。該溶液を容量の3分の1まで濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして水溶液(pH=4.5)に添加した。水相を分離し、そしてジクロロメタンで複数回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして回転蒸発器で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(CH2Cl2−MeOH)。所望の生成物27aが85%の収率(0.85ミリモル)で得られた。
b)(1R,1′S,4R)−1−[4−{3−{[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}プロピオニル)]ベンジル−4−メチル−DTPA
570mg(1ミリモル)の16cを5mlのジクロロメタン中に溶かした撹拌された溶液に、0℃で5mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。該溶液を室温で2時間撹拌し、そして回転蒸発器で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌した。引き続きオイルポンプで濃縮させた。残留物をジクロロメタン中に懸濁させ、0.25g(2ミリモルまで)のヒューニッヒ塩基、304mg(2ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−H2O(HOBT)及び122mg(2ミリモル)の27aと混合した。該溶液を0℃に冷却し、そして419mg(21ミリモル)の1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)と混合した。該溶液を12時間撹拌し、そして氷水に注入した。水相を分離し、そしてジクロロメタンで複数回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして回転蒸発器で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(CH2Cl2−アセトニトリル)。所望の生成物が85%の収率(0.85ミリモル)で得られ、これを次いで5mlのジクロロメタン及び3mlのアニソールに取り、そして5mlのトリフルオロ酢酸と0℃で混合した。該溶液を8時間撹拌し、濃縮させ、そしてジエチルエーテルと一緒に撹拌した。所望の生成物27bが90%の収率(813.9mg)で得られた。
実施例28
(1R,1′S,4R)−1−[4−{3−{[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}プロピオニル)]ベンジル−4−メチル−DTPAの抗体結合体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例27bからの生成物255μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1R,1′S,4R)−1−[4−{3−{[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}プロピオニル)]ベンジル−4−メチル−DTPAのイットリウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例27bからの生成物255μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[90Y]YCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1R,1′S,4R)−1−[4−{3−{[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}プロピオニル)]ベンジル−4−メチル−DTPAのルテチウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例27bからの生成物255μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[177Lu]LuCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
(1R,1′S,4R)−1−[4−{3−{[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}プロピオニル)]ベンジル−4−メチル−DTPAのスカンジウム錯体
自由に利用可能なチオール基を有する抗体200μg(例えばHuM195(Michael R. McDevitt, J. Nuc. Med. 40, 1999, 1722参照;Protein Design Labs Inc.社(Mountainview, CA,USA)で市販されている)といった抗体は自由に利用可能なチオール基を有さず、これは2−イミノチオラン塩酸の使用によって作成できる)を1.2mlのホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5)中で希釈し、50μlのホウ酸緩衝液(前記参照)中に溶解された実施例27bからの生成物255μg(240ナノモル)と混合し、そして37℃で3時間撹拌した。試料溶液をSlide−A−Lyzer 1000、Pierce MWCO(透析法)中でそれぞれ200mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6.0)に対して置くことで、ホウ酸緩衝液を酢酸緩衝液と交換した。引き続き400mlのNaOAc緩衝液0.1M(pH6)に対して一晩置いた。その溶液を50MBqの[47Sc]ScCl3と混合し、そして室温で30分間撹拌した。それをNAP−5カラム(Amersham Pharmacia Biotech AB社、セファデックスG−25、移動相:PBS)を介して精製した。
Claims (10)
- 一般式VIIa及びVIIb
Zは水素原子又は原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、46、47、49、58〜71、75、77、82又は83の元素の金属イオン当量分を表し、
Aは基−COO−を表し、
Rは官能基のカルボキシルを表すか、又はイソチオシアネートを表すか、又は
3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ、2−ブロモアセチルアミノ、2−ヨードアセチルアミノ、2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル、3−[2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)エチル]チオウレイド、4−{3−[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]チオウレイド}、3−{[2−(ビス−カルボキシメチル−アミノ)−プロピル]−カルボキシ−メチル−アミノ}プロピル、4−(3−{[({[({1−カルボキシ−5−[3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)プロピオニルアミノ]ペンチルカルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}プロピオニル)を表し、
そして少なくとも2つのZは金属イオン当量分を表す]の化合物。 - 少なくとも2つの基Zが原子番号21〜29、42、44及び58〜70の常磁性元素の金属イオン当量分を表す、請求項1記載の化合物。
- 少なくとも2つの基Zが原子番号26、27、29、31、32、37〜39、43、46、47、49、61、62、64、70、71、75、77、82及び83の放射活性元素の金属イオン当量分を表す、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の一般式VIIa又はVIIbの化合物と、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、抗体、赤血球もしくは別の血球成分、DNAもしくはRNA断片、ステロイド、プロスタグランジン、タキソール、エンドセリン、アルカロイド、天然の脂肪酸からなるミセル、シトクロム、ビタミンもしくはビタミン類似体、ホルモン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはポリホスフェートとの結合体。
- 請求項2記載の少なくとも1種の化合物を含有する医薬品。
- 請求項3記載の少なくとも1種の化合物を含有する医薬品。
- NMR診断剤の製造のための、請求項2記載の化合物の使用。
- 放射性診断剤又は放射性療法剤の製造のための、請求項3記載の化合物の使用。
- 式中、Zが水素原子である請求項1記載の化合物及び原子番号26、27、29、31、32、37〜39、43、46、61、62、64、67、70、71、75、77、82及び83の放射活性元素の化合物を含む放射性医薬品の製造用キット。
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